Cours 9 interactions biologiques et statistiques PDF

Interactions biologiques et statistiques EPM-7000 Séance 12 – Automne 2023 Adapté des notes de cours du Dr François Meyer Université Laval, 2016 Caroline Sirois, B...

Interactions biologiques et statistiques EPM-7000 Séance 12 – Automne 2023 Adapté des notes de cours du Dr François Meyer Université Laval, 2016 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 1 Plan de la présentation CheckList par DaKo, sous licence: Creative Commons CC BY-SA 3.0 Vu la semaine dernière L’interaction: en bref Interaction biologique Interaction statistique Additive Multiplicative Interaction dans les mesures stratifiées Un exemple concret! Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 2 Vu la semaine dernière… Stratification pour un facteur potentiellement confondant Standardisation Directe Indirecte Ajustement de Mantel-Haenszel Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 3 Interaction Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 4 Que pensez-vous de ces résultats? RC brut: 6,98 (IC 95%: 5,78-7,89) RC chez les femmes: 2,67 (2,13-3,21) RC chez les hommes: 10,78 (8,23-11,98) Le sexe semble-t-il être un facteur confondant? Pourrait-on utiliser la mesure d’association brute? Quels sont les avantages et inconvénients? 5 Interaction Le concept d’interaction est basé sur l’idée que l’effet d’une exposition, comparée avec une non-exposition de référence, peut dépendre de la présence d’une ou de plusieurs autres conditions Fait référence notamment aux concepts de synergie et d’antagonisme Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 6 Exemples d’interaction avec implications en santé publique Vaccination contre l’influenza: le risque de complications est plus élevé pour les jeunes, les personnes âgées, les gens avec des maladies chroniques (p. ex. maladies pulmonaires ou cardiaques) Syndrome de Reye avec l’aspirine: on recommande de ne pas utiliser ce produit chez les jeunes enfants avec de la fièvre Conduite automobile sous l’influence de l’alcool pour le risque de blessures: la combinaison des deux facteurs de risque accroît le risque manière beaucoup plus importante que les deux pris isolément Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 7 Interaction Il y a beaucoup d’ambiguïté et de confusion autour du terme « interaction » La signification d’interaction diffère notamment si on en parle en termes statistiques, biologiques ou en santé publique Les principes d’interactions sont intimement liés à la modification des effets. On parlera généralement de modification quand on veut évaluer l’effet d’une variable M sur une relation entre X et Y. (On s’intéresse à la relation entre X et Y et on veut déterminer si cet effet varie selon les niveaux de M. On ne discute donc pas de l’effet de M sur Y.) On parlera généralement d’interaction entre X et M quand on donne un statut égal à X et M. On fait donc référence à un effet causal conjoint entre les deux facteurs sur Y. Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 8 Interaction Interactions biologiques: interdépendance entre les causes à un facteur peut potentialiser ou inhiber l’effet d’un autre Habituellement évaluées par l’écart sur l’échelle additive Peuvent être présentes même si les effets sont additifs (p. ex. présence d’interactions opposées qui s’annulent l’une l’autre) Lien entre le modèle cause composante-suffisante Interactions statistiques: l’effet d’une variable peut différer selon le statut d’une autre variable sur une échelle donnée (multiplicative ou additive) Nombreux modèles: il n’y a donc pas de sens unique au terme d’interaction statistique Évaluent les associations, qu’elles soient causales ou non Hétérogénéité des effets Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 9  Exposition à l’amiante et l’apparition de cancer du poumon où le risque varie selon le tabagisme Imaginons la situation hypothétique suivante où on évalue le risque de cancer du poumon à 10 ans1: Travailleurs (hommes) non-fumeurs non exposés à l’amiante: 1/1000 Travailleurs (hommes) non-fumeurs exposés à l’amiante: 3/1000 Travailleurs (hommes) fumeurs non exposés à l’amiante: 10/1000 Travailleurs (hommes) fumeurs exposés à l’amiante: 20/1000 Rapport de proportions d’incidence entre l’amiante et le cancer : 3/1 (3) chez les non-fumeurs et 20/10 (2) chez les fumeurs échelle multiplicative Différence de proportions d’incidence entre l’amiante et le cancer: 3-1=2/1000 chez les non-fumeurs et 20-10=10/1000 chez les fumeurs échelle additive Greenland, Land & Rothman, Modern Epidemiology, Chapter Caroline 5 B.Pharm, Ph.D. Sirois, 10  Interaction dire sur quelle effet on a calculé l'intéraction En utilisant la mesure relative, l’association entre l’amiante et le cancer du poumon apparaît plus importante chez les non-fumeurs que les fumeurs. Or, quand on utilise la différence de risque, l’association est considérablement moindre chez les non-fumeurs que les fumeurs… Cette dépendance