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Diabetes y riñón Epidemiología Diabetes mellitus es la primera causa de enfermedad renal terminal (ERT). A pesar de los avances en la atención a los pacientes con diabetes, tanto la incidencia como la prevalencia de ERT secundaria a diabetes siguen aumentando. Más del 30% de los enfermos que req...

Diabetes y riñón Epidemiología Diabetes mellitus es la primera causa de enfermedad renal terminal (ERT). A pesar de los avances en la atención a los pacientes con diabetes, tanto la incidencia como la prevalencia de ERT secundaria a diabetes siguen aumentando. Más del 30% de los enfermos que requieren diálisis o trasplante renal tienen una ERT a consecuencia de una nefropatía diabética. El 40% de los nuevos casos (incidentes) de ERT son atribuibles a la diabetes. En la actualidad, más de 200.000 pacientes están siendo tratados por una ERT provocada por una nefropatía diabética. En EE. UU., Europa y Japón, más del 90% de los pacientes diabéticos corresponden al tipo 2 y no al tipo 1, insulinopénico ( cap. 216 ). Más del 80% de los casos de ERT secundaria a diabetes se dan en pacientes con diabetes de tipo 2. Aunque hasta hace poco se suponía que la ERT secundaria a diabetes de tipo 2 era menos frecuente que la secundaria a diabetes de tipo 1, el seguimiento de cohortes de pacientes con diabetes de tipos 1 y 2 durante largo tiempo ha hallado un grado de afectación renal similar. Los datos demográficos de la ERT secundaria a DM2 se corresponden con la prevalencia de este tipo de diabetes en la población norteamericana, con una incidencia más alta en mujeres y en afroamericanos, hispanos, nativos americanos y americanos de origen asiático. Pico de incidencia entre la quinta y la sexta décadas de la vida. Gran parte del aumento de mortalidad asociado a la diabetes de tipo 1 y 2 se debe a la prevalencia de nefropatía. Dada la epidemia global de obesidad en los países desarrollados, estamos asistiendo a un aumento de la incidencia de nefropatía diabética. El tabaquismo y el colesterol sanguíneo elevado podrían ser factores predisponentes para el desarrollo de nefropatía diabética en diabéticos de tipo 2. Biopatología Hiperglucemia Principal factor para desarrollar nefropatía diabética: secuelas metabólicas de la hiperglucemia La hiperglucemia: - aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno; - depleciona la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida (fosfato); - activa la vía de los polioles, lo que puede conducir a la síntesis de novo de diacilglicerol y a un aumento de la actividad de la proteína cinasa C. - produce alteraciones de la vía de las hexosaminas.  - provoca glucación no enzimática de proteínas (productos finales de la glucosilación avanzada) - mecanismos, todos ellos, que han sido implicados en el desarrollo de la nefropatía diabética, así como de otras microvasculopatías diabéticas. Un mejor control de la glucosa reduce generalmente el riesgo de nefropatía y de otras complicaciones microvasculares. Por ejemplo: - pacientes con mutaciones de la glucocinasa que dan lugar a hiperglucemia leve (hemoglobina A 1c [HbA 1c ] media, 6,9%) mostraban tasas menores de proteinuria, microalbuminuria o nefropatía que pacientes con diabetes de tipo 2 de larga duración, con niveles medios de HbA 1c del 7,8%. Un mejor control de la glucemia disminuye el desarrollo de nefropatía en la diabetes de tipo 1. Biopsias renales repetidas (estudio observacional) muestran que las lesiones renales de la nefropatía diabética pueden revertir con un trasplante de páncreas funcionante durante un tiempo prolongado. Hemodinámica Los pacientes con diabetes de tipo 1 y, en menor grado, de tipo 2, muestran un aumento de la filtración glomerular (FG), denominado hiperfiltración. Hiperfiltración: mediada por una relajación proporcionalmente mayor relajación de la arteriola aferente que de la arteriola eferente, hace aumentar el flujo sanguíneo glomerular y eleva la presión capilar glomerular. Los pacientes con diabetes mal controlada desarrollan también hipertrofia glomerular, con aumento de la superficie capilar del glomérulo. Estas alteraciones estructurales y hemodinámicas intraglomerulares pueden contribuir al desarrollo o la progresión (o ambos) del deterioro renal producido por la diabetes. Reductores de la presión capilar glomerular