Lipidek - DH-jegyzet, 2016/17 PDF

DH-jegyzet, 2016/17 LIPIDEK - vízben nem, vagy csak rosszul oldódó, eltérő funkcióval és felépítéssel rendelkező molekulák - a szövetekből csak apoláros oldószerekkel vonhatók ki - számos fontos feladatot látnak el ✓ metabolizmu...

DH-jegyzet, 2016/17 LIPIDEK - vízben nem, vagy csak rosszul oldódó, eltérő funkcióval és felépítéssel rendelkező molekulák - a szövetekből csak apoláros oldószerekkel vonhatók ki - számos fontos feladatot látnak el ✓ metabolizmusban: → a zsírsavak oxidációja energiát szolgáltat (máj, izomszövet) → trigliceridek formájában való raktározásuk az energiaraktározás leggazdaságosabb formája ✓ részt vesznek glikolipidek, prosztaglandinok, koleszterinészterek alkotásában ✓ részt vesznek a sejtmembrán felépítésében (foszfolipidek, szfingolipidek) – a membránok alapszerkezetét adó lipidstruktúra annak barrier tulajdonságát biztosítja + megfelelő közeg a fehérjék számára ✓ szteroidhormonok ✓ zsírsavakból keletkező másodlagos hírvivők, mediátorok, epesavak ✓ vitaminok (D-, A-, E-, K-vitamin) - hidrofób molekulák → kompartmentekben funkcionálnak/tárolódnak/szállítódnak Legfontosabb zsírsavak: - legnagyobb részben zsírsavészterek formájában fordulnak elő (komplexebb molekulákba épülve) - szénhidrogénlánc + terminális karboxil-csoport - omega-vég: a karboxilcsoporttól legtávolabbi szénatom - a szénhidrogénlánc alapján megkülönböztetünk: ✓ rövid szénláncú (2-5) ✓ közepes szénláncú (6-11) ✓ hosszú szénláncú zsírsavakat (12-26) - a szénhidrogénlánc hidrofób karakterű → membránokban meghatározza az alkotó zsírsavak orientációját → a trigliceridekben megvalósul egy gazdaságos, koncentrált formája az energiaraktározásnak a) telített zsírsavak: nem tartalmaznak kettős kötést b) egyszeresen v. többszörösen telítetlen zsírsavak: kettős kötés(eke)t tartalmaznak ✓ a kettős kötés mindig cisz-konfigurációjú → a molekula hossztengelye megtörik ✓ ha több van, sohasem egymás mellett (legalább 3 C-atomnyi távolság) ✓ megváltoztatja a lánc mozgékonyságát ✓ a bioszintézis során a 9. szénatomtól disztálisan nem tud kettőskötés kialakulni - esszenciális zsírsavak: linolsav (ω-6), linolénsav (ω-3) Szükségesek a membránalkotó telítetlen zsírsavak és az eikozanoidok szintéziséhez. Ha az elfogyasztott linolsav/linolénsav arány a linolsav felé tolódik, nagyobb az esélye kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának. - a telítetlenségi fok növekedése és a lánchossz rövidülése növeli a zsírsavak oldékonyságát és a membránok fluiditását - a szükséges zsírsavak részben a bioszintézis során termelődnek, részben a táplálékkal elfogyasztott zsírsavakból származnak 54  DH-jegyzet, 2016/17 Trigliceridek – neutrális zsírok - glicerinek zsírsavakkal alkotott észterei: acil-gliceridek [monoacil-gliceridek (monogliceridek), diacil-gliceridek (digliceridek), triacil-gliceridek (trigliceridek)] - a molekula optikailag aktív, ha: ✓ az 1. és 3. szénatom OH-csoportját különböző zsírsav észteresíti ✓ (az 1. és 3. szénatom közül csak azt egyik vesz részt észterkötésben – nem triglicerid molekula) - az emlősök szervezetében L-konfigurációjú vegyületek fordulnak elő - telítetlen zsírsav tartalmuk jelentősen befolyásolja a zsírok olvadáspontját, keménységét → a cisz-konfiguráció miatt megtörik a szénlánc, a környező apoláros zsírsavláncokkal London-féle (apoláros) kölcsönhatások alakulnak ki → magasabb telítetlen zsírsav tartalom csökkenti az olvadáspontot, a zsírok lágyulnak - a zsírsavanyagcsere szempontjából a trigliceridek bírnak a legnagyobb jelentőséggel → zsírsavak raktározása és szállítása (részben) - szintézisük, raktározásuk, mobilizálásuk helye: adipocyta (+a májban is keletkezik) - az általuk történő energiaraktározás hatékony, mert: ✓ erősen redukált molekulák ✓ hidrofób tulajdonsággal rendelkeznek - szintézisük aktivált (azaz CoA-hoz kötött) zsírsavakból és glicerin-3-foszfátból történik - zsírsavak a glicerin három szénatomján: ✓ az első szénatomra: általában telített zsírsav, gyakran palmitinsav (C16) ✓ a második szénatomra: telítetlen zsírsav ✓ a harmadik szénatomra: telített vagy telítetlen zsírsav is kapcsolódhat - a legtöbb triglicerid kevert (háromféle zsírsavat tartalmaz) - a májban lipoproteinekbe (VLDL) épülnek, bennük kerülnek a keringésbe és szállítódnak a perifériára - szintézisére/raktározására/mobilizálására specializálódott szövet: (fehér) zsírszövet - keletkezésüket és raktározásukat a szénhidrát-ellátottság komplex módon szabályozza → bőséges szénhidrát-ellátottság esetén a zsírszövet triglicerideket szintetizál, melyeket az adipocyták citoplazmájában raktároz (a felesleges elfogyasztott energia épül be) - obesitas: elhízás – az adipocyták száma és az egyes adipocyták mérete egyaránt növekszik - steatorrhoes (zsírszéklet) – emésztés v. felszívódás folyamatának eleme károsodott 55 DH-jegyzet, 2016/17 56  DH-jegyzet, 2016/17 15. A lipidek emésztése és felszívódása, szállítása (lipoprotein anyagcsere), patobiokémiai vonatkozások - napi átlagos zsírfogyasztás (felnőtt): 50-150g 90%-ban trigliceridek + koleszterin, koleszterin-észterek, foszfolipidek, zsírsavak - enzimatikus bontásuk már a szájüregben megkezdődik: lipáz hatására (gyomorban is aktív marad), kismértékű, a hidrolízis lassú (a zsírok apoláris tulajdonsága miatt az enzimek kis felületen férnek hozzájuk) - epesavak: detergensek, a lipideket emulgeálják (kölcsönhatásba lépnek a cseppekbe tömörült zsírokkal és a bél vizes közegével is) ✓ a májban szintetizálódnak ✓ a duodenumba választódnak ki - a lipidek emulgeálásához