de l’interaction sur l’échelle utilisée complique la compréhension du concept d’interaction! On doit toujours identifier l’échelle de mesure pour décrire notre interaction! Greenland, Land & Rothman, Modern Epidemiology, Chapter Caroline 5 B.Pharm, Ph.D. Sirois, 11 Interaction biologique Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 12  Interaction biologique Concepts de l’approche des causes suffisantes de Rothman Il y a interaction biologique si l’apparition de l’événement dépend de deux expositions à la fois pour certains individus Dans cette façon de voir, il n’y a pas nécessairement une interaction au niveau biologique, mais par consensus, on conserve ce terme pour faire référence au modèle de Rothman puisque c’est l’appellation la plus courante dans la littérature. Dans le cadre du modèle des causes suffisantes, la présence d’interaction dite biologique ne se mesure que sur une échelle additive. Brisson J, Talbot D, Moore L, Lemieux-Mellouki P. Interaction: terminologie, Caroline Sirois, mesures, présentation des analyses. B.Pharm, Ph.D. 13 Décembre 2016 Interaction biologique L’interaction entre les causes composantes A et B correspond à la situation dans laquelle à la fois A et B jouent un rôle causal (figure à gauche) Parmi les personnes exposées à A et B, certaines ont pu développer la maladie par des causes suffisantes comprenant soit A et B, A (et pas B), soit B (et pas A), soit ni A ni B A C C C I I I I B A B D Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 14 Partition des cas selon les causes On ne peut observer directement pour une personne exposée à A et à B si la maladie a été causée par A, B, les deux ou ni A ni B On peut estimer indirectement le risque du à l’effet conjoint de A et de B, en considérant une population soumise aux quatre catégories d’exposition Le mécanisme 4 est indépendant de A et de B. Il représente la fréquence de base, de référence Une façon de mesurer l’interaction entre A et B est de considérer le risque de développer la maladie dû au mécanisme par lequel A et B jouent un rôle Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 15 Partition des cas selon les causes Les personnes exposées à A et B peuvent être des cas selon les quatre mécanismes: RAB = 1 + 2 + 3 + 4 On peut soustraire du risque total les cas pour lesquels le mécanisme inclut A, mais pas B: RA à soit 2 + 4 On soustrait également du risque total les cas pour lesquels le mécanisme inclut B, mais pas A: RB à soit 3 et 4 RAB – RA – RB = (1+2+3+4) - (2+4) – (3+4) = 1 - 4 : On doit donc rajouter le risque de base (4) à l’équation pour isoler le risque lié à l’interaction (1) A C C C I I I I B A B D Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 16 Partition des cas selon les causes Risque lié à l’interaction (RI) = RAB – RA – RB + RBase notre risque de base est 4 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 17 Risques selon les expositions A présent A absent B présent RAB RB B absent RA RBase RI= (RAB – RBase) – (RA – RBase) – (RB – RBase) RI= RAB – RA – RB + RBase Si RI = 0, RAB = RA + RB – RBase (RAB – RBase) = (RA – RBase) + (RB – RBase) 18 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. Risque du à l’interaction RI En l’absence d’interaction biologique, la différence des risques entre les personnes exposées à A et à B et de celles exposées ni à A ni à B est égale à : la somme des différences des risques de celles exposées à A et de celles exposées ni à A ni à B et des différences des risques de celles exposées à B et de celles exposées ni à A ni à B Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 19 Relation pour les ratios (RAB – RBase ) = (RA – RBase ) + (RB – RBase) En divisant par le risque de base: (RRAB – 1) = (RRA – 1) + (RRB – 1) On peut évaluer la présence d’interaction biologique avec des mesures d’association basées sur les différences ou sur les ratios Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 20 Exemple (risque) Exposition à l’amiante et au tabac: Risques de cancer du poumon à un an (cas pour 100 000) Amiante Pas d’amiante Tabac 50 10 Pas de tabac 5 1 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 21 Partition du risque pour expositions conjointes Rat = 50 / 100 000 RBase = 1 / 100 000 Des 50 cas exposés aux deux facteurs, on estime que 1 cas serait apparu dû à des causes autres que le tabagisme ou l’amiante Ra = 5 / 100 000 Des 50 cas exposés aux deux facteurs, on estime que 4 (5-1) seraient dus à l’amiante seule Rt = 10 / 100 000 Des 50 cas, 9 seraient arrivés avec le tabagisme seul (10-1) Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 22 Partition du risque pour expositions conjointes Si le tabagisme et l’amiante n’avaient pas eu d’interaction (si leur action avait été indépendante l’une de l’autre), l’exposition combinée aurait généré 14 cas par 100 000 9 cas tabagisme + 4 cas amiante + 1 cas risque de base Tous les cas supplémentaires sont donc dus à l’interaction RI = Rat – Ra – Rt + RBase = 50 – 