Dislipidemie_2024 PDF

FARMACI PER IL CONTROLLO DELLE DISLIPIDEMIE I lipidi nel sangue I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione patologica, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente...

FARMACI PER IL CONTROLLO DELLE DISLIPIDEMIE I lipidi nel sangue I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione patologica, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente importanti. Il colesterolo è un componente ubiquitario delle membrane cellulari, degli steroidi, degli acidi biliari e delle molecole di segnale, oltre che precursore della vitamina D. I trigliceridi principalmente immagazzinano energia negli adipociti e nelle cellule muscolari. Tutti i lipidi sono idrofobi e per lo più insolubili nel sangue, quindi richiedono il trasporto all'interno delle lipoproteine. Le lipoproteine sono strutture idrofile e sferiche che possiedono proteine di superficie (apoproteine o apolipoproteine) che rappresentano cofattori e ligandi per gli enzimi che processano i lipidi. Le lipoproteine sono classificate in base alla grandezza e alla densità (definita come il rapporto tra lipidi e proteine) e sono importanti perché elevati livelli di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoproteins, LDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (high- density lipoproteins, HDL) rappresentano fattori di rischio maggiori per la cardiopatia aterosclerotica. Metabolismo dei lipidi alimentari - I trigliceridi di origine alimentare vengono metabolizzati nello stomaco e nel duodeno in monogliceridi e acidi grassi liberi grazie alla lipasi gastrica, all'emulsione promossa dalla peristalsi dello stomaco e alla lipasi pancreatica. - Gli esteri alimentari del colesterolo vengono de-esterificati in colesterolo libero mediante gli stessi meccanismi. - I monogliceridi, gli acidi grassi liberi e il colesterolo libero vengono quindi solubilizzati nell'intestino dalle micelle di acidi biliari, che li veicolano fino ai villi intestinali dove vengono assorbiti. - Una volta assorbiti negli enterociti, vengono riassemblati in trigliceridi e inclusi insieme al colesterolo all'interno dei chilomicroni, le lipoproteine più grandi. - I chilomicroni trasportano i trigliceridi e il colesterolo alimentari, dagli enterociti al circolo sistemico attraverso i vasi linfatici. - Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, l'apoproteina C-II (apo C-II), presente sui chilomicroni, attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per convertire il 90% dei trigliceridi dei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo, che vengono quindi internalizzati dagli adipociti e dalle cellule muscolari per l'accumulo e l'utilizzo di energia. I chilomicroni residui, ricchi in colesterolo, arrivano al fegato. FEGATO  CLASSIFICAZIONE DELLE LIPOPROTEINE Le lipoproteine a bassissima densità (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) presentano l'apoproteina B-100 (Apo B), sono sintetizzate dal fegato e trasportano trigliceridi e colesterolo ai tessuti periferici. Attraverso le VLDL, il fegato si libera dei trigliceridi in eccesso derivanti dagli acidi grassi liberi plasmatici e dai chilomicroni residui; la sintesi delle VLDL aumenta con l'aumento degli acidi grassi liberi intraepatici, come si verifica nelle diete ad alto contenuto lipidico. L’ Apo C-II sulla superficie delle VLDL attiva la lipoprotein-lipasi (LPL) endoteliale per scindere i trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo, che vengono quindi assorbiti dalle cellule. Le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoproteins, IDL) sono il prodotto della processazione delle VLDL e dei chilomicroni da parte della LPL. Le lipoproteine a bassa densità (Low-density lipoproteins, LDL), i prodotti del metabolismo delle VLDL e delle IDL, sono le lipoproteine più ricche di colesterolo. Circa il 40-60% di tutte le LDL viene eliminato dal fegato in un processo mediato dall'apo B e dai recettori epatici per le LDL. I recettori per le LDL non epatici, in particolare quelli dei macrofagi, captano l'eccesso di LDL ossidate circolanti, non processate dai recettori epatici. Monociti ricchi di LDL ossidate migrano nello spazio subendoteliale e diventano macrofagi; questi macrofagi captano LDL più ossidate e formano cellule schiumose all'interno di placche aterosclerotiche. Tra queste, la lipoproteina (a) [Lp(a)] è una LDL che contiene l'apoproteina (a); si ritiene che quest’ultima inibisca competitivamente la fibrinolisi e predisponga quindi alla formazione di trombi. La Lp(a) può inoltre promuovere direttamente l'aterosclerosi. I livelli di Lp(a) aumentano nei pazienti con malattia renale cronica, specialmente nei pazienti in dialisi. Le lipoproteine