a bélperisztaltika is hozzájárul - tényleges emésztés: vékonybélben ✓ pancreas enzimekkel (hormonhatásra ürülnek a duodenumba) - kolecisztokinin (CCK): az epehólyag kontrakcióját előidéző, a pancreas enzimek kiválasztását serkentő hormon, mely a proximális jejunumban és a duodenumban [I-sejtekben] szintetizálódik zsírok és fehérjék hatására - szekretin: hatására bikarbonátban gazdag nedv ürül a pancreasból Trigliceridek emésztése: - hasnyálmirigy lipáz → hidrolizálja a glicerin 1. és 3. szénatomjának észterkötéseit → két zsírsav és egy 2-monoacil-glicerin keletkezik → működését segíti: kolipáz (kis molekulatömegű fehérje a pancreasból, mely rögzíti a lipázt a lipid és a vizes fázis felszínén) - észterázok: kevésbé specifikusak, a pancreas termeli őket, főleg koleszterin-észtereket hidrolizálnak - a pancreasnedvben foszfolipáz A2 proenzim ürül → tripszin aktiválja → a foszfolipidek 2. szénatomjáról távolítja el a zsírsavat A lipidek hidrolízise során keletkezik: ✓ 2-monoacil-glicerin ✓ zsírsavak ✓ koleszterin - a hidrolízis termékei az epesavakkal micellákat alkotnak → a micellák a béllumen mucosasejtjeihez szállítják a lipideket → a lipidkomponensek áthaladnak a membránon - a sejtekbe érve a triglicerid újraszintetizálódik A bélhámsejtekben naszcens kolimikron szintetizálódik - lipoprotein, melyet foszfolipidek, trigliceridek, koleszterin-észterek és B-48 fehérje építenek fel - a bélhámsejteket nyirokutakon keresztül hagyja el - a táplálékkal bevitt lipideket a májba és egyéb szervekbe szállítja A 12-nél kevesebb szénatomot tartalmazó lipidek közvetlenül a vérpályába szívódnak fel! 57 DH-jegyzet, 2016/17 Lipoprotein anyagcsere - a lipidek nem oldódnak a plazma vizes közegében → meg kell oldani szállításukat a) vékonybél (felszívódás) b) szervek, amelyekben eloxidálásuk energiát termel c) máj (anyagcsere központi szerve, mely szintetizál is zsírokat → felhasználás helyére kell továbbítani a termékeit) d) zsírszövet (raktározódás [és mobilizálódás] helye) között - az arterioscrelosis és a coronaria-betegségek kialakulásában meghatározó jelentőségűek a lipidszállítási rendelleneségek → rizikó faktorok - leginkább hidrofób molekulák: TG, FA, koleszterin, koleszterin-észterek 1. Zsírsavak szállítása o albuminhoz kötődnek a plazmában → oldatban maradnak 2. TG-ek, koleszterin és koleszterin-észterek szállítása o komplex struktúrák, lipoproteinek szállítják őket ▪ a hidrofób lipid hidrofil burokba kerül → elválasztódik a plazma vizes közegétől ▪ burok: fehérjék = apoproteinek (összetett szerepük van) szerkezet alkotás [oldatban tartás] sokszor a lipoproteinek megjelölése → máj/egyéb sejtek receptorai felismerik → felveszik a LP-eket LPek metabolizmusában meghatározó enzimek aktiválása vagy gátlása foszfolipidek (poláros részlet a vizes közeg felé, apoláros rész a szállított lipidek felé) ▪ a burokban helyet tud foglalni a koleszterin ▪ lipoproteinek belsejében: apoláris lipidek, TG, koleszterin-észterek o a különböző lipoproteinekben eltérő a lipid- és fehérjetartalom → különböző denzitás (magasabb fehérjetartalom → nagyobb denzitás) o lipoproteinek csoportosítása denzitásuk alapján: a) kilomikron b) VLDL – very low density lipoprotein c) IDL – intermediate density LP d) LDL – low density LP e) HDL – high density PL Kilomikron: - a táplálékkal felszívódott zsírokat szállítja el a bélből (TG-szállítás) - rá jellemző a legnagyobb lipidtartalom → övé a legkisebb denzitás - lipidjeinek legnagyobb részét TG-ek teszik ki - keletkezés: bélhámsejtekben o elbomlott, majd felszívás után újraszintetizálódott TG + koleszterin o micellákat alkotnak az ER-ban o kiegészülnek apoproteinekkel (ezek is a bélhámsejtekben szintetizálódnak) ▪ apo B48, A-I, A-IV o naszcens kilomikron keletkezik o a sejteket a nyirokkapillárisok felé hagyja el → nyirokerek → ductus thoracicus → v. brachiocepahlica sin. ▪ a véráramba jutva egészül ki további apoproteinekkel és alakul kilomikronná 58  DH-jegyzet, 2016/17 - bontás: o lipoprotein-lipáz ▪ zsírszövet, szív- és vázizom, laktáló emlő kapillárisaiban ▪ extracelluláris enzim ▪ sejtfelszíni GAG-hoz kötődik (heparinnal szabadítható fel róla) ▪ kofaktor: C-II apoprotein (aktiváló hatás) ▪ TG → FA + glicerin glicerin →[keringés]→ máj FA-ak → szervek izomban: eloxidálódnak → E biztosítása! zsírszövet: TG-dé alakulnak → raktározódás ▪ kisebb méretű, nagyobb denzitású molekula lesz belőle o a kilomikron maradványt a májsejtek a keringésből endocytosissal veszik fel (apoE) a benne maradt TG-ek lebomlanak [E-szolgáltatás] vagy ketontestekké alakulnak VLDL - a májból szállítja el a lipideket - 10% fehérje + 90% lipid (főleg TG) - TG-szintézis/források a májban: o kilomikron-maradványok zsírsavai o máj által felvett szabad zsírsavak a keringésből o de novo szintézisével keletkezett FA-ak - koleszterin/TG arány kb. 1:4 (koleszterindús étkezés esetén 1-1 is lehet) - jellegzetes fehérje: B-100 apoprotein → LDL-felismerés - keringéssel transzportálódik - elsősorban a zsírszövethez (ott lipoprotein-lipáz hasítja) - a plazmában IDL alakul ki belőle - koleszterint vesz fel közvetlenül a vvt-ekből - TG-eket ad le a HDL-nek - apoproteinek is cserélődnek (apoprotein transzfer reakciók → gyorsak) - több óráig tart, míg kiürülnek a keringésből IDL - VLDL-ből keletlezik a keringésben - koleszterin + kevés maradék TG - relatív fehérjeartalma nagyobb - a májsejtek apoE receptoraikkal ismerik fel → endocytosis - a keringésben maradó IDL-ből LDL jön létre, közben: o az apoE HDL-re kerül o maradék TG elbomlik ▪ hidrolízisük: májsejtek felszínén → hepatikus lipáz hatására (felszíni foszfoglicerideket is hidrolizál; HDL2 → HDL3 átalakulást is katalizálja) LDL - a keringésben lévő VLDL kb. fele fokozatosan átalakul → LDL lesz belőle o elveszíti TG-tartalmát o apoproteinjeinek nagy részét átadja a HDL-nek - meghatározó lipidje: koleszterin-észter - meghatározó apoprotein: B-100 apoprotein o a szervezet legtöbb sejtje rendelkezik B-100 felismerő receptorral, de kevés szervnek van fontos szerepe az LDL-metabolizmusban 59 DH-jegyzet, 2016/17 o a keringésben lévő LDL 2/3 része ezen receptor által hagyja el a keringést - metabolizmusában a máj játszik központi szerepet (legalább a fele itt bomlik le, a koleszterin- észterből keletkező koleszterin az epesavak szintézisében vesz részt) o fontos még: bélrendszer, mellékvese, gonádok (utóbbi kettőben a koleszterinből szteroidhormonok szintetizálódnak) - LDL-receptorok o apo B-100 felismerése → LDL-receptor-LDL komplex alakul ki → endocitotikus vezikulába kerül → LDL disszociál → receptor visszakerül a felszínre o szerepük: a) LDL eltüntetése a keringésből b) koleszterin sejtekbe juttatása - endocitotikus vezikulák → lizosomákkal fuzionálnak → lizosomális enzimek → LDL-fehérjekomponensek lebomlása - koleszterin-észterázok hatására koleszterin szabadul fel → szabályozza a sejtek koleszterinmetabolizmusát: a) LDL-receptorok szintézisének gátlása (nincs felesleges koleszterinfelvétel) b) gátolja a koleszterin de novo szintézisét (a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reduktáz regulációján keresztül valósul meg) c) a HMG-CoA (ER-ban) koleszterin jelenlétében 10x gyorsabban bomlik - LDL-receptorok elégtelensége → familiaris hypercholesteraemia o mutációk következtében jön létre → receptorszintézis hiánya, poszttranszlációs módosítások sérülése, szerkezeti módosulás a ligandkötő doménben o heterozigótákban a receptorok száma a normális érték fele ▪ terápia: HMG-CoA-reduktáz gátlók (Lovastatin) → de novo koleszterinszintézis gátlása → sejt koleszterintartalma csökken → több receptor kell epesavkötő gyanták o homozigótákban nincs LDL-receptor (csak korai életkorban elvégzett májtranszplantációval kezelhető) HDL - fontos szerepe van a koleszterin homeostasisának fenntartásában - reverz koleszterintranszporttal szállít koleszterint a májba extrahepatikus sejtekből és az artériák falából → a májban akoleszterin kiválasztódik az epébe → kiürül a szervezetből / VLDL-be épül - benne lévő koleszterin: „jó koleszterin” - naszcens HDL o májban, bélben o tartalma: foszfolipidek, koleszterin, apoproteinek o meghatározó fehérje: apoE o érett alak kialakulása: ▪ a LCAT → koleszterin-észtereket hoz létre ▪ apoE helyett apo A-I épül be - összetétele folyamatosan változik a keringésben o koleszterint vesz fel → [LCAT, lecitin-koleszterin-acil-transzferáz] → koleszterin-észter (→ koleszterin-diffúzió irányát biztosítja!) o PL-ek és TG épülnek be o koleszterin-észtereket ad le o apoproteineket ad le/vesz fel (apo A-I → apo A-II; apo C raktár) 60  DH-jegyzet, 2016/17 - subpopulációi lehetnek → lipidösszetételük különböző o HDL2 → TG-ekben (VLDL-ről érkezik) gazdagabb, nagyobb o HDL3 HDL2 → [máj-lipáz] →HDL3 a HDL-TG-ek a májlipáz szubsztrátjai → FA-ak keletkeznek belőlük → májsejtekbe jutnak 61 DH-jegyzet, 2016/17 62  DH-jegyzet, 2016/17 63 DH-jegyzet, 2016/17 16. Zsírraktározás és zsírmobilizáció Triglicerid-szintézis és raktározás - a FA-ak triglicerid formában raktározódnak - szintetizálására a legtöbb szövet képes, főleg: máj és zsírszövet aktivált zsírsav + glicerin-3-foszfát - zsírsavaktiváció: - lokalizáció: ER vagy mitokondrium külső membrán - enzim: acil-CoA-szintetáz (tiokináz) - 2 lépésben 1. FA + ATP → acil-adenilát + PPi 2. acil-adenilát + CoA-SH → acil-CoA + AMP → benne a FA nagy E-jú kötéssel kapcsolódik a CoA-hoz - a lépések reverzibilisek, de az aktiváció irreverzibilis, mert az 1. lépésben keletkező pirofoszfát foszfátokra hidrolizál (katalizál: pirofoszfatáz) - glicerin-3-foszfát: a. glicerinből (csak a májban) - glicerin + ATP → glicerin-3P + ADP katalizál: glicerokináz b. dihidroxiaceton-foszfátból (glikolízis intermedier májban és zsírszövetben is) - DAP + NADH + H+ → glicerin-3P + NAD+ katalizál: glicerin-foszfát-dehidrogenáz - trigliceridszintézis: 1. lizofoszfatidsav keletkezése (aktív FA + glicerin3P/DAP) → a lizofoszfatidsavat észteresíti egy aktivált-FA 2. foszfatidsav kialakulása → a foszfatidsavról lehasad a foszfát-csoport Enzim: foszfatidsav-foszfatáz 3. diglicerid keletkezik 4. triglicerid alakul ki (harmadik aktivált-FA kapcsolódásával) - a bélhámsejtekben nem keletkezik foszfatidsav → 2-monoacil-glicerol jut be a lumenből a mucosasejtekbe, amiből előbb di- majd triglicerid képződik - zsírsavak elhelyezkedése általában: - első C-atomon → telített FA (gyakran palmitinsav) - második C-atomon → telítetlen FA - harmadik C-atomon → bármelyik előfordulhat - beépülő zsírsavakat meghatározza: - a jelenlévő acil-CoA molekulák aránya - az aciltranszferázok specificitása - trigliceridek sorsa a) májban: lipoproteinekbe épül → VLDL → keringés b) zsírszövetben - a trigliceridek lipoproteinekben érkeznek (VLDL, KM) 64  DH-jegyzet, 2016/17 - FA-akat felszabadítja: lipoprotein-lipáz (kapillaris-endothel felszínén) → adipocyta felveszi - a lipoprotein-lipáz inzulin jelenlétében működik → tehát a (feleslegesen elfogyasztott energia raktárokba építése) trigliceridek szintézise és raktározása a zsírszövetben csak akkor indul meg, ha a szervezet szénhidrát-ellátottsága bőséges = magas a vércukorszint = a pancreasban inzulin termelődik (feleslegesen elfogyasztott energia) Raktározott zsírsavak mobilizálása Kiszabadulás a triglicerid-raktárból (zsírszövetben!) - lipázok a szervezetben: a) pancreas lipáz b) TG-lipáz (zsírszövet, vékonybél, máj) c) lipoprotein lipáz (vér, endothel, zsírszövet, szívizom) - lipázok: TG-ek hidrolízise → FA + glicerin - glicerin sorsa: a zsírszövetben nincs glicerin-kináz enzim → a glicerin itt nem tud hasznosulni → elszállítódik a májba (itt van glicerin-kináz) → a glicerin itt hasznosulni tud: glicerin-3P-tá képes alakulni, ami: a) trigliceridszintézishez használódik fel b) DAP-tá alakul → glikolízis/glükoneogenezis - a FA sorsa: → átdiffundál az adipocyta membránján → vérpálya – albuminhoz kötődik! = albuminhoz kötött, de szabad=nem észteresített formában (FFA) szállítódik a vérben - az első FA-at felszabadító lipáz hormonálisan szabályozott → hormonszenzitív lipáz (TG-lipáz) → általában az első v. a harmadik C-atomról szabadít fel FA-at → a hormonszenzitív lipáz regulációja biztosítja, hogy mindig elegendő mennyiségű zsírsav álljon rendelkezésre a szervek ellátásához hormonszenzitív lipáz aktiválás hormonszenzitív lipáz inaktiváció A, NA, glukagon → jelátvitel inzulin T3, T4, GH, glukokortikoidok → génexpresszió fokozás foszforiláció defoszforiláció a) aktiváció: cAMP jelút → protein kináz → aktív foszforilált forma adenilát ciklázt aktivál: noradrenalin, glukagon, adrenalin b) inaktiváció: defoszforiláció által (enzim foszfatázok) növekvő inzulinkoncentráció hatására Fokozott lipidmobilizáció → diéta, éhezés, fizikai munka, hideghatás, növekedés, stressz Kóros a lipidmobilizáció → IDDM, nagyfokú éhezés (2-3 naptól), nagyfokú stressz, mellékvesevelőtumor/phaechromocytoma (sok adrenalin termelődik, ami aktiválja a hormonszenzitív lipázt) 65 DH-jegyzet, 2016/17 17. Telített és telítetlen zsírsavak szintézise, a folyamatok szabályozása. A zsírsavak de novo bioszintézise - 2 esszenciális zsírsav (linolsav, linolénsav) kivételével az emberi szervezet szintetizálja őket ✓ az arachidonsav szemiesszenciális zsírsav, mert a szervezetben csak esszenciális zsírsavakból tud képződni - lokalizáció: májban, zsírszövetben, laktáló emlő mirigyeiben (+ vesében) intracellulárisan: sejtek cytoplasmájában - kiindulási anyag: acetil-CoA (→ ez keletkezik: szénhidrátok (piruvátból!), AS-ak, zsírsavak bontása során) a szintetizáló zsírsavlánc mindig 2 szénatommal, az acetil-CoA acetil-csoportjának két szénatomjával lesz hosszabb a szintézis palmitinsavig megy → hosszabb telített zsírsavak elongációval keletkeznek belőle → a telítetlen zsírsavak deszaturációval szintetizálódnak (a lánc elejére építünk be kettőskötést) - enzimek: - acetil-CoA-karboxiláz (kulcsenzim!) közvetlenül - zsírsav-szintáz - PDH multienzim rendszer és citrát szintáz - ATP-citrát-liáz (acetil-CoA kézpés) közvetetten - HMP-shunt, malát enzim (NADPH2) - citrát-malát transzporter - piruvát transzporter - a zsírsavszintézis helye a cytoplasma → a felhasználódó acetil-CoA molekulák a szénhidrátmetabolizmus termékei → tehát ezek a mitokondirumban keletkeznek piruvát-dehidrogenáz-enzim hatására → az acetil-CoA molekulának ki kell jutnia a cytoplasmába a CoA rész nem tud átjutni a mitokondriummembránon az acetilgyök citrát formában transzportálódik → acetil-CoA + oxálacetát → citrát → citromsavciklus A citromsavciklusnak szerepe van az E-termelésben (ATP) → ha az [ATP] nő, a ciklus gátlás alá kerül → a citrát felszaporodik a mitokondriumban az energia zsírsav formájában való raktározódás irányába indul = a citrát kilép a zsírsavszintézis helyét adó cytoplasmába a cytoplasmában liáz enzim hatására: citrát → acetil-CoA + oxálacetát → ATP energiája szükséges a folyamathoz → citoplazmatikus CoA használódik fel → a keletkező oxálacetát visszakerül a mitokondriumba 66  DH-jegyzet, 2016/17 - elkötelező, sebességmeghatározó lépés: malonil-CoA képződés ✓ acetil-CoA-ból ✓ enzim: acetil-CoA-karboxiláz CO2-t képes megkötni → aktivált CO2 hozzákapcsolódik az acetil-CoA-hoz kofaktor: biotin ATP használódik fel működéséhez citrát szükséges az enzim polimer formában aktív a monomerek citrát hatására kapcsolódnak össze szénhidrátgazdag vagy zsírszegény étrend az enzim szintézisét fokozza tartós éhezés/zsírfogyasztás csökkenti a mennyiségét Tehát a citrátnak kettős szerepe van: kihozza a szénhidrátmetabolizmus során keletkezett acetil-CoA acetilcsoportját a mitokondriumból = a szintézis helyére szállítja a szubsztrátot allosztérikus aktivátora az acetil-CoA-karboxiláz enzimnek → serkenti annak működését → Így csak akkor van elegendő citrát és acetil-CoA a zsírsavszintézishez, ha a sejt energiaállapota megfelel az energia zsírsavakban való raktározásához. - palmitinsav-szintézis: a lánc minden lépés során 2 (az acetil-CoA acetil-csoportjából származó) szénatommal lesz hosszabb az első acetil-CoA metilcsoportja lesz a keletkező zsírsav omega-szénatomja a további 2 szénatomos egységek acetil-CoA-ból származnak a zsírsavszintézis során felhasználódó acetil-CoA molekulák előbb aktív formájú malonil-CoA-vá alakulnak, a beépülés előtt azonban dekarboxileződnek enzim: zsírsav-szintáz → multifunkcionális enzimkomplex két alegység (dimer szerkezet) az első lépést leszámítva minden további lépés katalizálásában részt vesz 1 gén kódolja az alegységeken 7 enzim/fehérje van → ezek különböző enzimaktivitásúak 1) acil-transzferáz (AT) 2) malonil-transzferáz (MT) 3) kondenzáló enzim (CE) 4) redukáló enzimek (3 darab) koenzim: NADPH! 