5 – 10 + 1 = 36/ 100 000 Proportion des cas exposés à l’amiante et au tabac qui sont attribuables à l’interaction: 36 / 50 = 72% Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 23 Illustration des risques Facteur A = 1 Facteur A = 0 Facteur B =1 RBASE + ea + eb + iab RBASE + eb Facteur B = 0 RBASE + ea RBASE Où ea = effet de A (DR10 = R10- R00) eb = effet de B (DR01 = R01 – R00) iab = interaction entre A et B (DR11- DR10 – DR01 ou R11 – R10 – R01 + R00) Les effets sont donc additifs Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 24 Exemple (rapport des risques) Rapport de risques d’accident vasculaire cérébral en fonction de l’hypertension artérielle (HTA) et de la prise de contraceptifs oraux (CO) HTA Pas HTA CO 13,6 3,1 Pas de CO 6,9 1,0 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 25 Partition du risque relatif pour expositions conjointes RI = RAB – RA – RB + RBase RRI = RRAB – RRA – RRB + 1 RRI = 13,6 – 3,1 – 6,9 + 1 = 4,6 4,6 /13,6 = 34% Représente la proportion du risque relatif qui est attribuable à l’interaction Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 26 Interaction avec des facteurs préventifs La méthode pour évaluer l’interaction entre deux facteurs suppose que le risque de l’événement est plus élevé pour la catégorie exposée de chacun des facteurs Quand pour l’un ou les deux facteurs étudiés, le risque de l’événement est plus faible pour la catégorie exposée, il faut alors considérer l’absence de facteur protecteur comme la catégorie exposée du facteur Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 27 Intérêt des interactions causales L’identification des interactions biologiques a des conséquences en santé publique Exemple de la vaccination pour la grippe et du syndrome de Reye Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 28 Interaction statistique Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 29 Interaction statistique En statistiques, le terme interaction est utilisé pour désigner une déviation du modèle statistique de base Selon le modèle choisi, des données peuvent présenter ou non une interaction statistique Par contraste avec l’interaction biologique, l’interaction statistique n’a pas une signification universelle puisqu’elle diffère selon le modèle statistique Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 30 Interaction statistique: exemple On souhaite mettre en relation la tension artérielle (TA) et l’indice de masse corporelle (IMC) Or, on ne sait pas si la relation entre ces deux variables est modulée par la présence d’autres variables, comme: Le sexe L’âge Autrement dit: la relation entre la TA et l’IMC est-elle constante pour tous les âges, et la même pour les hommes et les femmes? Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 31  Interaction statistique: exemple Tiré de: Schoenback & Rosamond. Understanding the fundamentals of epidemiology: an evolving text. 2000. Chapter 12: Muticausality: Effect 32 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. modification Interaction statistique: exemple Si la relation entre la TA et l’IMC est linéaire, les deux droites sur le graphique seront parallèles (figure de gauche): la force de l’association entre la TA et l’IMC est la même dans les deux populations La TA pourra donc être estimée en régression linéaire comme: TA= a + b1POP + b2IMC Où b1POP = 0 pour la population de référence et b1 pour l’autre population b1 est la distance verticale entre les deux droites, soit la différence ajustée de TA entre les deux populations b2 est la pente: chaque unité d’augmentation d’IMC est associée à une unité d’augmentation de la TA Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 33 Interaction statistique: exemple L’association entre l’IMC et la TA est égale entre les deux sexes: une unité d’augmentation dans l’IMC chez les hommes et une unité d’augmentation chez les femmes sont associées avec la même augmentation de TA Il n’y a donc pas d’interaction statistique entre l’IMC et le sexe Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 34 Interaction statistique: exemple Dans la figure de droite, les deux droites ne sont pas parallèles, il y a une interaction La distance entre les deux droites varie selon l’IMC, donc on ne peut résumer en un seul nombre Le modèle linéaire nécessite l’addition d’un terme d’interaction pour représenter la distance variable entre les droites: TA= a + b1POP + b2IMC + b3(POP)(IMC) Dans la population de référence, TA = a + b2IMC comme tout à l’heure Dans l’autre population, TA = a + b1 + b2IMC + b3IMC où b3 représente l’ajustement supplémentaire pour le manque de parallélisme des droites. La différence entre les deux populations sera: b1 + b3IMC, donc il y a des différences selon les niveaux de IMC Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 35 Interaction statistique: exemple Le graphique démontre une interaction entre l’IMC et l’âge: l’augmentation de la TA est plus grande chez les personnes âgées que les plus jeunes