Einführung ins Molecular Modeling Quiz

Vorlesung 12205: Einführung ins Molecular Modeling

• Kursinformationen: Vorlesung 12205: Einführung ins Molecular Modeling, gehalten von M. Smieško und M. Lill am Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, im Sommersemester 2024.

Molecular Modeling an der Uni Basel

• Grundvorlesung: Einführung ins Molecular Modeling für Pharmazie-, Chemie- und Nanowissenschaften-Studiengänge (1 ECTS-Punkt).
• Praktikum "Modern Drug Design": Für Pharmazie- und Chemie-Studenten (3 ECTS-Punkte, über 6 Tage verteilt).
• Praktikum "VTV Molecular Modeling": Für Chemie- und Nanowissenschaften-Studenten (2 ECTS-Punkte, über 4 Tage verteilt).
• Weiterführende Angebote: Masterkurse, Wahlpraktika (6-10 ECTS-Punkte) und Masterarbeiten/Dissertationen in Molecular Modeling. Kurse sind in Pharmazie und Chemie verfügbar. Spezifische Professoren in Computational Structural Biology, Computational Chemistry, und Computational Physics werden ebenfalls erwähnt.

Einführung ins Molecular Modeling - Übersicht HS 2023

• Lehrveranstaltungen: Die Vorlesung findet im Biozentrum, Hörsaal U1.101, 10:15-12:00 statt.
• Inhaltliche Gliederung: Die Vorlesung behandelt Einführungen in Strukturbasiertes Design, Protein-Ligand Wechselwirkungen, Kraftfelder, Molekülmechanik, Strukturoptimierung, Konformierungssuche, Moleküldynamiksimulationen und weitere Themen (Enthalpie, Entropie, Solvatisierung, QSAR, Künstliche Intelligenz).
• Termine: Auflistung der Termine und Themenbereiche der Vorlesungen. Einzelne Vorlesungen werden von Lill oder Smieško gehalten.

Rationale Wirkstoffentwicklung

• Biologische Prozesse: Biologische Prozesse werden durch das Zusammenspiel von Molekülen wie Proteinen, DNA und Hormonen gesteuert.
• Wirkstoffmoleküle: Wirkstoffmoleküle interagieren mit diesen Molekülen indem sie an makromolekulare Zielmoleküle binden, Enzyme hemmen oder biochemische Reaktionen aktivieren/deaktivieren.
• Rationale Wirkstoffdesign: Das rationale Wirkstoffdesign zielt darauf ab, Moleküle zu entwickeln, die spezifisch an makromolekulare Zielmoleküle binden, basierend auf Analysen der vorhandenen Daten (3D-Struktur, Protein-Ligand-Bindungsdaten).

Computermethoden im Wirkstoffdesign (CADD)

• Methoden: Computergestützte Methoden (CADD) werden zum Entwurf von Wirkstoffen eingesetzt. Diese identifizieren neue Substanzen, die an krankheitsrelevante Zielmoleküle binden und optimieren ihre Aktivitaten unter Berücksichtigung von physikalisch-chemischen Eigenschaften und potentiellen Nebeneffekten.
• Vorteile: Kosteneffiziente, schnelle Durchführung, weniger Tierversuche
• Nachteile: Nur ein Modell; Überschätzung der Resultate ohne kritische Betrachtung.

Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen

• Emil Fischer (1894): Das "Schlüssel-Schloss"-Prinzip von Emil Fischer beschreibt die spezifische Wechselwirkung von Liganden und Rezeptoren.

Strukturbasiertes Design

• Struktur des Zielmoleküls: Die Struktur des Zielmoleküls wird als Ausgangspunkt für das Design verwendet.
• Molekulare Komplementarität: Optimales Passen von 3D-Erkennungselementen zur Zielstruktur.
• Liganden Design Struktur des Zielmoleküls ist bekannt oder wird benutzt. Fokus auf Ähnlichkeit von Substanzen für ähnliche Aktivitäten.
• Bindungstaschenbestimmung: Identifizierung von Bereichen auf dem Zielmolekül an welche ein Ligand binden kann
• Screening: Auswahl von Liganden anhand ihrer Bindung an das Zielmolekül.

Proteinstrukturbestimmung und Proteinstrukturvorhersage

• Ausgangspunkt strukturbiologie: Methoden der Proteinstrukturbestimmung (X-Ray, NMR, Cryo-EM) werden erläutert.
• Homologiemodellierung: Computerbasierte Methoden zur Vorhersage der Proteinstruktur anhand bekannter, ähnlicher Strukturen.