5) tioészteráz (TE) minden alegységen 2 kitüntetett SH-csoport van → acetil- és acilcsoportokat köt meg 1. ACP (acil carrier protein redukciós enzimek) SH-csoportja → ehhez az ACP-hez kötődve épül a zsírsavlánc 2. kondenzáló enzimen: cisztein-SH 67 DH-jegyzet, 2016/17 - hosszú kar: az intermediereket átpakolja az egyik aktív centrumból a másikba - rövid kar: „átmeneti parkolás” (itt tartózkodik az intermedier a következő ciklus indulásáig) (Mindig 2 enzim működik együtt tükörszimmetrikusan = 2 palmitinsav képződik egyszerre!!!) - a szintézis 7 lépése: 1-3. láncindítás: a) rövid karon, az enzimkomplex egyik alegységén: acetilcsoport → [acetil-transzferáz] → kondenzáló enzim SH-csoportjához kötődik acetil-CoA + enzim-SH → acetil-S-enzim + CoA-SH b) hosszú karon, az enzimkomplex másik alegységén: malonil → [malonil-transzferáz] → az ACP SH-csoportjához kötődik malonil-CoA + ACP-SH → malonil-S-ACP + CoA-SH c) a malonil- és az acetil-csoport kondenzálódik → közben CO2 szabadul fel (ez épült be az acetil-CoA-karboxiláz hatására) → a dekarboxiláció fedezi a szükséges energiát (rövid karon!) → katalizál: béta-ketoacil-ACP-szintáz (kondenzáló enzim) 4. redukció reduktáz enzim NADPH+H+ kell béta-hidroxi-acil keletkezik 5. dehidratáció dehidratáz alfa/béta-enoil keletkezik 6. redukció reduktáz NADPH+H+ kell acil keletkezik 7. tioészteráz enzim → lehasítja a két acil láncot → (négy szénatomos) butiril-S-ACP kialakulása → megkezdődhet a következő ciklus (=+2 C-atom) 68  DH-jegyzet, 2016/17 69 DH-jegyzet, 2016/17 Ezután: 1) a 4 C-atomos zsírsav átkerül a kondenzáló enzim SH-csoportjára 2) a szabaddá váló ACP képes malonil-csoportot kötni 3) a kondenzáló enzimet és az ACP-t tartalmazó alegységrészletek térben közel kerülnek egymáshoz 4) újabb kondenzáció jön létre palmitoil-S-CoA 7 ciklusban alakul ki → belőle szabadul fel palmitinsav → katalizál: tioészteráz - 1 palmitinsav szintéziséhez kell: → 8 acetil-CoA → 7 ATP (karboxiláció) → 14 NADPH+H+ → + 7ATP a transzportfolyamatokhoz - NADPH+H+ források: a) HMP-shunt (80-90%) b) oxálacetát → [malát-dehidrogenáz enzim] → almasav (malonsav) → piruváttá alakulása (almasav enzim) c) izocitrát dehidrogenáz - szabályozás: ✓ acetil-CoA-karboxiláz szabályozása (malonil-CoA képződés) → azonnali változások → kétféle mechanizmus 1. allosztérikus szabályozás a) serkenti: citrát → az enzim polimer formájának kialakulását segíti b) gátolja: malonil-CoA és a palmitoil-CoA (szintézis egyik végterméke) → a polimer kialakulását gátolják 2. hormonális, foszforiláció-defoszforiláción alapuló szabályozás → vércukorszint alapján → az acetil-CoA-karboxiláz enzim foszforilációval gátolható → a foszforilációt cAMP-függő protein kináz enzim végzi Csökkenő vércukorszint esetén glukagon termelődik → az enzim működésbe lép → foszforiláció → nincs energiaraktározás Emelkedő vércukorszint hatására termelődő inzulin az energiaraktározás irányába hat (nincs foszforiláció) 70  DH-jegyzet, 2016/17 - a szervezet számára fontos zsírsavak palmitinsavból alakulnak ki - lánchosszabbodással: elongáció o mitokondriumban + ER-ban o a FA-lánc két szénatomos egységekkel hosszabbodik ▪ mitokondriumban acetil-CoA adja ▪ cytoplasmában malonil-CoA-ból származik o az elongáció enzimei különállóak, nem alkotnak komplexet o a hosszabbodó lánc CoA-val kötődve, aktivált formában vesz részt o az ER-ban általában sztearinsav keletkezik (2 NADPH kell) - kettős kötések kialakításával: deszaturáció (Kivéve: többszörösen telítetlen zsírsavak) - ER-ban - cisz-kettőskötések alakulnak ki - szükséges: NADP, O2, további enzimek - citokróm b5 - deszaturáz → szubsztrátja: acil-CoA a deszaturáz specificitása alapján telített v. telítetlen 1. sztearil-CoA → ∆9-deszaturáz visz bele kettőskötést 2. kettős kötést már tartalmazó acil-CoA molekulákba → ∆6-, ∆5-, ∆4- deszaturázok 3. az omega-vég és a meglévő kettős kötés között (tehát a ∆9-től disztálisan) egyik enzim sem tud kettős kötést létrehozni!!! → linolsav és linolénsav esszenciális FA-ak 71 DH-jegyzet, 2016/17 - a deszaturáció regulációja: o májban o éhezés során a deszaturáz enzim aktivitása csökken o táplálkozás megindulásakor az enzim aktivitása fokozódik → a membránlipidek megfelelő fluiditását biztosító mennyiségben alakulhatnak ki telítetlen FA-ak ▪ befolyásolja a táplálékban található telítetlen FA-ak száma is többet tartalmaz → kevesebb endogén telítetlen FA-szintézisre van szükség - speciális zsírsav-szintáz reakcióban képződő FA-ak a) palmitinsavnál rövidebb szénláncú zsírsavak o tejben (emlőmirigy zsírsav-szintáz enzime képes katalizálni) o a lánc a 16 C-atomos hosszúság kialakulása előtt lehasad az ACP-ről ▪ ACP-ről lehasító enzim: szolubilis tioészteráz (hormonálisan szabályozott!) b) elágazó láncú FA-ak szintézise o többségében telített egyenes szénláncú zsírsavak metilált származékai o zsírsav-szintáz enzim végzi szintézisüket ▪ malonil-CoA helyett metil-malonil-CoA-t épít be → az elágazó láncú FA-ak keletkezését az határozza meg, hogy a malonil-CoA és a metil-malonil-CoA milyen arányban vannak jelen → metil-malonil-CoA mennyisége emelkedhet: B12 vitamin hiányban o speciális funkció (pl. viasz az izzadságmirigyben) o a normál láncú FA szintézisénél lassabban végbemenő reakcióban jönnek létre 72  DH-jegyzet, 2016/17 Bioaktív telítetlen zsírsavszármazékok (eikozanoidok) keletkezése és jelentősége Eikozanoidok: arachidonsav-származékok, lokális mediátorok - 20 szénatomos, többszörösen telítetlen zsírsavak oxidált származékai - prekurzoraik: o eikozatriénsav o eikozatetraénsav → arachidonsav o eikozapentaénsav - az eikozanoidok a