en animales: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y la disminución de las proteínas en la dieta, la hipótesis de la hiperfiltración proporciona una base teórica que explica el éxito de estos tratamientos para frenar la progresión de la nefropatía diabética Hormonas y citocinas Se relacionan con diversas nefropatías no diabéticas. Pero puede que no sean específicos para nefropatía diabética. El factor de crecimiento transformante β, el factor de crecimiento del tejido conectivo, angiotensina II, el factor de crecimiento del endotelio vascular, la endotelina, las prostaglandinas y el óxido nítrico. Los fármacos que interrumpen la producción y señalización de la angiotensina II se han mostrado muy eficaces para frenar la progresión de la nefropatía diabética. Genética En la actualidad no es posible predecir qué pacientes van a desarrollar una nefropatía diabética. Aunque no hay duda de que el mal control glucémico y de la presión arterial tienen una gran influencia, Hay pacientes que no desarrollan nefropatía incluso tras muchos años con hipertensión e hiperglucemia. Tanto la diabetes de tipo 1 como de tipo 2 tienden a afectar a familias. Los diabéticos de tipo 1 con hermanos afectados por una nefropatía diabética tienen un riesgo mayor del 70% de desarrollarla también. Los diabéticos de tipo 2 también parecen presentar una predisposición hereditaria al desarrollo o no de la nefropatía diabética. La nefropatía diabética es probablemente una enfermedad poligénica, y es probable que su desarrollo y progresión estén relacionados con la herencia de múltiples polimorfismos con efectos variables. Por ejemplo: Afroamericanos portadores del gen de la apolipoproteína 1 no presentan una mayor predisposición a desarrollar nefropatía diabética, pero, en caso de desarrollarla, esta progresa de forma acelerada. La rareza de la nefropatía en los pacientes con mutaciones de la glucocinasa (más raro) podría ser mayor que la explicada por sus niveles relativamente menores de HbA 1c. En la nefropatía diabética: efecto de programación o memoria a largo plazo Diabetes de tipo 1 mal controlada en el pasado presentarán tasas de nefropatía más altas, aunque después hayan tenido un control glucémico excelente. Sugieren la posible influencia de la programación epigenética. Por ejemplo--- la expresión glomerular de enzimas de las vías glucolítica, del sorbitol, del metilglioxal y mitocondriales. Manifestaciones clínicas Evolución natural DM1: momento de inicio de la diabetes es más fácil de precisar, suele producirse a edades más tempranas, lo que permite un seguimiento prolongado, generalmente no presentan inicialmente comorbilidades como hipertensión esencial, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, obesidad y otras, que se asocian a menudo a la diabetes de tipo 2 y pueden producir de forma independiente una nefropatía crónica. La similitud de la progresión de la nefropatía en las diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Los indios pimas presentan una fuerte predisposición genética a desarrollar diabetes de tipo 2 hacia la cuarta década de la vida y en quienes la nefropatía diabética progresa de forma similar a la observada en los diabéticos de tipo 1. La nefropatía diabética progresa en cuatro estadios relativamente diferenciados Estadio I Comienza poco después de la manifestación clínica de la diabetes. Aumentan hasta 50%: Flujo sanguíneo renal y la FG aumentan. Los glomérulos y túbulos renales se hipertrofian en comparación con los de sujetos normales de la misma edad y peso. Diabetes de tipo 2 tienden a presentar elevación de la FG durante las primeras fases de su enfermedad, este aumento no es tan intenso como el observado en la diabetes mellitus insulinodependiente. En este estadio NO se observa macroalbuminuria (> 300 mg/24 h), pero ocasionalmente se puede detectar microalbuminuria transitoria (30-300 mg/24 h) mediante radioinmunoanálisis, enzimoinmunoanálisis de adsorción o tiras reactivas especiales, sobre todo si es inducida por estrés, ejercicio físico, una enfermedad intercurrente o mal control glucémico. Generalmente los diabéticos de tipo 1 NO presentan hipertensión en estadios precoces, aunque sí está presente en el 10 al 25% de los diabéticos de tipo 2 en el momento de las evaluaciones iniciales. Estadio II Aproximadamente el 30% de los pacientes