Kuliah Program Research Course-3 PDF

# Kuliah Program Research Course-3 ## **Topik: Mampu Memahami Langkah, Jenis, Kelebihan dan Kelemahan Desain Studi Eksperimental Klinis Sesuai dengan Kaidah Interprofesi, dan Kode Etik yang Ada.** - **Dr. Yudhi Nugraha, M.Biomed** - **Fakultas Kedokteran** - **Universitas Pembangunan Nasional Vete...

# Kuliah Program Research Course-3 ## **Topik: Mampu Memahami Langkah, Jenis, Kelebihan dan Kelemahan Desain Studi Eksperimental Klinis Sesuai dengan Kaidah Interprofesi, dan Kode Etik yang Ada.** - **Dr. Yudhi Nugraha, M.Biomed** - **Fakultas Kedokteran** - **Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta** - **15 Oktober 2024** ## **Tujuan Perkuliahan:** 1. Mahasiswa memahami langkah-langkah mendesain studi eksperimental klinis. 2. Mahasiswa mampu mengidentifikasi jenis-jenis desain studi eksperimental klinis. 3. Mahasiswa dapat menjelaskan kelebihan dan kelemahan setiap jenis desain studi eksperimental klinis. 4. Mahasiswa memahami penerapan kaidah interprofesi dan kode etik dalam studi eksperimental klinis. ## **Syarat Penelitian** - Dapat direplikasi - Dapat diuji dan diukur - Objective - Berlaku umum - Empiris - Logis ## **Langkah-langkah Penelitian** - Memilih ide/ topis penelitian - Merumuskan masalah dan hipotesis penelitian - Menemukan variabel penelitian - Menemukan tipe dan desain penelitian - Perencanaan dan pelaksanaan penelitian - Menganalisis hasil penelitian - Membuat kesimpulan ## **Jenis Penelitian** - Penelitian deskriptif - Penelitian Cross Sectional - Penelitian Case Control - Penelitian Kohort - Penelitian Experimental ## **Penelitian Eksperimental** - Penelitian dengan melakukan percobaan terhadap kelompok-kelompok eksperimen. Kepada tiap kelompok eksprimen dikenakan perlakuan-perlakuan tertentu dengan kondisi-kondisi yang dapat dikontrol. - Data sebagai hasil pengaruh perlakuan terhadap kelompok eksperimen diukur secara kuantitatif kemudian dibandingkan. ## **Tujuan Utama Penelitian Eksperimental** - Objective - Menjawab persoalan - Menghilangkan Bias - Ada pretest dan posttest - Ada control positif, negative, dan control perlakuan (tambahan) ## **7 Bagian dari Penelitian Eksperimen** | Bagian | Deskripsi | |:-------|:------------| | Variabel Independen | (Perlakuan/ treatment)/ semua stimulus yang diberikan pada objek. | | Variabel Dependen | (perubahan yang terjadi dari diberi perlakuan sampai selesai) | | Kelompok Control | (kelompok yang tidak diberikan treatment) | | Kelompok Eksperimen | (kelompok yang diberikan treatment/ perlakuan) | | Kelompok/ Subjek | yang diteliti dapat diperbandingkan | | Pretest | (kondisi sebelum perlakuan) | | Post Test | (kondisi setelah perlakuan) | ## **Contoh Eksperimen** - **Dampak pelayanan berkualitas terhadap peningkatan uang tip yang diterima** | | KONTROL | EKSPERIMEN | |------------|----------|-------------| | POST TEST | 400 | 400 | | PRE TEST | 400 | 470 | ## **Jenis-jenis Desain Studi Eksperimental Klinis** ### **1. Randomized Controlled Trial (RCT):** - RCT melibatkan pengacakan subjek ke dalam kelompok intervensi atau kontrol, yang memberikan validitas internal yang tinggi. - **Contoh:** Uji klinis obat antidepresan yang melibatkan 500 pasien dengan depresi berat, diacak menjadi kelompok yang menerima obat baru dan kelompok plasebo. ### **2. Cross-Over Trial:** - Dalam desain ini, subjek menerima dua atau lebih intervensi secara bergantian, sehingga setiap individu berfungsi sebagai kontrol untuk dirinya sendiri. - **Contoh:** Uji crossover untuk membandingkan dua jenis inhaler asma pada pasien asma, di mana setiap pasien