gyulladásos folyamat minden lépését képesek befolyásolni o szintézisük fokozódik a gyulladás helyén o a termelődésüket gátló vegyületek alkalmazásával mérsékelhető a gyulladás - fő forrásaik: hízósejtek, leukocyták, endothelsejtek, thrombocyták - hatásaikat termelődésük helyén fejtik ki, majd spontán v. enzimatikus úton lebomlanak - arachidonsav: 20 szénatomos, (négyszeresen) telítetlen zsírsav; forrása elsősorban a táplálkozás során bevitt linolsav o a sejtmembrán foszfolipidek alkotórésze (főleg észterek formájában található meg) o szabaddá válának sebessége határozza meg az eikozanoidszintézist o a foszfolipidekből foszfolipázok hatására szabadul fel ▪ a foszfolipázokat aktiválhatják: gyulladásos mediátorok, mechanikai, kémiai vagy fizikai ingerek o felszabadulása két úton történhet: 1) foszfolipáz A2 (PLA2) → foszfolipidekből hidrolízissel → a foszfolipáz izoenzimek specifikusak → csak arachidonsavat tartalmazó foszfolipideket hidrolizálnak → ahhoz, hogy a PLA2 a plazmamembránhoz transzlokálódjon, Ca2+-ra van szükség → az IC [Ca2+] növekedésével arachidonsav szabadulhat fel 2) PLC és DAG-lipáz enzimek aktiválásával → kevésbé általános mechanizmus → thrombocytákban o a szabad [arachidonsav] a citoszólban alacsony - az arachidonsav sorsa: → kikerülhet a sejtből → észterifikálódhat CoA-val → arachidonoil-CoA → foszfolipidekbe épül → oxidálódhat - arachidonsav-metabolizmus, az oxidálódás három lehetséges útja: - ciklooxigenáz út (COX) → prosztaglandinok és tromboxánok keletkezése ▪ termékek: PGE2, PGD2, PGI2, PGF2A, TXA2 ▪ minden termék specifikus enzimek hatására keletkezik, melyek közül néhány csak bizonyos szövetekben van jelen a thrombocyták tartalmaznak tromboxán-szintáz enzimet endothelsejtekben: prosztaciklin-szintáz (→PGI2) hízósejtekben: PGD2 ▪ a szükséges enzimek membránkötöttek, főleg az ER-ban lokalizálódnak ▪ mechanizmus: első lépés: dioxigenálás – az arachidonsavba két O2-molekula épül be → ciklooxigenáz enzim katalizál (nem szteroid gyulladáscsökkentők gátolják!) az oxigenálás után PGG2 alakul ki, ami továbbalakul PGH2-dá mindkettőt prosztaglandin-endoperoxidnak nevezzük a PGH2 különböző utakon alakul tovább: - PGD2 (PGH-PGD izomeráz) → továbbalakul → PGF2A 73 DH-jegyzet, 2016/17 - PGE2 (ez is izomerizáció) → továbbalakul (redukciós foly.-ok) → PGF2A - PGI2/prosztaciklin – biciklusos molekula, prosztaciklin-szintetáz hatására - TXA2 – biciklusos, tromboxán-szintetáz hatására alakul ki A prosztaglanginok és a tromboxán katabolizmusa: az oxidált arachidonsavszármazékok rövid időn belül inaktiválódnak. Katabolizmusuk (főleg) a tüdőben, a májban és a vesében történik. - lipoxigenáz út → leukotriének és lipoxinok keletkezése ▪ a leukotriének nem ciklusos, 20 szénatomos monokarbonsavak, melyek 3 konjugált kettőskötést tartalmaznak 1 vagy 2 O-t tartalmazó szubsztituensük lehet a különböző típusú sejtek különböző mértékben termelik őket ▪ leukotriének: képződésükhöz 5-lipoxigenáz szükséges (főleg neutrophil granulocytákban) → Ca2+-dependens enzim - a lipoxigenáz vastartalmú fehérje, mely nem tartalmaz hemet, oxigén beépülését katalizálja az arachidonsav 5., 12. és 15. szénatomjára → az 5-lipoxigenáz út a legjelentősebb - a szükséges enzimeknek csak egy része membránkötött arachidonsav → 5HPETE → LTA4 (instabil epoxi-zsírsav keletkezik, konjugált kettőskötéseket tartalmaz) → LTB4 (kalciumdependens) → LTC4 → LTD4 → LTE4 → LTF4 - katabolizmusuk gyors folyamat (máj, vese) ▪ lipoxinok: miután a fvs-ek kilépnek az érpályából, a bennük termelődő, lipoxigenáz eredetű származékok kicserélődnek lipoxinokra → ezek gátolják a neutrophilok kemotaxisát, kitapadását az érfalhoz (tehát a lipoxinok endogén leukotriénantagonisták) 74  DH-jegyzet, 2016/17 18. Zsírsavak lebontása, szabályozás, patobiokémiai vonatkozások - a zsírsavak jelentős energiaforrások → szívizom, harántcsíkolt izomzat számára - a zsírsavoxidáció jelentősége megnő: étkezések között, tartós fizikai munkavégzés alatt és éhezésben o hosszantartó éhezésben az E-szükséglet fedezése ketontestek és zsírsavak oxidálásával történik - fő FA-bontási út, páros szénatomszámú zsírsavakból: β-oxidáció o a mitokondriumban megy végbe o a folyamat a szervezetben mindenhol lejátszódik, kivéve: vvt, agy, mellékvesevelő o különösen intenzíven megy végbe le a GLUT4-es szövetekben o fázisai: 1) aktiváció: (mitokondrium külső membrán vagy ER) FA + ATP → acil-adenilát + PPi → + CoA-SH → acil-CoA + AMP szükséges enzim: tiokináz a folyamat 2 ATP-t igényel az acil-CoA-ban nagy energiájú kötés van a CoA és a FA közt 2) transzport: az oxidáció helye a mitokondrium mátrix → az aktivált FA-nak be kell jutnia a mitokondriumba, a membrán azonban CoA számára átjárhatatlan → carrier kell: karnitin – hosszabb szénláncú (LCFA) FA-ak membránon való átjuttatásához szükséges transzporter közepes (MCFA) vagy rövid (SCFA) szénláncú zsírsavak képesek lehetnek átdiffundálni a membránon → passzív diffúzió (pl. anyatej) 75 DH-jegyzet, 2016/17 3) az oxidáció, tiolízis folyamata a mátrixban: 1. oxidáció – acil-CoA dehidrogenáz enzim (FAD szükséges) 2. hidratáció – enoil-CoA-hidratáz enzim (vízmolekula épül be) 3. oxidáció – beta-hidroxi-acil-dehidrogenáz enzim (NAD+ kell) 4. tiolízis – acetil-CoA-aciltranszferáz enzim → az eredetigez képest kettővel kevesebb szénatom marad - energiamérleg: 1 palmitinsav (16C) → 8 acetil-CoA → 7 NADH+H+ → 7 FADH2 felhasználódik: 2ATP Egy palmitinsavmolekula teljes oxidációja során → 129 ATP keletkezik - a β-oxidáció szabályozása: o sebessége függ a FA-ellátottságtól o