ad alta densità (High-density lipoproteins, HDL) sono inizialmente lipoproteine prive di colesterolo, che vengono sintetizzate dagli enterociti e dal fegato. Il metabolismo delle lipoproteine ad alta densità è complesso, ma un ruolo delle lipoproteine ad alta densità è quello di captare colesterolo dai tessuti periferici e da altre lipoproteine e di trasportarlo dove è maggiormente richiesto, verso altre cellule, altre lipoproteine (attraverso la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) e nel fegato (per l'eliminazione). L'effetto principale delle HDL è anti- aterogeno. CLASSI DI PRINCIPALI SITO DELLA SINTESI APOPROTEINE LIPOPROTEINE COSTITUENTI LIPIDICI PRINCIPALI Chilomicroni Trigliceridi della dieta e Intestino B-48; E; C-I; C-II; C-III colesterolo VLDL Trigliceridi endogeni Fegato B-100; E; C-I; C-II; C-III IDL Esteri del colesterolo e Prodotti di B-100; E; C-I; C-II; C-III trigliceridi endogeni degradazione delle VLDL LDL Esteri del colesterolo Prodotti di B-100 degradazione delle VLDL HDL Fosfolipidi ed esteri del Intestino, fegato, C-I; C-II; C-III; E; A-I; A-II colesterolo plasma Lp(a) Esteri del colesterolo Fegato Apo(a); B-100 Alterazione dei livelli di lipidi: le dislipidemie Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi. La diagnosi si pone misurando i livelli plasmatici del colesterolo totale, dei trigliceridi e delle singole lipoproteine. Il trattamento comporta modificazioni dietetiche, esercizio fisico e farmaci ipolipemizzanti. Sono tra i principali fattori di rischio per aterosclerosi e patologie cardiovascolari: correlazione diretta tra rischio cardiovascolare e alterazioni del profilo lipidico plasmatico → CARTE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE mettono in relazione la dislipidemia con gli altri fattori di rischio European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias  Mettere in relazione la dislipidemia con altri fatt. di rischio al fine di calcolare il rischio individuale di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus), fatali e non fatali nei successivi 10 anni Nel corso degli ultimi anni c’è stata un’evoluzione dalle semplici regole «rigide» che riportavano i valori di riferimento per tutti, ad una valutazione accurata e complessiva del RISCHIO CARDIOVASCOLARE personalizzato. Questo considera vari parametri quali: il rischio individuale (familiarità), l’età, la pressione arteriosa sistolica, lo stile di vita (es. fumo), oltre che i livelli di colesterolo totale. Classificazione delle dislipidemie PRIMARIE: genetiche SECONDARIE: causate dallo stile di vita e da altri fattori Cause primarie Cause secondarie Le cause secondarie sono responsabili di molti casi di dislipidemia Le cause primarie sono rappresentate da degli adulti. La più importante causa secondaria della dislipidemia mutazioni genetiche singole o multiple che nei Paesi sviluppati è uno stile di vita sedentario associato ad un determinano un'eccessiva produzione o eccessivo apporto dietetico di calorie totali, grassi saturi, colesterolo una difettosa eliminazione di trigliceridi e e grassi trans. di colesterolo LDL, oppure una ridotta I grassi trans sono acidi grassi polinsaturi o monoinsaturi cui sono produzione o un'eccessiva eliminazione di stati aggiunti atomi d'idrogeno; sono utilizzati in alcuni cibi HDL. processati e sono aterogeni come i grassi saturi. Altre cause secondarie frequenti della dislipidemia comprendono: Diabete mellito Farmaci (tiazidici, β-bloccanti, Abuso di alcol retinoidi, HAART, ciclosporina, Nefropatia cronica tacrolimus, Ipotiroidismo estrogeni, progestinici e Cirrosi biliare primaria e altre glucocorticoidi) malattie colestatiche del fegato Cause secondarie di bassi livelli di colesterolo HDL sono il fumo di sigaretta, gli steroidi anabolizzanti, l'infezione da HIV, e la sindrome nefrotica.  Le dislipidemie possono essere caratterizzate da: Incrementi solo del colesterolo (ipercolesterolemia) Incrementi solo dei trigliceridi (ipertrigliceridemia) Incrementi sia del colesterolo che dei trigliceridi (iperlipidemie miste o combinate) Ruolo delle LDL nell’ATEROSCLEROSI L’ipercolesterolemia facilita l’adesione monocitaria all’endotelio vascolare Legame delle LDL sulle cellule lesionate + legame ai macrofagi con produzione di radicali liberi e perossidazione lipidica LDL ossidate danneggiano i loro recettori e sono fagocitate dai macrofagi Macrofagi ricchi di lipidi (cellule schiumose) migrano nel sottoendotelio contribuendo allo sviluppo della placca aterosclerotica Lipoproteina a (Lp(a)) compete con i recettori del plasminogeno, inibisce competitivamente la fibrinolisi e predispone quindi alla formazione di trombi.  