menggunakan kedua inhaler selama waktu yang berbeda. ### **3. Cluster Randomized Trial:** - Dalam desain ini, kelompok (seperti rumah sakit atau sekolah) diacak, bukan individu. - **Contoh:** Uji pelatihan kebersihan tangan di mana rumah sakit secara acak ditugaskan untuk memberikan pelatihan kepada stafnya atau tidak. ### **4. Factorial Design** - Desain ini memungkinkan peneliti untuk mengevaluasi dua atau lebih intervensi dalam satu studi. - **Contoh:** Uji klinis untuk menilai kombinasi suplemen vitamin D dan latihan fisik dalam mengurangi osteoporosis. ### **5. Non-Randomized Controlled Trial** - Dalam studi ini, kelompok kontrol dan intervensi tidak diacak, yang dapat menyebabkan bias seleksi. - **Contoh:** Studi tentang efek meditasi pada pasien kanker payudara di mana pasien memilih sendiri apakah akan mengikuti meditasi atau tidak. ## **Uji Klinis** - Lab Studies (Several Years) - Human Safety (Days or Weeks) - Expanded Safety (Weeks or Months) - Efficacy & Safety (Several Years) - Preclinical - Phase I - Phase I/II - Phase III - Stages of Clinical Trials ## **Tahap Pengembangan Obat** - Senyawa Baru - Uji Praklinik: - Farmakodinamik - Farmakokinetik - Toksikologi - Uji Klinik: - Fase 1 (Sehat) - Fase 2 (Pasien) - Fase 3 (Pasien) - Fase 4 (Populasi Pasien) ## **Multiple Phases of Clinical Trial with Milestones** - This slide shows the various steps involved in the clinical trial process. It also contains information regarding the number of participants that will undergo drug testing in each phase. - **Phases:** - Preclinical - Phase 1 (40-90 Participants) - Phase 2 (200-400 Participants) - Phase 3 (1,500-2,500 Participants) - FDA Review (To Confirm Safety and Effectiveness) - Phase 4 (1,500+ Participants) - **Milestones** - **Milestone 1**: Drug Approved for Testing in Humans - **Milestone 2**: Drug Submitted for FDA Approval - **Milestone 3**: Drug Approved ## **Special Case: COVID-19 ** ### **Traditional development** - Design and exploratory preclinical studies (years) - Process development preclinical, toxicology studies (2-4 years) - IND submitted - Clinical Trials (5-7 years total) - Phase I (1-2 years) - Phase II (2 years) - Phase III (2-3 years) - BLA submitted - Regulatory review by FDA, EMA etc. (1-2 years) - Large-scale production and distribution - 15 years or longer ### **SARS-CoV-2 vaccine development** - Design and exploratory preclinical studies (months) - Process development preclinical, toxicology studies (months) - IND submitted - Clinical trials (months) - Phase I (months) - Phase II (months) - Phase III (months) - Overlapping clinical phases - Production (at risk) - BLA submitted - Regulatory review by FDA, EMA etc. (1-2 months) - Review on a rolling basis? - 10 months to 1.5 years total ## **Uji Praklinik** - In Vitro =hewan coba - Efek Farmakologi (+) - Hubungan dosis - efek - Farmakodinamik: - Mekanisme kerja - Efek lain - Efek terhadap jaringan/ sistem metabolisme - Farmakokinetik: - Pola absorbsi, pola Eleminasi, disposisi, Ikatan protein - Multipel dosis - Metabolit - Toksikologi: - Toksisitas - Spektrum Efek Samping - Akut - Kronik - Khusus - Uji Klinik ## **Uji Klinik** - Penelitian eksperimental terencana dengan subyek penelitian manusia - Efek perlakuan diukur dan dianalisa - Variabel perancu dikontrol dengan baik - Uji klinik acak terkontrol ( Randomized Control Trial = RCT) → aspek ketersamaran/ pembutaan Randomized Blinded trial (RBT) - Pelaksanaan : - Satu peneliti dengan beberapa kasus atau - Multisenter ## **Uji Klinik** | **Fase** | **Deskripsi** | |:--------|:-----------------------------------:| | Fase 