con diabetes de tipo 1 progresa al estadio 2. FG se mantiene normal o elevada en este estadio. Caracterizado por microalbuminuria persistente, después de una media de unos 10 años de diabetes. Histología renal se altera: con engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular y expansión de la matriz mesangial. La microalbuminuria es más probable en pacientes con datos sugestivos de otras patologías microvasculares, sobre todo retinopatía proliferativa. La microalbuminuria es un indicio más específico de nefropatía en la diabetes de tipo 1. La de tipo 2 tiene mayor incidencia de hipertensión, que puede por sí misma producir microalbuminuria. Estadio III La gran mayoría de los pacientes a quienes se detecta inicialmente microalbuminuria persistente progresa a nefropatía franca (estadio III) en 5-7 años. La FG comienza a ser menor de lo normal, aunque la creatinina sérica puede mantenerse en cifras normales. En este estadio, los pacientes presentan proteinuria franca (> 500 mg de proteínas totales por 24 h) y macroalbuminuria, detectables con una simple tira reactiva para proteínas urinarias. FGe suele estar por debajo de las cifras normales para la edad y sigue disminuyendo al progresar la enfermedad. Diabéticos de tipo : la presión arterial comienza a elevarse en nefropatía en estadio III. Diabéticos de tipo 2: a menudo presentan hipertensión preexistente, esta suele hacerse más difícil de controlar. La biopsia renal muestra glomeruloesclerosis difusa o nodular (Kimmelstiel-Wilson). Lesión de Kimmelstiel-Wilson: patognomónica de la nefropatía diabética avanzada, se observa en alrededor del 25% de los pacientes. Nefropatía de cadenas ligeras: Se puede encontrar también un patrón nodular de glomerulopatía muy similar a las lesiones de Kimmelstiel-Wilson. En realidad las descripciones históricas de «nefropatía diabética sin hiperglucemia franca», basadas solo en estudios con microscopio óptico, se podrían corresponder en realidad con enfermedad de cadenas ligeras. También pueden observarse lesiones nodulares glomerulares en la amiloidosis y en la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo II. Otro rasgo patognomónico de la nefropatía diabética es la hialinosis de las arteriolas aferentes y eferentes, que puede distinguirse de la lesión arteriolar de la hipertensión esencial, que afecta solo a la arteriola aferente. En la nefropatía diabética franca, puede haber alteraciones tubulares secundarias a la hipoxia tubular que sean mediadoras del deterioro progresivo de la función renal, y la fibrosis tubulointersticial progresiva se relaciona muy estrechamente con el declive de la función renal. Estadio IV O nefropatía diabética avanzada. Se caracteriza por deterioro constante de la función renal y progresión a ERT. Presentan habitualmente proteinuria intensa o de rango nefrótico (> 3,5 g/24 h) e hipertensión sistémica. No tienen rastro alguno de lesiones inflamatorias glomerulares (cilindros de eritrocitos) o tubulointersticiales (leucocitos, cilindros leucocíticos). Los riñones pueden ser inadecuadamente grandes para el grado de insuficiencia renal observado. Sin embargo, algunos pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollan enfermedad renal crónica sin proteinuria de rango nefrótico. No está claro si esta diferencia representa una disparidad fundamental en la fisiopatología de los dos procesos o se corresponde con los efectos sinérgicos de otras afecciones renales, como una nefropatía hipertensiva. Otras complicaciones renales Los pacientes con diabetes presentan también con mayor frecuencia otras anomalías renales y genitourinarias. Es frecuente encontrar acidosis metabólica de tipo IV (hipoaldosteronémica e hiporreninémica) con hiperpotasemia en pacientes con diabetes e insuficiencia renal leve o moderada. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados por si desarrollan hiperpotasemia grave en respuesta a una depleción de volumen o al uso de fármacos que interfieran en el sistema renina-angiotensina, como inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA), antiadrenérgicos β, antiinflamatorios no esteroides selectivos y no selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y heparina, así como de diuréticos ahorradores de potasio. Los pacientes diabéticos presentan una mayor incidencia de infecciones bacterianas y micosis del aparato genitourinario. Además de infecciones de las vías urinarias bajas, sufren también un mayor riesgo de pielonefritis y de formación de abscesos intrarrenales y perinéfricos. La estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal es más frecuente en diabéticos de tipo 2 que en sujetos no diabéticos de la misma edad. Debe sospecharse en pacientes con diabetes que presenten hipertensión refractaria o elevación rápida de las cifras de creatinina tras comenzar un tratamiento con un inhibidor de la ECA o un ARA. Otras causas de deterioro agudo de la función renal son: Necrosis papilar con obstrucción ureteral por desprendimiento de una papila la uropatía obstructiva provocada por una disfunción vesical secundaria a neuropatía autónoma la necrosis tubular aguda inducida por medios de contraste. A consecuencia de una insuficiencia cardíaca, de una depleción de volumen por vómitos secundarios a gastroparesia o de una diarrea secundaria a neuropatía autónoma, pueden presentar pueden presentar azoemia prerrenal o necrosis tubular aguda Diagnóstico Se basa en tres criterios principales: - la presencia de proteinuria en un período determinado, - la presencia de retinopatía (90-95% en el tipo 1 y 60-65% en el tipo 2) - la ausencia de otras causas de síndrome nefrótico o insuficiencia renal. En los pacientes con diabetes de tipo 1 que desarrollan nefropatía diabética se observa proteinuria significativa a los 11-23 años del comienzo de la diabetes. Microalbuminuria NO siempre progresa a proteinuria clínica en estos pacientes, siempre la precede en los pacientes que progresan. Por ello, la American Diabetes Association recomienda el cribado de microalbuminuria en todos los pacientes con diabetes de tipo 1 a los 5 años del diagnóstico y anualmente a partir de entonces. La diabetes en los casos de tipo 2 la American Diabetes Association recomienda la determinación sistemática de la microalbuminuria en el momento del diagnóstico y 1 año después. Un buen control glucémico reduce la incidencia de nefropatía en los diabéticos de tipo 1 durante al menos 20 años o más, aunque NO elimina por completo el riesgo. No obstante, el control glucémico estrecho con un objetivo de HbA 1c de 6,5% o menor en pacientes con diabetes de tipo 2 NO reduce el riesgo de nefropatía respecto al tratamiento convencional con un objetivo del 7 al 7,9%. La presión arterial elevada es un factor de riesgo importante para la progresión de la nefropatía diabética, por lo que se creía que el control de la presión arterial debía ser más estricto que en la población general. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la presión arterial baja tiene efectos perjudiciales en los pacientes con nefropatía diabética. Por lo que actualmente se recomienda un control más moderado de la presión arterial, con presiones sistólicas entre 130 y 140 mmHg. La restricción del sodio de la dieta a menos de 2 g por día puede lograr una reducción clínica y estadísticamente significativa de la presión arterial. A3 En la nefropatía diabética latente (estadio II) y franca (estadio III), la función renal disminuye. Al disminuir la función renal, los fármacos hipoglucemiantes orales pasan a estar contraindicados. Debido al mayor riesgo de hipoglucemia prolongada, El uso de sulfonilureas está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio 3b o superior (p. ej., una FGe < 45). Dado el posible aumento del riesgo de acidosis láctica con el tratamiento con metformina en los pacientes con insuficiencia renal, actualmente no se recomienda administrarla si la creatinina sérica es mayor de 1,7, aunque esta recomendación puede estar sujeta a cambios en el futuro. Además, a medida que disminuye la FG, las necesidades de insulina pueden disminuir debido a la menor degradación y a la eliminación de la insulina por el riñón enfermo Los fármacos que interfieren en el sistema renina-angiotensina, como inhibidores de la ECA o los ARA, son los preferidos. Los antagonistas de los canales de calcio son el tratamiento de segunda línea. Tratamiento combinado con un inhibidor de la ECA y un ARA está contraindicado por el mayor riesgo de efectos secundarios. Un metaanálisis de estudios publicados sugiere que la adición de un antagonista de mineralocorticoides a un inhibidor de la ECA o a un ARA puede reducir aún más la proteinuria y la presión