Aritmia Morte Infarto improvvisa Trombosi miocardico Perdita coronarica muscolare Rimodellamento Ischemia miocardica Dilatazione ventricolare Aterosclerosi Scompenso Fattori di rischio: Obesità Diabete SINDROME Morte Iperlipidemia METABOLICA Ipertensione Insulinoresistenza Prevenzione primaria È una strategia basata sulla prevenzione della creazione di nuovi fattori di rischio, piuttosto che sul trattamento di fattori di rischio già instaurati. In particolare, le raccomandazioni sono: o 150 min/settimana di esercizio fisico moderato o Intake calorico derivante dai grassi captazione epatica di LDL; → < livelli di LDL circolanti (fino al 50-70%). La somministrazione avviene tramite iniezione sottocutanea ogni due settimane oppure a cadenza mensile: infatti, l’emivita di queste molecole è compresa tra gli 11 e i 17 giorni. ALIROCUMAB ed EVOLOCUMAB hanno finalmente superato la fase III della sperimentazione con risultati molto incoraggianti anche su pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote e in pazienti ad alto rischio cardiovascolare. La riduzione di LDL-C si attesta intorno al 60%. Le statine, di per sé, hanno come effetto secondario e non desiderato l’aumento di PCSK9 (oltre che l’aumento del recettore per le LDL – effetto voluto) →di conseguenza gli inibitori di PCSK9 migliorano anche l’effetto ipolipemizzante legato alle statine. Effetti collaterali: I mAb anti-PCSK9 sono generalmente ben tollerati. Tuttavia, potrebbero causare: nasofaringite, sintomi influenzali, crampi ed infezioni delle prime vie aeree. Sono ancora attesi, però, dati sul lungo periodo di terapia: alcuni studi hanno infatti ipotizzato un’associazione a lungo termine tra l’inibizione di PCSK9 e l’aumento di patologie neuro-cognitive. 5. FIBRATI Meccanismo d’azione: Il loro meccanismo d’azione è stato pienamente compreso solo negli ultimi anni. Questo gruppo di farmaci lega i recettori PPARα, espressi principalmente a livello di fegato e tessuto adiposo. Hanno tre azioni principali: - l’attivazione di PPARα stimola la beta-ossidazione degli acidi: riduzione dei trigliceridi; - stimolano la sintesi della lipasi lipoproteica (LPL): questa, a sua volta, stimola la clearance delle lipoproteine ricche di trigliceridi; - riducono l’espressione di ApoC-III: aumentano la lipolisi e la clearance recettore-mediata. Rispetto alle statine, hanno un impatto superiore sui livelli di trigliceridi (- 40%) e HDL (+10%) e solo un minore effetto sui livelli di LDL (-0-10%). Effetti collaterali: I fibrati sono generalmente ben tollerati. Tuttavia, sono stati riportati: nausea, diarrea, rash cutanei, astenia, impotenza e dolori muscolari. 6. NIACINA La niacina, o acido nicotinico, è una vitamina idrosolubile appartenente al gruppo PP. Per ottenere un effetto ipolipemizzante è necessario assumere dosi più elevate rispetto a quelle necessarie per avere l’effetto vitaminico. Tra tutti i farmaci, è quello in grado di aumentare maggiormente i livelli di HDL-C (+30-40%); è inoltre in grado di ridurre i trigliceridi del 35-40% e di ridurre i livelli di colesterolo LDL del 20- 30%. Oltre a questo, è l’unico farmaco ipolipidemizzante in grado di ridurre i livelli di Lp(a) in modo significativo. Meccanismo d’azione: A livello del tessuto adiposo, la niacina inibisce la lipolisi dei trigliceridi da parte della lipasi ormone-sensibile → di conseguenza vengono ridotti il trasporto degli acidi grassi liberi al fegato e la sintesi epatica di trigliceridi. Effetti collaterali: I due principali effetti collaterali sono le vampate e la dispepsia. Le vampate sono mediate dalle prostaglandine e nella maggior parte dei pazienti cessano dopo 1 o 2 settimane di mantenimento della dose. Per ridurre invece i fenomeni di dispepsia è opportuno assumere il farmaco dopo i pasti. La niacina NON deve essere assunta da pazienti con ulcera peptica pregressa perché il farmaco potrebbe riattivare la patologia. Altri effetti avversi gravi comprendono l’epatotossicità. 7. FITOSTEROLI I fitosteroli sono molecole simili al colesterolo che si trovano nelle piante, in particolare negli oli vegetali. Essi inibiscono l’assorbimento intestinale del colesterolo, favorendone l’eliminazione. Nel complesso, la loro assunzione giornaliera con la dieta varia dai 164 ai 437 mg. Sembra che un effetto sia osservabile già a dosaggi di 150 mg/die.  Grazie per l’attenzione Domande: 1. Il più alto rischio cardiovascolare è determinato da: 1. HDL e chilomicroni 2. LDL e VLDL 3. Bassi livelli di HDL e alti livelli di LDL 4. Solo chilomicroni 2. Quali farmaci inibiscono la sintesi endogena di colesterolo? 1. Fibrati 2. Statine 3. Fitosteroli 4. Nessuno dei precedenti 3. La maggior parte delle statine vanno assunte preferibilmente: 1. La mattina 2. Dopo pranzo 3. La sera 4. È indifferente