Clase 6-Hipertensión portal.docx

**Hipertensión portal** V. Porta: 70% flujo hepático y 50% de su oxigenación. Como es venosa, es menos oxigenada que la sangre proveniente de la arteria hepática. **Hipertensión portal (HP):** Aumento de la presión hidrostática en el sistema venoso portal (normal 2-5 mm/hg). Evento significativo...

**Hipertensión portal** V. Porta: 70% flujo hepático y 50% de su oxigenación. Como es venosa, es menos oxigenada que la sangre proveniente de la arteria hepática. **Hipertensión portal (HP):** Aumento de la presión hidrostática en el sistema venoso portal (normal 2-5 mm/hg). Evento significativo en el desarrollo de las complicaciones y avance hacia la muerte en pacientes con enfermedad al hígado crónica que han desarrollado cirrosis hepática, donde en paralelo se va produciendo HP, lo que causa la caída de las expectativas de vida y mayor proximidad a la muerte. \> 5 mm/Hg se considera HP. Introducción Se puede clasificar en base al lugar donde se está originando. Independiente de la etiología de la cirrosis hepática La propia cirrosis produce HP. Se puede subclasificar según donde se están generando los eventos fisiopatológicos iniciales o más potentes que van a provocar el incremento de la presión portal. - **Prehepática:** En el territorio venoso portal antes de entrar en el tejido hepático. - **Hepática:** En el mismo órgano. - **Posthepática:** En las venas que emergen desde el hígado hacia la aurícula derecha conformando las venas hepáticas y suprahepáticas. A nivel prehepático se pueden tener condiciones que dificultan el flujo e hipertensan de forma retrógrada al sistema portal, como una trombosis o coágulo que bloquea mecánicamente el flujo en la propia porta. A nivel hepático se tienen todas las enfermedades necroinflamatorias y fibróticas (cirrosis). A nivel posthipático se pueden tener procesos obstructivos en la suprahepática, como en el síndrome de Budd Chiari; o una insuficiencia cardiaca derecha que de forma retrógrada va a congestionar todo el sistema venoso que lleva la sangre hacia la aurícula derecha, y más retrógradamente va a congestionar la presión de la sangre que sale del hígado. A nivel hepático se subdividen en presinusoidales, sinusoidales y postsinusoidales. Diagnóstico El gold standard es la medición del gradiente de presión venosa hepática: - Catéter con balón de oclusión que mide idealmente por 1 minuto sin sedación profunda. *Es invasivo, el catéter entra por la yugular* - 2-3 cm de la confluencia de la vena hepática con la VCI (a nivel del ostium de la vena hepática). - Limitante. Es invasivo y poco disponible. Para diagnosticar objetiva y científicamente, es necesario evidenciar que hay \>5 mmHg en la presión portal. Para eso se debería hacer un estudio invasivo, donde se introduce un catéter vía yugular, pasa a la suprahepática y llega a unas ramas postsinusoidales. El catéter obstruye el flujo y determina la presión, determina el gradiente de presión entre el pre y post-globo. Puede cuantificar cuan intensa es. Es invasiva, requiere cateterizar desde la yugular hacia abajo, tiene posibles complicaciones, es cara y requiere hospitalización por unas horas. En la clínica no se suele ocupar en pacientes con cirrosis. No es el elemento de juicio habitual para definir existencia de HP. Para ello se usan alternativas no invasivas. Diagnóstico no invasivo **Hepatopatía crónica avanzada compensada (cACLD)** - Es un término que ha surgido a raíz del uso de la elastografía Punto intermedio entre la fibrosis severa y la cirrosis descompensada. - Se define como una elastografía \> 15 kPa: - \< 10 kPa lo descarta (riesgo a 3 años de descompensación \< 1%). - Entre 10 y 15 kPa es sugestivo de cACLD. En un paciente con cACLD es probable que tenga una cirrosis con HP significativa o posible hipertensión, se mide a través de una técnica no invasiva indirecta, en la cual se mide la rigidez y elasticidad en kPa del tejido hepático. Mientras más rígido, más fibrótico. Entre más cirrótico, más hipertenso el sistema porta. Si bien no se está midiendo la presión portal, de forma indirecta se puede estimar la existencia de HP, cuantificando la intensidad de la rigidez hepática. No