transzport szabályozásán keresztül → malonil-CoA gátolja a karnitin-aciltranszferáz I. enzimet (→ ennek termelődését az inzulin stimulálja) → a FA nem jut be a mitokondriumba → a malonil-CoA a FA-szintézis köztiterméke → mivel ez gátol, nincs egyszerre szintézis és bontás → csak a transzport szabályozható, ha a FA bejut a mitokondriumba, lebomlik 76  DH-jegyzet, 2016/17 - páratlan C-atomszámú FA-ak oxidációja o kisebb mennyiségben történik o kiegészítő enzimek szükségesek o az utolsó lépésig megegyezik a beta-oxidációval → itt acetil-CoA helyett propionil-CoA keletkezik karboxilálás történik – propionil-CoA-karboxiláz ehhez szükséges: biotin → metil-malonil-CoA-vá alakul átrendeződés, B12 vitamin jelenlétében enzim: metil-malonil-CoA mutáz → szukcinil-CoA → citromsavciklus ▪ ha a mutáz enzim (vagy B12 vitamin) hiányzik → öröklődő metilmalonsavas acidaemia → malonsav a vérben aciduria → malonsav a vizeletben ▪ karboxiláz enzim (vagy biotin) hiánya → propionsav acidaemia - egyéb zsírsavlebontási utak: a) α-oxidáció: α-szénatom hidroxilálás - ER, mitokondrium - agy - LCFA, metilált FA-származékok bontása - nincs CoA intermedier, nincs energianyerés - ilyen a fitánsav oxidációja b) ω-oxidáció - májban - ER - citokróm P450 enzimrendszer - bontás a 2 végről - kis jelentőségű - MCFA, IMCFA - a hidroxilálás az ω-szénatomon történik c) peroxiszomás β-oxidáció: nagyon hosszú szénláncú FA-ak esetében van jelentősége - telítetlen FA-ak oxidációja: - kevésbé redukáltak → kevesebb ATP termelődik lebontásuk során - a lebontásukat főleg a β-oxidáció enzimjei végzik o transz konfiguráció Δ2 helyen → az első dehidrogenálást leszámítva β-oxidáció enzimek végzik o cisz konfiguráció → hidratálás a β-oxidációban → D-hidroxi-acil-CoA → mivel az oxidáció során a dehidrogenáz csak L konfigurációjú molekula továbbalakulását katalizálja, egy epimeráznak meg kell változtatnia a konfigurációt, hogy a reakció továbbmehessen 77 DH-jegyzet, 2016/17 19. Ketontestek, patobiokémiai vonatkozások Ketontestek: aceton, acetoacetát, β-hidroxi-vajsav - a ketontestek vízoldékony molekulák, melyek alternatív energiaforrásként szolgálhatnak a perifériás szövetek számára - szintézisük főleg a májban megy végbe, de kis mértékben a vesében is keletkeznek - fiziológiás szérumkoncentrációjuk: < 0,2 mM - ketogenezis: a ketontestek szintézise (a koleszterinéhez hasonlóan) acetil-CoA-ból indul o a szintézis folyamata a HMG-CoA kialakulásáig a koleszterinszintézisével azonos úton, DE más kompertmentben történik o a ketontestek képződésének IC színtere a mitokondrium → a szintézisükért felelős mitokondriális HMG-CoA-szintáz izoenzim csak a hepatocytákban fordul elő ezzel szemben a koleszterinszintézis a citoplazmában történik, a folyamat során szükséges citoplazmatikus HMG-CoA-szintáz enzim a szervezet csaknem minden sejtjében előfordul - fokozott a ketogenezis: o éhezés → adaptációs folyamatok indulnak a létfontosságú szervek energiaellátásának biztosítása érdekében o cukorbetegség esetén → nem megfelelő étkezés, fizikai megterhelés, gyulladás, stressz esetén diabeteses ketoacidosis alakulhat ki (a vérben 15-30 mmol/l-re emelkedhez a glükózkoncentráció) → a betegekben ozmotikus diuresis alakul ki, ami miatt dehidratálódnak ▪ inzulinhiány → fokozott FA- felszabadulás (nagyobb aktivitású a lipoproteinlipáz) → nagy mennyiségű FFA oxidálódik → ketontestek képződnek a májban - A ketontestképződés idővel meghaladja a ketontestfelhasználást → ketonémiáról beszélünk - Ketonuria: a ketontestek (magas szérumkoncentráció esetén) megjelennek a vizeletben is 78  DH-jegyzet, 2016/17 - a ketontestek felhasználása: a májban szintetizálódó ketontestek a perifériára jutva felhasználódhatnak → acetil-CoA molekulákra bomlanak, melyek a citrátkörbe lépnek → alternatív energiaforrásként szolgálnak (főleg) a o szívizom o harántcsíkolt izom o vese o idegszövet számára - a máj nem tudja hasznosítani a ketontesteket, ugyanis azok lebontása során szükség van KoA-transzferáz enzimre, mely a májban nincs jelen 79 DH-jegyzet, 2016/17 20. Foszfolipidek szintézise és lebontása, jelentőségük - a foszfolipidek a membránok felépítésében résztvevő molekulák → struktúrlipidek - előfordulnak még: plazma, epe - glicerinből, zsírsavakból, foszfátból és alkoholból (ez lehet: kolin, inozitol, szerin, etanolamin) épülnek fel - amfipatikusak - legfontosabb membránalkotó foszfolipidek: 80  DH-jegyzet, 2016/17 81 DH-jegyzet, 2016/17 82  DH-jegyzet, 2016/17 83 DH-jegyzet, 2016/17 84  DH-jegyzet, 2016/17 85 DH-jegyzet, 2016/17 21. Szfingolipid anyagcsere, patobiokémiai vonatkozások - struktúr lipidek, poláros, membránalkotó lipidek - sejtfelszíni molekulákként részt vesznek a felismerési folyamatokban - alkoholkomponensük: szfingozin → eltérés a glicerintől: 2. C-atomjához nem OH-csoport, hanem NH2-csoport kapcsolódik ▪ szabad NH2-csoportot tartalmazó szfingozin nem fordul elő az emberi szervezetben → csak olyan származék található a szervezetben, melyen az aminocsoporthoz zsírsav kapcsolódik (→savamid) ceramid → minden a szervezetben előforduló szfingolipidnek építőeleme ▪ transz-konfigurációjú szfingozin ▪ FA: hosszú láncú, gyakran telített → hidrofób karakter - csaknem minden sejt membránjában jelen vannak legnagyobb mennyiség: KIR fehérállomány - szfingolipidek: - az egyetlen foszfolipid a szfingolipidek közt - 1. C-atomjához kolin kapcsolódik (foszfodiészterkötés) szfingomielin - membránalkotó - különösen sok van belőle az axonok körüli myelinhüvelyben - ha a ceramid 1. C-atomjához egy/több szénhidrátegység