1 | Konfirmasi temuan pada uji Praklinik | | Fase 2 | Studi pendahuluan pada pasien | | Fase 3 | Bukti manfaat dan keamanan | | Fase 4 | Penggunaan luas pada populasi pasien | ## **Desain Uji Klinik** - Kelompok control dan perlakuan - Alokasi subyek maupun metode perlakuan - Perlakuan - Jenis (>> digunakan) ### **Studi Kohort** - Diobservasi sampai terjadi efek - Alamiah - Tanpa perlakuan - Studi observasional ### **Uji Klinis** - Diobservasi sampai terjadi efek - Ditentukan peneliti - Dengan perlakuan - Desain Paralel - Pasangan Serasi - Bukan serasi - Desain Menyilang ## **Desain Uji Klinik Paralel** - Subyek Penelitian - Kontrol Variabel Luar: - Maching - Randomisasi - Kelompok Perlakuan - Kelompok Kontrol - Efek ## **Desain Uji Klinik Menyilang** - SUBYEK - A - Kelompok Perlakuan - Efek ? - B" - Kelompok Kontrol - Efek ? - Perlakuan - Periode Wash Out - Perlakuan - B - Kelompok Kontrol - Efek ? - A" - Kelompok Perlakuan - Efek ? ## **Hal yang Penting pada Desain Uji Klinik** - Uji klinik menyilang - Efek carry over: efek obat pertama belum hilang pada saat dimulai pengobatan ke dua - Efek order: terjadi perubahan derajad berat penyakit, keadaan lingkungan selama penelitian berlangsung - Periode wash out : waktu untuk menghilangkan efek obat awal, sebelum pengobatan ke dua dimulai. - Kekurangan: waktu penelitian lebih lama, kemungkinan drop out lebih besar ## **Langkah-langkah Desain Studi Eksperimental Klinis** ## **Langkah-langkah Pelaksanaan Uji Klinik** 1. Merumuskan Masalah dan Hipotesis 2. Menetukan Desain Uji Klinik yang Sesuai 3. Menetapkan Subyek Penelitian 4. Mengukur Variabel Data Dasar 5. Melakukan Randomisasi 6. Melaksanakan Perlakuan 7. Mengukur Variabel Efek 8. Menganalisa Data ## **Identifikasi Hipotesis Penelitian** - Tujuan dan hipotesis yang jelas adalah fondasi studi klinis. Hipotesis harus diungkapkan dalam bentuk hubungan sebab-akibat yang dapat diuji. - **Contoh:** "Pemberian obat baru XYZ akan menurunkan kadar kolesterol lebih signifikan dibandingkan plasebo dalam 8 minggu." ## **Menetapkan Subyek Penelitian** ### **Populasi** - Pengertian sehari-hari : penduduk di suatu tempat - Penelitian : setiap subyek (dapat berupa manusia, binatang percobaan, data laboratorium, dan lain-lain) yang memenuhi karakteristik yang ditentukan ### **Populasi** - Populasi Target (ranah/domain) : populasi yang menjadi sasaran akhir penerapan hasil penelitian dan bersifat umum - Pada penelitian klinis biasanya dibatasi oleh karakteristik demografis ( misal : kelompok usia, jenis kelamin) dan karakteristik klinis ( anak sehat, bayi BBLR, Bumil Anemia) - Pada penelitian perbandingan efektivitas antibiotik baru A dengan antibiotik standart B pada bayi menderita sepsis, maka populasinya ialah bayi yang menderita sepsis ### **Populasi** - Populasi terjangkau (accessible population, source population) : bagian dari populasi target yang dapat dijangkau oleh peneliti - Bagian populasi target yang dibatasi oleh tempat dan waktu - **Misal:** Pasien morbili yang berobat di RS Islam Sultan Agung Semarang pada tahun 2004 - Sampel dipilih dari populasi terjangkau ## **Sampel** - Bagian (subset) dari populasi yang dipilih dengan cara tertentu hingga dianggap mewakili populasinya. - Sering kali kata populasi dipakai secara salah, misal : populasi pasien yang saya teliti ini terdiri dari anak berusia di bawah 5 tahun yang berobat di poliklinik psikiatri anak RSCM, dalam hal ini sebenarnya yang dimaksud adalah sampel ## **Hubungan Populasi Sampel** | **Kelompok Subjek** | **Karakteristik** | **Contoh** | |----------------------| :-------------------- | :------------- | | Populasi