arterial, pero con un mayor riesgo de hiperpotasemia. A5 Debido a la alta prevalencia de acidosis tubular renal de tipo IV y de estenosis de la arteria renal asociadas a nefropatía diabética, en los pacientes tratados con inhibidores de la ECA o ARA se deberían controlar estrechamente los niveles séricos de potasio y creatinina durante la primera semana de tratamiento. Si no se logra controlar la presión arterial con estos fármacos, se pueden agregar diuréticos y otros antihipertensivos, como bloqueantes β cardioselectivos, bloqueantes α y antagonistas de los canales de calcio no dihidropiridínicos. Los antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos inducen vasodilatación arteriolar aferente selectiva y pueden aumentar la presión capilar intraglomerular, por lo que generalmente se reservan para pacientes que no logran controlar la presión arterial con otros fármacos. Estudios recientes indican que ------ - Análogos del péptido similar al glucagón de tipo 1, liraglutida (1,8 o 1,2 mg una vez al día, añadida a la insulina basal) A7 A8 y - Semaglutida (dosis inicial de 0,25 mg durante 4 semanas, aumentada a 0,5 mg durante 4 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 0,5 mg o 1 mg por semana), y - Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 oral canagliflocina (dosis inicial de 100 mg diarios, con aumento opcional a 300 mg a partir de las 13 semanas), Pueden disminuir la progresión de la nefropatía diabética y reducir el número de episodios cardiovasculares en la diabetes de tipo 2 ( cap. 216 ). 8 Dado que la morbilidad y la mortalidad por enfermedad cardiovascular están significativamente aumentadas en los pacientes con nefropatía diabética, los médicos deben recomendar el abandono del hábito de fumar y deben prescribir estatinas a los pacientes con hiperlipidemia. La American Diabetes Association recomienda restringir, dentro de lo posible, las proteínas de la dieta a 0,8 g/kg de peso ideal. Aunque una mayor restricción proteica en la dieta podría retrasar la progresión de la nefropatía diabética, tener también en cuenta las necesidades nutricionales de cada paciente. Tratamiento de depuración renal Más del 80% de los pacientes con nefropatía diabética terminal recibe diálisis como tratamiento de depuración renal. Siendo 5 veces más frecuente la hemodiálisis que la diálisis peritoneal. Debido a las patologías cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas asociadas, así como a su mayor riesgo de infecciones, la mortalidad de los pacientes con diabetes sometidos a uno de estos tipos de diálisis es 1,5 a 2 veces mayor que la de los no diabéticos, lo que se corresponde con una supervivencia a los 5 años menor del 20% en pacientes diabéticos sometidos a diálisis crónica. Peor pronóstico en los pacientes con niveles de HbA 1c superiores a 8,5%. En general, el tratamiento de un paciente con diabetes que desarrolla una ERT es similar al de un paciente no diabético. Los pacientes en estadio III deben ser controlados por un nefrólogo y se debe comenzar a planear una modalidad de diálisis. Diálisis se suele iniciar cuando la FG desciende por debajo de 10 ml/min, a veces es necesario comenzarla antes en pacientes diabéticos con problemas de hipertensión dependiente de la volemia o hiperpotasemia que no puedan tratarse adecuadamente sin una terapia de sustitución renal. La uremia y la gastroparesia también pueden provocar desnutrición o vómitos recurrentes incontrolables. Alrededor del 25% de los trasplantes renales practicados en EE. UU. se realizan en pacientes con diabetes Más del 90% de ellos corresponden a diabéticos de tipo 1, debido a su menor edad y menor frecuencia de comorbilidades macrovasculares. La supervivencia a largo plazo y la calidad de vida son superiores, en general, tras el trasplante, en comparación con la diálisis crónica. No mejoran con el trasplante renal aislado: complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía) no mejoran con el trasplante renal aislado. El trasplante de páncreas o combinado de riñón y páncreas pueden mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes con nefropatía diabética al mejorar la neuropatía autónoma, retrasar o, quizás, corregir la retinopatía y evitar las posibles complicaciones de la administración de insulina. Sin embargo, el trasplante se ve limitado por la disponibilidad de órganos.