pour chaque augmentation d’une unité de l’IMC Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 36 Interaction statistique L’interaction statistique peut varier selon l’échelle utilisée L’interaction peut être présente sur une échelle additive, mais pas multiplicative ou l’inverse Le terme épidémiologique utilisé pour décrire la situation dans laquelle une mesure d’association varie en fonction du niveau d’une autre variable est: Modification de la mesure d’effet On devrait parler de « modification de la mesure d’association » et réserver le terme « effet » aux associations que l’on considère comme des causes Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 37  Interaction statistique: Impact de la mesure d’association Tiré de Rothman, Epidemiology: An introduction, page 199. Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 38 Interaction statistique Augmentation linéaire de l’incidence en fonction de l’âge Deux pentes possibles pour les exposés La présence ou l’absence de modification de la mesure d’effet dépend de la mesure d’association (effet) choisie Dans un cas, modification pour le RI et pas pour la DI et dans l’autre cas c’est l’inverse Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 39 Interaction statistique Modèle additif: le terme d’interaction met en cause l’effet conjoint de deux facteurs sur la différence des risques (taux d’incidence, proportion d’incidence, prévalence) Intérêt en santé publique Modèle multiplicatif: le terme d’interaction met en cause l’effet conjoint de deux facteurs sur le risque relatif (rapport de taux d’incidence, de proportion d’incidence, de prévalence) Intérêt dans la recherche étiologique Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 40 Interaction dans le modèle multiplicatif Dans le modèle multiplicatif, on identifiera l’interaction comme: IAB = RRAB / (RRA x RRB) formule pour nous permettre de connaitre l'intéraction L’interaction dans le modèle multiplicatif permet d’évaluer la modification du risque relatif Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 41 Exemple d’interaction - modèle multiplicatif Risques relatifs d’insomnie selon la consommation de boissons énergisantes et le sexe Femmes Hommes Boissons énergisantes 4,21 2,15 Pas de boissons 1,53 1,00 énergisantes En l’absence d’interaction multiplicative, le RR lorsque les deux facteurs de risque sont présents (sexe féminin et boissons énergisantes) devrait être égal à : RRAB = RA x RB à 1,53 x 2,15 = 3,29 Il y a donc présence d’interaction de nature multiplicative puisque 4,21 > 3,29 Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 42 Risques de cancer du poumon associés au tabac et à l’amiante Amiante Pas d’amiante Tabac 50 10 Pas de tabac 5 1 RR= 10 pour les deux catégories d’exposition à l’amiante : pas de modification de la mesure d’effet sur l’échelle multiplicative Ou encore: RRAB = RRA x RRB = 50 = 10 x 5 DR = 45 ou 9 selon la catégorie d’exposition à l’amiante: présence de modification de la mesure d’effet sur l’échelle additive RI= 50 – 10 – 5 + 1 = 36 La présence de modification de la mesure d’effet dépend donc de l’échelle utilisée Note : Les mêmes calculs peuvent être faits pour l’exposition au tabac Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 43 Interaction ou non? Ambiguïté de l’interaction statistique: dépend du choix « arbitraire » de la mesure choisie Toutefois: l’interaction biologique n’est pas ambiguë: elle existe ou n’existe pas à elle ne dépend pas du modèle statistique ou de la mesure d’effet Elle est basée sur le modèle des causes suffisantes… Elle ne s’évalue que sur l’échelle additive Il pourrait néanmoins y avoir une interaction sur l’échelle additive SANS qu’il n’y ait d’interaction biologique au sens de l’approche des causes suffisantes. Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 44 Exemple (bis) Rapport de risques d’accident vasculaire cérébral en fonction de l’hypertension artérielle (HTA) et de la prise de contraceptifs oraux (CO) HTA Pas HTA CO 13,6 3,1 Pas de CO 6,9 1,0 Dans le modèle additif, 34% était dû à l’interaction: Interaction qui montre un risque accru avec la présence des deux facteurs conjointement. [(13,6-3,1-6,9 + 1) / 13,6] Conclusions différentes pour l’approche statistique en modèle multiplicatif (modèle de régression logistique): RRAB = RA x RB = 3,1 x 6,9 = 21,39 à L’exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prédit par les effets indépendants des deux expositions. Caroline Sirois, B.Pharm, Ph.D. 45 Relations entre l’interaction dans le modèle additif et le modèle multiplicatif Deux facteurs peuvent être en interaction dans un modèle additif (RI ou RRI > 0) sans l’être dans le modèle multiplicatif (IAB=1) Si RA>1 et que RB>1, l’absence d’interaction ou la présence d’interaction positive dans le modèle multiplicatif (IAB=1 ou >1) implique qu’il y a une interaction dans le modèle additif (IAB=1) A et B peuvent être en interaction négative dans le modèle multiplicatif (IAB