kapcsolódik (glikozidos kötés) cerebrozid - akkor cerebrozid, ha a szénhidrátegység monoszacharid - galaktocerebrozid: idegsejt membránalkotó - glukocerebrozid (szintézis intermedier) - legkomplexebb szfingolipidek - a kapcsolódó szénhidrátok között mindig van sziálsav = N-acetil- gangliozid neuraminsav - nagy mennyiségben megtalálhatók az idegrendszer ganglionsejtjeiben - glikoszfingolipidek → meghatározzák az AB0 vércsoportot - szfingolipidek szintézise: szerinből és palmitoil-CoA-ból indul NADPH kell FA → acil-CoA-ból épül be szfingomielin képződés esetén a kolin foszfatidilkolinból származik ▪ E: szfingomielin-szintáz cerebrozid/gangliozidszintézis: ▪ a szénhidrátok előbb UTP-vel reagálnak → aktiválódnak az aktivált szénhidrátok (pl. UDP-glukóz) a szénhidrátdonorok ▪ E: glukozil- és galaktozil-transzferáz ER-ban! - a szfingolipidek képződése és bomlása normál körülmények között egyensúlyban van lebontó E: hidrolázok (lizoszómában) → építőelemeikre bontják a szfingolipideket, lépésről lépésre 86  DH-jegyzet, 2016/17 87 DH-jegyzet, 2016/17 22. Koleszterin szintézis, hiperkoleszterinémia. Koleszterinszármazékok keletkezése és jelentősége, patobiokémiai vonatkozások - a koleszterin 27 szénatomos, szteránvázas molekula - minden szénatomja acetil-CoA-ból származik - szintézise: lokalizáció: citoplazma, ER acetil-CoA-ból keletkező aktív izoprének (ezek 5 C-atomos intermedierek) kondenzációjával történik az aktív izoprénekig képletekkel kell tudni (következő oldal) egy koleszterinmolekula szintéziséhez szükséges: ▪ 18 acetil-CoA ▪ 36 ATP → nagy mennyiségű eneria használódik fel ▪ 16 NADPH a magas koleszterinkoncentráció gátolja a koleszterinszintézist (mivel nagy mennyiségű energia kell a folyamat végbemeneteléhez) reguláció mechanizmusa: ▪ meghatározó enzim: HMG-CoA-reduktáz a koleszterin szabályozza → a koleszterinszint növekedésének hatására csökken a már meglévő HMG-CoA-reduktáz aktivitása + megszűnik az enzim további szintézise hormonális szabályozás: ▪ koleszterinszintézist fokoz: inzulin, T3 ▪ koleszterinszintézist csökkent: glukagon, kortizol → a glukagon kovalens módosítással szabályoz → a HMG-CoA-reduktáz enzimet foszforilálja, így csökkentve annak aktivitását - plazmakoleszterin: max. 5,2 mM az összkoleszterin 2/3 része (zsírsavakkal) észteresített - koleszterinészterek keletkeznek a sejtekben, ha: koleszterin-felesleg van, és nem használódik fel aktivált zsírsavakból katalizáló enzim: ACAT (acil-CoA-koleszterol aciltranszferáz) (ER-ban) szabad koleszterinszint emelkedése → ACAT-szint emelkedés → koleszterin raktározás LCAT (lecitin-koleszterol-aciltranszferáz): plazma, HDL-ben lévő koleszterin-észtert csinál - hypercholesterinaemia: az atherosclerosis fő rizikófaktora a koleszterin szérumszintje magas → meghaladja az 5,17 mmol/l-t magas LDL-szérumszint jellemzi (3,36 mmol/l feletti) ▪ az LDL szerepe, hogy a koleszterint a perifériára szállítsa, míg a HDL mobilizálja a periférián lévő koleszterint, így utóbbi az LDL-nel szemben csökkenti az atherosclerosis kialakulásának esélyét familiaris hypercholesterinaemia → monogénes betegség, az LDL-receptorok mutációja miatt alakul ki, korai érelmeszesedéshez, szívinfarktushoz vezet kialakulásában szerepe lehet: ▪ magas koleszterin- és telített zsírsavtartalmú ételek nagymértékű fogyasztása ▪ trans-telítetlen zsírok (pl. margarinban) fogyasztása ▪ az elhízás csökkenti a HDL-szintet ▪ a dohányzás csökkenti a HDL-szintet 88  DH-jegyzet, 2016/17 megelőzés: ▪ az omega-3 FA-ak jótékony hatásúak (halolajak) ▪ emeli a HDL szintet: testmozgás (és mérsékelt alkoholfogyasztás☺) statinok: olyan gyógyszerek, melyek a keringő koleszterin szintjét csökkentik ▪ működésük: a májban található HMG-CoA-reduktáz enzimet gátolják (ez a máj koleszterinszintézisének kulcsenzime) Itt arra figyeljetek oda mindenképpen, hogy melyik lépésben hány új C-atom érkezett, ill. hol szükséges ATP és NADPH! 89 DH-jegyzet, 2016/17 - koleszterinszármazékok: epesavak, szteroidhormonok, D3 vitamin - az epesavak anyagcseréje a szervezet képtelen a szteránváz lebontására, annak eliminálása az epe útján történik → benne lévő szteránvázas vegyületek: koleszterin és epesavak szintézisük: 90  DH-jegyzet, 2016/17 jelentőségük: a. detergensek, képesek zsírok emulgeálására → szerepük van a zsírok emésztésében b. oldatban tartják az epében lévő koleszterint c. biztosítják a koleszterin szervezetből való ürítését elsődleges és másodlagos epesavak: ▪ elsődleges epesavak: kolsav és kenodezoxikolsav ▪ másodlagos epesavak: dezoxikolsav és litokolsav az epében lévő konjugált elsődleges epesavak a bélben dekonjugálódnak, majd másodlagos epesavakká alakulnak kulcsenzim kofaktorok enterohepatikus körforgás, epe összetétel 91 DH-jegyzet, 2016/17 - az epe összetétele: vizes oldat, mely tartalmaz epesavakat, foszfolipideket (főleg lecitint), szabad koleszterint (vegyes micellát alkotnak, így a koleszterin oldatban marad) 92  DH-jegyzet, 2016/17 - bioaktív koleszterinszármazékok → a koleszterinből a szervezetben szteroidhormonok szintetizálódhatnak: ▪ 21 C-atomos mineralokortikoidok (→ aldoszteron) a mellékvesekéregben (zona glomerulosa) képződik a renin-angiotenzin rendszer által szabályozottan ▪ 21 C-atomos glükokortikoidok (→ kortizol) a mellékvesekéregben (zona fasciculata) képződik a hypophysisban termelődő ACTH által szabályozottan ▪ 19 C-atomos androgének (→ dehidroeipandroszteron, androsztendion) főleg a gonadokban, de a mellékvesében is képződhet ▪ 18 C-atomos ösztrogének főleg a gonadokban, de a mellékvesében is képződhet 93