Computer-basierte Strukturvorhersage / Homologiemodellierung

• Auswahl der Vorlagenstruktur: Auswahl bekannter Proteinstrukturen (Templates) für die Modellierung
• Überlagerung der Ziel- und Vorlagensequenzen: Überlagerung der Zielsequenz mit der Vorlagensequenz.
• Validierung: Validierung des homologiemodell.

Künstliche Intelligenz: Deep-Neural Networks (AlphaFold2)

• Deep-Neural Networks: Einsatz künstlicher Intelligenz zur Prognose von Proteinstrukturen (z.B. AlphaFold2)

Darstellungen von Proteinstrukturen

• Oberfläche: Darstellung der Oberfläche eines Proteins, um Eigenschaften und Form anzuzeigen.
• Linien: Darstellung von Proteinstrukturen mit Linien, die Aminosäuren verbinden.
• Cartoon: Darstellung von Proteinstrukturen in Cartoon-Stil, um die Sekundärstrukturen (Alpha-Helices, Beta-Faltblätter) zu visualisieren.
• Atomistisches Detail: Sehr detaillierte Darstellung aller Atome und ihrer Bindungen.

Darstellung von Liganden

• Linien: Darstellung der Molekülstruktur mit Linien als Bindungen zwischen den Atomen.
• Stäbchen: Darstellung der Molekülstruktur mit Stäbchen als Bindungen zwischen den Atomen.
• Ball & Stick: Darstellung der Molekülstruktur mit Kugeln für Atome und Stäbchen für Bindungen.
• VdW: Darstellung der Van-der-Waals-Radien der Atome (Umfeld des Moleküls).
• Oberfläche: Darstellung der Moleküloberfläche.
• Farbcodierte Oberfläche: Darstellung der Oberfläche mit farbiger Codierung.

Protein-Ligand-Wechselwirkungen

• Diskussion: Allgemeine Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Liganden.

Elektrostatische Wechselwirkungen

• Elektronegativität: Eine Skala, die die Fähigkeit eines Atoms beschreibt, Elektronen in einer Bindung anzuziehen.
• **Dipol: ** Wenn zwei Atome einen unterschiedlichen Elektronegativitätswert haben, wird die Elektronendichte in der chemischen Bindung ungleichmäßig verteilt.
• Oberflächenkomplementarität: Die Oberflächen von Liganden und Proteinen passen für eine optimal stark Wechselwirkung zusammen

Wasserstoffbrücken

• Eigenschaften: Starke elektrostatische Dipol-Dipol Wechselwirkungen, partiell kovalenter Bindungscharakter (kürzer als Summe der van der Waals Radien).
• Direktionalität (Selektivität): Die Stärke der Wasserstoffbrücken verringert sich mit zunehmendem Winkel von X-H...Y.
• Länge und Winkel: Spezifische Längen und Winkel, die für die optimalen Wasserstoffbrücken charakteristisch sind.

π-π-Wechselwirkungen

• Konformationstabilisierung: π-π Wechselwirkungen tragen zur Stabilisierung der Protein-Ligand-Bindung und der Konformation des Liganden/Proteins bei.

Kation-π-Wechselwirkungen

• Wechselwirkung zwischen aromatischen Ringen und Kationen: die Wechselwirkung wird mit einer Wasserstoffbrücke verglichen.

Komplementaritätsprinzip

• Sterische Anpassung: Optimale Wechselwirkungen erfordern eine optimale sterische Anpassung von Ligand und Protein.
• Perfekte Komplementarität: Ligand und Protein sind perfekt aufeinander abgestimmt.
• Imperfekte Komplementarität: Ligand und Protein passen nicht perfekt zusammen. Kostet Energie die Bindungsstärke zu reduzieren

Protein-Ligand-Bindung

• Bindungsaffinität: Die Bindungsaffinität eines Liganden hängt von der Energiebilanz (Direkte Wechselwirkungen und Desolvatisierung), und der inneren Energie des Liganden und Protein ab.

Testen Sie Ihr Wissen über die Inhalte der Vorlesung 'Einführung ins Molecular Modeling'. Beantworten Sie Fragen zu Disziplinen, Kreditpunkten für Praktika und wichtigen Personen im Bereich der Computational Structural Biology. Ideal für Studierende im Master of Drug Sciences, die sich mit modernem Arzneimitteldesign befassen.