Einführung ins Molecular Modeling PDF, HS 2024, Universität Basel

Einführung ins Molecular Modeling Vorlesung 12205: Einführung ins Molecular Modeling M. Smieško, M. Lill,— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, HS-2024 M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024 ...

Einführung ins Molecular Modeling Vorlesung 12205: Einführung ins Molecular Modeling M. Smieško, M. Lill,— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, HS-2024 M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Molecular Modeling an der Uni Basel Grundvorlesung Einführung ins Molecular Modeling Pharmazie + Chemie + NanoWissenschaften (HS, 1 KP) Praktikum “Modern Drug Design” Praktikum “VTV Molecular Modeling” Pharmazie (HS+FS, 6 Tage, 3 KP) Chemie + NanoWiss. (FS, 4 Tage, 2 KP) Molecular Modeling in Drug Design Master of Drug Sciences (FS, 2 KP) Computer Modeling of Adverse Effects Master of Drug Sciences (HS, 1 KP) AI in Drug Design Master of Drug Sciences (HS, 1 KP) Wahlpraktika Molecular Modeling: Pharmazie + Chemie (FS+HS, 6–10 KP), Masterarbeit/Dissertation Weitere Angebote: Biozentrum: Prof. T. Schwede (Computational Structural Biology) Chemie: Prof. M. Meuwly (Computational Chemistry) Physik: Prof. S. Goedecker (Computational Physics) M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Übersicht — HS 2023 Vorlesung: Biozentrum, Hörsaal U1.101, 10:15-12:00 18.09.23 Einführung Lill Strukturbasiertes Design; Protein-Ligand-Wechselwirkungen 25.09.23 Kraftfelder & Molekülmechanikrechnungen; Strukturoptimierung & Konformationssuche Lill (Aufnahme) Moleküldynamik-Simulationen 02.10.23 Enthalpie, Entropie, Solvatisierung & Wirkstoffdesign Lill Docking und Scoring 09.10.23 Liganden-basiertes Design, QSAR Lill (Aufnahme) Künstliche Intelligenz 16.10.23 Struktur-basiertes Design: Fallstudien Smieško Liganden-basiertes Design: Fallstudien 23.10.23 Pharmakokinetik Smieško Computer-gestützte Voraussagen von Arzneistoffnebenwirkungen 30.10.23 Zusätzliche Themen: Quantitative Structure-Property Relationships (QSPR), PBPK Smieško Berechnung von pharmazeutisch-relevanten Deskriptoren 18.12.23 Repetitorium / Tutorial (Q & A) Lill/Smieško 16.01.2023 von 13.30 – 14.30 Uhr im Pharmazentrum, Hörsaal 1 Schlussprüfung (pass/fail) kein Lehrbuch → elektronische Unterlagen (PDFs) herunterladbar von der ADAM Plattform M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Einführung Strukturbasiertes Design M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Molecular Modeling im Wirkstoffdesign Discovery Development Launch (3-5 years) (5-10 years) Assay Lead Pre- Regis- Target Hit Hit Clinical clinical tration Identifi- to Develop- Optimi- Discovery cation Lead Studies ment zation Studies Market Bioinformatik Docking In silico ADMET Computer-gestützte Pharmakophor-Modellierung PBPK Modellierung Systembiologie MD-Simulationen Deep Learning Inverses Docking Similarity-based Screening Target Druggability Library Design Chemical Probe Design In silico ADMET Proteinstrukturvorhersage QSAR /Homologiemodellierung Deep Learning M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Rationale Wirkstoffentwicklung Biologische Prozesse werden durch das Zusammenspiel von Molekülen (z.B. Proteine, DNA, Hormone, …) geregelt. Wirkstoffmoleküle interagieren mit diesem Netzwerk, indem sie an spezifische makromolekulare Zielmoleküle binden, die Enzyme hemmen und rezeptorvermittelte biochemische Reaktionen aktivieren oder deaktivieren. Das rationale Wirkstoffdesign zielt darauf ab, Moleküle zu entwickeln, die spezifisch an das makromolekulare Zielmolekül binden, basierend auf einer rationalen Analyse vorhandener Daten (z. B. 3D-Struktur, Protein-Ligand-Bindungsdaten). M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Computermethoden im Wirkstoffdesign (CADD) Für ein gegebenes, krankheitsrelevantes Zielmolekül, verwendet man Computer-gestützte Methoden, um … … neue Substanzen zu identifizieren, die an das Zielmolekül binden (“Screening”), … die Aktivität der Substanzen zu optimieren unter Berücksichtigung von relevanten physikalisch-chemischen Eigenschaften (“Drug-like Properties”) und potentiellen Nebeneffekten. Vorteile: Kostensparend und schnell: weniger Experimente und Ressourcen (ökologische Aspekte), weniger Tierversuche (ethische Aspekte) Automatisierbar Interpretation, kausale Erklärung, Design von Experimenten Nachteil: Nur ein Model der Realität Unkritisch betrachtet führt leicht zu Überschätzung der Resultate M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Nur ein Modell! "This is not a pipe" By René Magritte, 1898-1967 Nie vergessen: Was wir sehen ist nur ein Modell, nicht die Realität! M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen Emil Fischer (1894): “Schlüssel-Schloss” Prinzip Ligand Rezeptor O Progesteron O M. Smieško, M. Lill— Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2024  Einführung ins Molecular Modeling Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen 𝑞𝑞𝑖𝑖 𝑞𝑞𝑗𝑗 𝐴𝐴𝑖𝑖𝑖𝑖 𝐵𝐵𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑉𝑉 𝑟𝑟1 , … , 𝑟𝑟𝑁𝑁 = + 12 − 6 + 4𝜋𝜋𝜀𝜀0 𝑟𝑟𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑟𝑟𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑟𝑟𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑖𝑖