Cours 3. Système extralemniscal, douleur PDF

Cours 3. Système extralemniscal, douleur Dr Pierre Lozeron, [email protected] Université Paris-Cité ; Service de Physiologie Clinique-Explorations Fonctionnelles, APHP.Nord, Hôpital Lariboisière Plan I-Nociception Réception Transduction...

Cours 3. Système extralemniscal, douleur Dr Pierre Lozeron, [email protected] Université Paris-Cité ; Service de Physiologie Clinique-Explorations Fonctionnelles, APHP.Nord, Hôpital Lariboisière Plan I-Nociception Réception Transduction Transmission Deutoneurone Modulation Intégration II-Cas de la thermosensation III-Cas particulier du prurit Objectifs pédagogiques Connaitre les principales caractéristiques de l’organisation anatomique et fonctionnelle de la nociception Connaitre les mécanismes de la modulation de la douleur Connaitre les caractéristiques de la thermo sensation Connaitre les principales différences entre l’organisation fonctionnelle de la nociception et la thermo sensation Connaitre les principales caractéristiques de la transmission du signal prurigineux Abréviations ACC : cortex cingulaire antérieur ASIC : Acid sensing ion channels TRP : Transcient Receptor Potentials PAGM : substance grise periaqueducale RMN : le noyau du raphé magnus I-Nociception La nociception est l’encodage par le système nerveux d’un stimulus nocif défini comme un stimulus pouvant engendrer des lésions tissulaires. La douleur est une expérience sensitive désagréable associée ou décrite comme une altération des tissus. Il s’agit d’une expérience qui intègre plusieurs dimensions comprenant une dimension perceptrice (la nociception), mais également une dimension anticipatoire, émotionnelle, attentionnelle (attention sélective ou attention-alerte), … dont la finalité est de guider des mécanismes de défenses. La douleur neuropathique est (avec les douleurs inflammatoires) une forme de douleur chronique souvent invalidante causée par une lésion ou maladie des voies somatosensitives qui peut atteindre 213 20% de la population générale. Au cours de la douleur chronique, il existe une mauvaise corrélation entre le degré de lésion tissulaire et la sensation de douleur en raison des phénomènes de sensibilisation périphérique et centrale. Le systeme extralemniscal Le système extralemniscal véhicule la sensibilité à la douleur, à la température, le prurit et certaines fibres du système nerveux autonome. Il transite par « le » faisceau spinothalamique de la moelle dit « extralemniscal ». Le message sensitif passe par cinq étapes globalement organisées de la périphérie vers le centre : la réception (Récupérer l’énergie d’un stimulus) ; la transduction (Transformer ce stimulus en changement de potentiel de membrane du neurone) ; La transmission (Transfert du message jusqu’au système nerveux central) ; La modulation (Variations appliquées au message) ; L’intégration (Interprétation des données). Réception Les nocicepteurs sont localisés dans la peau, de la plupart des organes, le périoste, la paroi des vaisseaux et la capsule articulaire. Ils se présentent sous la forme de terminaisons libres (non encapsulées) correspondant aux branches terminales de fibres nerveuses (fibres C et A). Ils peuvent être activés  Soit directement par un stimulus douloureux qui peut être mécanique (mécano-nocicepteurs), thermique (thermo-nocicepteurs), chimique (chémo-nocicepteurs),…  Soit par l’intermédiaire de substances dites algogènes (ions K+, H+, bradykinines, histamine et sérotonine) libérées au niveau d’une lésion tissulaire ou par la réaction inflammatoire locale éventuelle. Ces substances activent la production, le transport et l’insertion sur la membrane de canaux ioniques servant à la transduction du signal douloureux en entrainant : o Une diminution du seuil d’activation des nocicepteurs o Une augmentation de l’excitabilité membranaire des nocicepteurs à l’origine de l’hyperalgésie primaire. Les nocicepteurs :  Peuvent être activés par différentes modalités sensitives individuellement (mécaniques, thermiques, chimiques) ou être polymodaux (activables par différentes modalités sensitives).  En situation basale, ils sont électriquement silencieux (pas d’induction de potentiels d’action sur les axones des fibres auxquelles ils sont reliés) mais ne sont activés que quand ils sont stimulés : récepteurs phasiques (permettant une réponse rapide au stimulus).  Ils ont un seuil d’activation élevé : ils sont activés pour des stimuli plus importants que les récepteurs au tact par exemple  Ils ont peu d’adaptation (peu de modification de la fréquence des potentiels d’action sur leur fibre afférente au cours d’une stimulation prolongée). Transduction Différents types de canaux ioniques sont disposés à la surface des terminaisons libres des fibres cutanées et permettent la transduction du signal. Les principaux appartiennent à la famille des 214 Transcient Receptor Potentials (TRP). Ils peuvent être activés par des stimuli douloureux ou par certains ligands. Les principaux canaux impliqués dans la transduction de la douleur sont :  TRPV1 : nociception au chaud. Ce récepteur peut également être activé par la Capsaïcine et la pipérine expliquant respectivement la sensation de brulure ressentie avec le piment et/ou le poivre.  GluK2 : nociception au froid.  Les Acid sensing ion channels (ASIC) sont un groupe de canaux ioniques sensibles aux modifications de pH. On les retrouve sur l’ensemble du corps.  Piezo channels : mécano-nociception. Ces différents canaux sont responsables du potentiel de récepteur qui, s’il dépasse un certain seuil, entraine la production d’un potentiel d’action propagé sur l’axone afférent. Principaux canaux ioniques impliqués dans la transduction de la nociception (Xia, Ann Rev Physiol 2021) Transmission Les voies de la sensibilité extralemniscale comporte une série de trois neurones (neurone afférent primaire ; deutoneurone ; neurone thalamo cortical). Les nocicepteurs sont couplés à des neurones afférents primaires pseudo-unipolaires dont le corps cellulaire, plus petit que celui des mécanorécepteurs, est situé dans le ganglion rachidien postérieur. Les fibres nociceptives conduisent les potentiels d’action : 1) Vers la corne postérieure de la moelle ou elles font synapse avec un deuxième neurone (deutoneurone) L’intensité de la stimulation est codée par la fréquence de potentiels d’action et le nombre de récepteurs activés. 2) Vers des branches collatérales terminales par voie antidromique (réflexe d’axone de Lewis) entrainant la libération de substances algogènes à l’origine de l’extension de la zone douloureuse au voisinage du site initial.  Les fibres A delta finement myélinisées sont les moins nombreuses et principalement couplées à des mécano-nocicepteurs. 215  o Leur champ récepteur est petit (Région de la peau innervée directement par les terminaisons du neurone sensitif et sur laquelle un stimulus peut modifier l’activité électrique du neurone) car elles servent à la discrimination spatiale de la douleur. o Elles transmettent l’information douloureuse conduisant à des réflexes de protection (retrait…) : ‘douleur rapide’ o Elles se projettent sur les couches I et V de la corne postérieure de la moelle  Les fibres C amyéliniques sont les plus nombreuses et sont couplées à des récepteurs polymodaux (mécanique-chaud, mécanique-froid, mécanique-chaud-froid). o Certaines fibres ne sont activées que quand le stimulus appliqué sur la terminaison libre (mécanique, chaud, froid) est associé aux médiateurs de l’inflammation. o Elles transmettent une information vague, non localisée de la ‘douleur lente’. o Ils se projettent sur les couches I et II de la corne postérieure de la moelle. Deutoneurone Au niveau de la corne postérieure de la moelle, le neurone afférent primaire fait synapse avec le deuxième neurone sensitif (deutoneurone). Les neurotransmetteurs sont le glutamate et la substance P. Cette synapse est le siège d’un certain degré de plasticité induite par l’utilisation (activation prolongée et importante des nocicepteurs). Ainsi, des stimuli habituellement infraliminaux, quand ils sont répétés, peuvent activer les deutoneurones nociceptifs en raison d’une baisse du seuil d’activation, à l’origine de l’hyperalgésie secondaire (sensibilisation centrale). Les axones des deutoneurones croisent la ligne médiane et rejoignent les voies extralemniscales ascendantes du quadrant antérolatéral de la moelle qui comprennent :  Le faisceau néo spinothalamique latéral se projetant sur le thalamus controlatéral au stimulus o Il possède une organisation somatotopique (de la partie la plus latérale à la partie la plus médiale du faisceau se trouvent les fibres provenant des régions sacrées, lombaires, thoraciques puis cervicales). o Au niveau du tronc cérébral, s’y associeront les fibres en provenance du noyau du nerf trijumeau où se projettent l’innervation sensitive de la face. o Il transmet des informations en provenance des fibres rapides à petit champ récepteur qui se sont projetées sur les lames I et V de la corne postérieure de la moelle. o Il se projette sur le noyau ventro-postéro-latéral (VPL) du thalamus pour les membres et sur le noyau ventro-postéro-médian (VPM) pour la face.  Le faisceau paléo spinoréticulé médial se projetant sur la formation réticulée du tronc cérébral o Il ne possède pas d’organisation somatotopique. o Il véhicule la sensation de douleur vague à l’origine des réactions affectives et émotionnelles à la douleur et des réponses végétatives (tachycardie, augmentation de la tension artérielle, du pouls de la fréquence cardiaque…) et neuroendocrines (augmentation de la sécrétion des hormones surrénaliennes). o Il se projette en particulier sur la substance réticulée du tronc cérébral et sur les noyaux intralaminaires du thalamus. 216 Modulation du signal douloureux Le signal douloureux peut être modulé au niveau médullaire et au niveau du tronc cérébral :  Modulation médullaire -Les voies afférentes du tact (fibres A alpha et A beta) exercent un effet inhibiteur sur la transmission du signal douloureux au niveau de la synapse entre le neurone afférent primaire nociceptif et le deuxième neurone du faisceau spinothalamique (inhibition segmentaire). Les fibres A alpha et A beta émettent une collatérale activatrice agissant sur un inter neurone inhibiteur qui se projette sur la première synapse des voies nociceptives par l’intermédiaire d’endorphines. Inhibition segmentaire : des interneurones (en rouge) activés par des collatérale des voies lemniscales modulent la transmission de l’influx nociceptif au niveau du deutoneurone. -La modulation du signal douloureux fait également intervenir une collatérale inhibitrice du neurone afférent primaire des voies nociceptives qui fait synapse avec l’interneurone inhibiteur qui se projette sur le deutoneurone des voies nociceptives. En fonction de son intensité, le signal douloureux est plus ou moins transmis au deutoneurone en fonction de la part relative de l’action directe des neurones afférents primaires nociceptifs, de leur action indirecte par leur collatérale inhibitrice et de l’action de l’inhibition segmentaire : c’est la théorie du Portillon. 217 Théorie du Portillon : le passage du signal douloureux entre le neurone afférent primaire et le deutoneurone est modulé par un interneurone inhibiteur dont l’action est sous le contrôle d’une collatérale inhibitrice des voies nociceptives et d’une collatérale activatrice des voies de la sensibilité au tact (voies lemniscales) o Cette théorie pourrait rendre compte de la diminution de la douleur induite par une stimulation tactile (Diminution de la douleur par frottement de la zone douloureuse ; traitement antalgique par stimulation électrique transcutanée : TENS). o Inversement, elle pourrait rendre compte de certaines douleurs liées à la perte de fibres A alpha et A beta périphériques (neurone afférent primaire) dans certaines neuropathies. -Il existe également des récepteurs aux opiacés sur le corps cellulaire du neurone afférent primaire et sur la membrane présynaptique de la synapse entre le neurone afférent primaire nociceptif et le deutoneurone nociceptif qui peuvent être impliqués dans la modulation médullaire de la douleur.  Modulation provenant du tronc cérébral - Différentes aires du contrôle de la douleur sont situées dans le tronc cérébral (aires du contrôle descendant) : la substance grise periaqueducale (PAGM), le noyau du raphé magnus (RMN) et les cellules noradrenergiques du pont. o Elles reçoivent des afférences de différentes aires corticales sus jacentes impliquées dans le traitement du signal douloureux (peur, anxiété, motivation, humeur…) o Elles se projettent sur la corne dorsale de la moelle par des neurones monoaminergiques descendants (neurotransmetteurs : sérotonine, noradrénaline, dopamine) du cordon latéral qui activent des interneurones inhibiteurs qui libèrent des endorphines agissant sur les membranes pré et post synaptiques de la première synapse nociceptive. 218 Contrôle descendant de la douleur : projection de différents noyaux du troncs cérébral (PAG, RMN) sur la corne dorsale de la moelle qui sont eux-mêmes sous la dépendance de différentes aires corticales -Les voies nociceptives du faisceau spinothalamique activent également au niveau du tronc cérébral des faisceaux descendants inhibant l’activation des neurones de la corne dorsale non impliqués dans la transmission du stimulus nociceptif permettant d’augmenter le rapport signal/bruit (contrôle inhibiteur diffus). Intégration du signal douloureux Les projections corticales du signal douloureux sont réalisées par un troisième neurone thalamo- cortical par un système latéral et un système médial :  Système latéral : les informations douloureuses provenant des noyaux VPM et VPL du thalamus se projettent sur le cortex sensitif primaire, en gardant leur somatotopie (Aire 3a de Brodmann) : c’est l’homonculus sensitif. Le cortex sensitif primaire se projette à son tour sur le cortex sensitif secondaire ou se fait en particulier l’intégration sensori-motrice et l’intégration en les deux hémisphères.  Système médial : les informations douloureuses provenant du noyau centrolatéral du thalamus (CL) se projettent sur l’insula, l’hippocampe, le cortex cingulaire antérieur (ACC) et le cortex préfrontal auxquels on attribue respectivement l’intégration d’informations émotionnelles, mnésiques, attentionnelles et d’anticipation à la douleur. Aires corticales recevant les informations douloureuses du système extralemniscal (Treede, Pain 1999) 219 II-Cas de la thermosensation La thermo-sensation s’organise sur un modèle proche de celui de la nociception.  Les thermorécepteurs sont en nombre relativement faible. On les retrouve dans le derme, les muscles, le foie et l’hypothalamus. o Ils se présentent également sous forme de terminaisons libres. o Chacun est sensible à une gamme de températures comprises entre 10 et 45°C.  Les thermorécepteurs au froid sont actifs pour des températures allant de 10 à 35° environ avec un maximum d’activité autour de 20°C.  Les thermorécepteurs au chaud sont actifs pour des températures allant de 30 à 45°C environ avec un maximum d’activité vers 40°C.  Pour les gammes de températures extrêmes (< 15°C et > 45°C) il existe une activation des nocicepteurs expliquant les sensations de brulures dans ces gammes de températures. Ainsi, comme pour la mécano-nociception, l’activation de nocicepteurs pour les stimuli thermiques extrêmes participe à la signalisation de l’intensité du stimulus au même titre que la fréquence des potentiels d’action et le nombre de récepteurs activés. o Les thermorécepteurs sont des récepteurs toniques (décharge permanente de potentiels d’action sur la fibre afférente quelle que soit l’état d’activation du récepteur) permettent une adaptation du signal aux stimuli prolongés. o Ils ont adaptation rapide (modification rapide de la fréquence de décharge des potentiels d’action sur la fibre afférente au cours des stimulations prolongées). o Leur champ récepteur est petit.  La transduction est assurée par différents canaux ioniques de la famille TRP : o TRPM8 pour les basses températures Ce canal est également activé par certains ligands comme le menthol et l’eucalyptol expliquant le gout frais de ces composés o TRPM2 (ou TRPV1) pour les températures élevées. Principaux canaux ioniques impliqués dans la transduction de la thermosensation (Xia, Ann rev Physiol 2021) 220   La transmission o Les thermorécepteurs au froid sont couplés à des fibres C et Ad et les thermorécepteurs au chaud sont couplés à des fibres C. o Le neurone afférent primaire se projette les deutoneurones au niveau des couches superficielles (I et II) de la corne dorsale de la moelle. o Par le faisceau spinothalamique, ils se projettent sur différents noyaux du thalamus controlatéral puis un troisième neurone se projette sur le cortex sensitif primaire, le cortex sensitif secondaire et le cortex insulaire. Les voies de l’homéostasie thermique (régulation de la température corporelle ; système nerveux autonome) se projettent sur le tronc cérébral (noyau para-brachial du tronc puis aire pré-optique : ne pas connaitre). Voies de la thermosensation : A gauche, les voies du système nerveux autonome intervenant dans l’homéostasie thermique ; A droite, les voies du système nerveux somatique intervenant dans la discrimination thermique (D’après Xiao, Ann Rev Physiol 2021) III- Cas particulier du prurit Le prurit est la sensation désagréable qui induit l’envie de se gratter. Certains éléments cliniques suggèrent qu’il pourrait partager des voies de signalisation communes avec la douleur. On distingue trois types de prurit :  Le prurit chimique, induit par des pruritogènes chimiques : histamine, sérotonine, Interleukine 31, les sels biliaires…  Le prurit mécanique, induit par un contact tactile très léger sur la peau (insecte, parasite…).  Le prurit contagieux, induit par la vue d’un tiers se grattant. - Le prurit chimique :  Les récepteurs se présentent sous forme de terminaisons libres. 221   La transduction du signal chimique est assurée par différents types de récepteurs en fonction du pruritogène (récepteurs aux cytokines (IL-31), canaux ioniques (TRPV1, sels biliaires), des récepteurs couplés à la protéine G (Chloroquine, Histamine, sérotonine). o Comme pour la nociception, il existe des phénomènes de sensibilisation périphérique avec libération de médiateurs pruritogènes par les kératinocytes et les cellules immunitaires au niveau des sites d’irritation et d’infection de la peau.  Le premier neurone est principalement composé de fibres C et dans une bien plus faible mesure de fibres A delta et assure la transmission du signal prurigineux. On distingue trois types de neurones considérés comme des neurones sensitifs au prurit. Les neurones non peptidergiques 1, 2 et 3 (NP1, NP2 et NP3). Ils tous activés par TRPV1. Seuls les neurones NP3 sont spécifiques du prurit. A la différence des voies de la douleur et de la température, il existe plusieurs interneurones dans la corne postérieure de la moelle pour la transmission du signal prurigineux.  Les voies de la nociception ont une action inhibitrice sur ces interneurones pouvant expliquer l’effet antiprurigineux de la douleur (Se gratter diminue la sensation prurigineuse). - Les voies du prurit mécanique sont moins connues mais semblent indépendantes des voies du prurit chimique.  Les voies de la sensibilité au tact ont une action inhibitrice sur les interneurones de la corne postérieure de la moelle des voies du prurit mécanique pouvant expliquer l’effet antiprurigineux du frottement dans le cadre d’un prurit mécanique. - Les voies du prurit contagieux ne sont pas connues. Le signal prurigineux transite par les faisceaux spinothalamiques. Synthèse  Le système extralemniscal véhicule la sensibilité à la douleur, à la température, le prurit et certaines fibres végétatives. Il est composé d’une série de trois neurones (ou plus dans le cas du prurit).  Les récepteurs sont des terminaisons libres sur lesquels différents canaux ioniques assurent la transduction du signal  La transmission du signal douloureux est assurée au niveau périphérique (neurone afférent primaire) sont amyéliniques (Fibres c) ou finement myélinisées (Fibres Ad) et se projettent sur la corne postérieure de la moelle.  La modulation du signal douloureux peut être modulé au niveau médullaire (inhibition segmentaire, théorie du portillon) ou du tronc cérébral (contrôle descendant, contrôle inhibiteur diffus) et au niveau du tronc cérébral  Le signal sensitif est transmis de la corne postérieure de la moelle au thalamus par les faisceaux spinothalamiques.  L’intégration du signal douloureux se fait au niveau cortical (intégration sensori-motrice, intégration d’informations émotionnelles, mnésiques, attentionnelles et d’anticipation à la douleur. 222