Target | Dibatasi oleh karakteristik klinis & demografis | Bayi sepsis (jumlahnya tidak terbatas) | | Populasi Terjangkau | Dibatasi oleh tempat dan waktu | Bayi sepsis di RSCM (320 per tahun) | | Sampel yang Dikehendaki | Dipilih secara random dari populasi terjangkau| 60 bayi sepsis | | Subyek yang Benar-benar Diteliti | Subyek menolak, loss to follow-up | 54 bayi sepsis | ## **Menetapkan Subyek Penelitian** - Menetapkan populasi terjangkau - Menetapkan kriteria pemilihan: - Kriteria inklusi - Kriteria eksklusi - Menetapkan besar sampel - Mewakili populasi terjangkau - Mempertimbangkan dana dan waktu ## **Randomisasi** - Randomisasi adalah proses menempatkan subjek secara acak dalam kelompok intervensi atau kontrol. Ini mengurangi bias dan memastikan faktor pembaur (confounding variables) terdistribusi merata. - **Contoh:** 200 pasien dengan diabetes tipe 2 diacak ke kelompok intervensi (obat baru) dan kelompok kontrol (plasebo). ## **Blinding (Masking)** - Single-blind: Peserta tidak tahu kelompok mana yang mereka tempati (kontrol atau intervensi). - Double-blind: Baik peserta maupun peneliti tidak tahu kelompok mana yang diberikan intervensi. - **Contoh:** Dalam uji vaksin flu, baik peserta maupun tenaga kesehatan tidak tahu siapa yang menerima vaksin asli atau plasebo. ## **Pemberian Intervensi** - Kelompok intervensi menerima perlakuan (misalnya obat baru), sementara kelompok kontrol bisa menerima plasebo atau perawatan standar. - **Contoh:** Dalam uji klinis obat kanker, satu kelompok menerima kemoterapi baru, dan kelompok lain menerima kemoterapi standar. ## **Pengumpulan Data** - Pengumpulan data dilakukan pada titik waktu yang telah ditentukan (baseline, setelah intervensi, follow-up) untuk menilai hasil penelitian. - **Contoh:** Dalam studi tekanan darah, data diambil setiap minggu selama 6 bulan untuk mengukur efektivitas obat baru dalam menurunkan tekanan darah. ## **Analisis Data** - Data dianalisis menggunakan statistik yang sesuai untuk menguji hipotesis. Peneliti mengukur apakah perbedaan hasil signifikan secara statistik. - **Contoh:** Analisis menggunakan t-test untuk membandingkan kadar gula darah rata-rata antara kelompok intervensi dan kontrol. - This slide shows the various steps involved in the clinical trial process. It also contains information regarding the number of participants that will undergo drug testing in each phase. ## **Pemilihan Populasi dan Sampel** - Pilih populasi yang tepat dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang jelas. Sampel harus dipilih secara acak untuk menghindari bias seleksi. - **Contoh:** Pasien berusia 30-65 tahun dengan hipertensi stadium awal, tanpa penyakit penyerta berat. ## **Kelebihan dan Kekurangan Studi Eksperimental** ### **A. Kelebihan Desain Studi Eksperimental Klinis** 1. **Validitas Internal Tinggi:** > - Desain eksperimental, terutama RCT, memiliki validitas internal yang tinggi karena kontrol ketat terhadap variabel. > - **Contoh:** Dalam uji klinis double-blind obat penurun kolesterol, baik pasien maupun dokter tidak tahu kelompok mana yang menerima obat asli atau plasebo, mengurangi bias. 2. **Mampu Mengukur Hubungan Sebab-Akibat:** > - Manipulasi langsung terhadap intervensi memungkinkan peneliti menguji hubungan sebab-akibat secara langsung. > - **Contoh:** Dalam uji klinis kemoterapi, peneliti dapat menentukan apakah obat baru secara langsung menurunkan ukuran tumor dibandingkan dengan plasebo. 3. **Replikasi yang Mudah:** > - Karena protokolnya jelas dan terstruktur, studi eksperimental klinis mudah direplikasi, yang meningkatkan kepercayaan terhadap hasil penelitian. > - **Contoh:** Studi vaksin flu dapat diulang di berbagai negara dengan metode yang sama untuk memastikan konsistensi hasil. 4. **Pengurangan Bias:** > - Randomisasi dan blinding mengurangi bias seleksi dan bias pengamat. > - **Contoh:** Dalam uji coba vaksin COVID-19, peserta tidak tahu apakah mereka menerima vaksin atau plasebo, mengurangi pengaruh efek psikologis terhadap hasil. 5. **Kontrol Terhadap Variabel Confounding:** > - Dengan menggunakan randomisasi dan kontrol, faktor-faktor pembaur yang dapat memengaruhi hasil dapat diminimalkan. > - **Contoh:** Dalam uji klinis terapi antidepresan, randomisasi memastikan bahwa faktor seperti usia atau status ekonomi tersebar merata di kedua kelompok. ### **Kelemahan Desain Studi Eksperimental Klinis** 1. **Biaya yang Tinggi:** > - Studi eksperimental, khususnya RCT, sering kali membutuhkan sumber daya yang besar dan mahal karena pengacakan, blinding, serta pengumpulan data yang intensif. > - **Contoh:** Uji klinis vaksin COVID-19 membutuhkan biaya besar, termasuk produksi vaksin, pengujian massal, dan pemantauan jangka panjang. 2. **Waktu yang Lama:** > - Studi eksperimental membutuhkan waktu lama untuk merekrut peserta, melakukan intervensi, dan memantau hasil, terutama untuk penyakit yang berkembang lambat. > - **Contoh:** Uji klinis pengobatan Alzheimer mungkin memerlukan waktu bertahun-tahun untuk memantau perkembangan penyakit dan menilai hasil. 3. **Validitas Eksternal Terbatas:** > - Karena dilakukan dalam kondisi yang sangat terkendali, hasilnya mungkin sulit untuk digeneralisasikan ke populasi yang lebih luas atau situasi klinis dunia nyata. > - **Contoh:** Studi yang dilakukan di pusat riset besar mungkin tidak berlaku untuk klinik kecil atau daerah pedesaan dengan keterbatasan sumber daya. 4. **Masalah Etika:** > - Menahan intervensi yang berpotensi menguntungkan atau memberikan plasebo pada kelompok kontrol dapat menimbulkan dilema etis ## **Risiko dan Efek Samping untuk Peserta** - Peserta uji klinis dapat mengalami risiko efek samping yang tidak terduga atau tidak diketahui, yang mungkin berbahaya atau memperburuk kondisi mereka. - **Contoh:** Uji klinis fase awal untuk obat baru sering kali memiliki risiko lebih tinggi karena efek sampingnya mungkin belum sepenuhnya diketahui. ## **Bias dalam Desain dan Interpretasi Studi** - Kontra: Penelitian klinis kadang-kadang dapat dipengaruhi oleh bias dari peneliti atau sponsor (misalnya, perusahaan farmasi), yang dapat memengaruhi desain studi, interpretasi data, atau pelaporan hasil. - **Contoh:** Studi yang didanai oleh perusahaan farmasi mungkin cenderung melaporkan hasil yang lebih menguntungkan untuk produk mereka, yang mengarah pada bias dalam kesimpulan. ## **Isu Hak Cipta dan Akses Terbatas terhadap Produk Akhir** - Produk yang dihasilkan dari penelitian klinis, terutama jika berhasil, seringkali dipatenkan dan dijual dengan harga tinggi, membatasi akses banyak orang terhadap pengobatan yang mereka butuhkan. - **Contoh:** Obat baru yang dikembangkan melalui uji klinis mungkin menjadi terlalu mahal bagi sebagian besar pasien setelah diluncurkan di pasar. ## **Potensi Konflik Kepentingan:** - Kontra: Ada potensi konflik kepentingan, terutama jika peneliti memiliki kepentingan finansial dalam keberhasilan uji klinis. Hal ini dapat mempengaruhi objektivitas penelitian. - **Contoh:** Jika peneliti atau institusi yang terlibat dalam uji klinis juga memiliki saham di perusahaan farmasi yang memproduksi obat yang diuji, ini dapat menimbulkan keraguan tentang integritas hasil penelitian.