es exacta para medir HP pero es bastante aproximada. Se puede subdividir en la cantidad de kPa que tiene: - \< 10 kPA Muy poco probable cirrosis con descompensación; estima mejor expectativa de vida. - Cuando es entre 10 y 15 kPa, se hace sugerente una HPCS. Elastografía e HPCS \< 15 kPa y PLT \> 150.000 descarta HPCS (VPN \> 90%). - HPCS: Hipertensión portal clínicamente significativa. - VPN: Valor predictivo negativo. \> 25 kPa en pacientes con cACLD por alcohol, virus y MASH (IMC \< 30) diagnóstica Modelo ANTICIPATE. - MASH: Esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. La elastografía se puede mezclar con otros parámetros de evidencia de HP, como la caída de plaquetas en el hemograma. Al incrementar la presión portal, incrementa la congestión esplénica del bazo, y al agrandarse tendrá un mayor paso de sangre en su interior. En el bazo se destruyen muchos elementos circulantes de la sangre, dentro de los cuales están las plaquetas. A mayor HP, mayor esplenismo, mayor destrucción de plaquetas y caída de número plaquetario en la determinación sanguínea. Rigidez hepática + Disminución plaquetaria = Aumento importante y significativo de la presión portal. La vena esplénica confluye formando a la porta, si aumenta la presión de la porta, retrógradamente se empieza a dificultar el avance, congestionándose el sistema hacia abajo, entre ellas a la vena esplénica; esta vena al congestionarse va a pletorizar (llenar se sangre) al bazo, generando su hipertensión; causando que cuando circulen las plaquetas por ahí, sea más probable que sean destruidas tempranamente, disminuyendo su número final sanguíneo. Por ello se usa de reflejo el conteo de plaquetas, es más sensible y "específico". *No se usan otros elementos sanguíneos ya que dependen de muchos otros posibles factores, por lo que podría ser confundente.* Desde un hígado compensado y sano hasta un hígado cercano a la muerte u obligado al trasplante. Depende de la concentración de plaquetas o del nivel de kPa. Fisiopatología hipertensión Presión: Flujo x resistencia. Entonces, la presión portal está determinada por el nivel de resistencia a la circulación que ofrece la porta en el lugar donde llega (sinusoide hepático) y el flujo de la sangre que está alimentando al circuito portal (de la esplénica, de todo el mesenterio). Resistencia = 8 uL/[*πR*^4^]{.math.inline} Lo que pesa matemáticamente en la resistencia es el diámetro del vaso (contraído o dilatado), es el que influye más en la mayor o menor intensidad de resistencia, también influye en la mayor o menor presión. Mecanismos HP **Aumento de resistencia:** a. **Componente fijo (físico).** b. **Componente activo (modificable).** El componente fijo (a) es estructural, irreversible e inmodificable (o muy poco modificable). Está determinado por la estructura fija que rodea al vaso, como los puentes fibrosos, la cantidad y tamaño de las células, la cantidad de matriz extracelular, etc. Hay una variable vasoactiva (b), la cual depende de tonos musculares de los vasos, varía en vasoconstricción o vasodilatación, menor o mayor diámetro. (modificable) **Aumento de flujo:** a. **Vasodilatación esplénica y sistémica** (de los afluentes, de los alimentadores de sangre del sistema, no del sistema como tal) (óxido nítrico y glucagón vasodilatación). b. **Hipervolemia.** Mayor volumen circulante del propio sistema. Si se modifica el volumen de la sangre que llega al sistema intestinal, va a afectar a la sangre que llega al hígado. *Si llega poca sangre al intestino, llegará poca sangre al hígado (sistema porta).* **Resistencia** Aumento de resistencia (componente irreversible) - Colágeno perisinusoidal. - Nódulos de regeneración. *Propio de cirrosis, aumenta la resistencia intrahepática.* - Fibrosis establecida. Esto genera una alteración de la arquitectura vascular intrahepática. Comprime a la microvasculatura/microcirculación Sinusoides hepáticos. Aumento de resistencia (componente reversible) Desbalance entre vasoconstrictores y vasodilatadores, aumentando los vasoconstrictores. Actúan los factores a nivel de las células estrelladas. La activación de células estrelladas modifica su capacidad para producir colágeno y su forma, envolviendo al sinusoide, generando un efecto vasoactivo. Sustancias con capacidad de modificar las resistencias intrahepáticas El óxido nítrico es importante en la vasodilatación. La vasopresina es uno de los vasoconstrictores más potentes del organismo. Regulación del sinusoide hepático por óxido nítrico La célula estrellada se activa y modifica, es regulada por el óxido nítrico. Va a generar una comunicación con el endotelio, la cual finalmente se altera. EC: Célula endotelial. HSC: Célula estrellada. Disfunción endotelial en la cirrosis hepática Producto de la alteración de la comunicación se genera una disfunción endotelial en la microcirculación hepática, tendiente a aumentar la resistencia de la circulación intrahepática. Actividad de eNOS inhibida por Caveolina (disminución vía GMPc). Miofibroblasto Entonces, una célula estrellada desactivada se activa por distintos estímulos y modifica su morfología para envolver al sinusoide y apretarlo, aumentando la resistencia y la dificultad de circulación en su interior. Disfunción endotelial e HP Esto se produce en gran parte por una alteración en la comunicación entre las células endoteliales hepáticas y estrelladas, aumentando el balance hacia la vasoconstricción. Se estimulan factores angiogénicos, lo que ayuda a aportar a neocirculaciones, que serán vías de escape a la vía circulatoria normal y esperable, desde el sinusoide hasta la suprahepática. Los neovasos van a buscar aperturas/dilataciones vasculares por vías de bypass, escapando del sistema congestionado; buscando otros menos congestionados, abriendo vasos sanguíneos hacia otros sitios, circulando por otro lugar, lo que puede generar consecuencias. **Flujo** Vasodilatación sistémica - Incremento de vasodilatadores circulantes. - Glucagón. - Óxido nítrico, prostaglandinas. - Respuesta vascular disminuida a los vasoconstricciones endógenos. Hay un desbalance de resistencia intrahepatocitario que genera vasoconstricción dentro del hígado, sin embargo, en los alimentadores del hígado (vasos arteriales que llegan al intestino) es lo contrario. En cirrosis hay un desbalance a favor la vasodilatación, estimulada por la circulación sistémica incrementada de glucagón, NO y algunas prostaglandinas, generando menor acción vasoconstrictora. Al estar vasodilatado, aumenta el flujo de llegada al sistema, el sistema porta se sobrecarga de trabajo y se hipertensa. Incremento en el volumen plasmático Lo primero que ocurre es una potente vasodilatación. El organismo siempre está censando para mantener las presiones adecuadas y así tener una circulación que alimente a todos los tejidos con una sangre con presión y contenido adecuado. Censa el volumen circulante con el diámetro del vaso por el que circula la sangre, debe haber una relación normal, debe ser proporcional el volumen sanguíneo al diámetro del vaso. Acá hay una brutal desregulación, ya que se vasodilató enormemente el sistema con la misma sangre que había antes. Esta desregulación entre volumen circulante y el diámetro del vaso causa que el organismo lo interprete equivocadamente El problema no es que esté vasodilatado, el problema es que no tiene el volumen para llenar ese diámetro que consideró "normal". Se asume que hay una hipovolemia, se denomina "relativa" ya que no es real, la cantidad de sangre es normal aunque el diámetro del vaso es mayor. Se asume que estamos en una condición de shock, como si nos hubiésemos desangrado. Busca reponer el volumen para que rellene adecuadamente a los vasos dilatados, entonces la hipovolemia relativa hace que el organismo haga mecanismos de contraregulación activos e intensos, activando al sistema nervioso simpático (SNS), el sistema RAA y la producción de hormona antidiurética (ADH). Esas 3 vías actúan a nivel del riñón para hacer retención de agua y Na (sodio arrastra el agua), para poder meter al intravascular mayor volumen que pueda rellenar a los vasos dilatados. Desde una hipovolemia relativa termina en una hipervolemia, la cual no es capaz de rellenar los vasos, por lo que se perpetúa el sistema, continúa reteniendo agua continuamente. Así aumenta la variable flujo. El problema comienza con la vasodilatación, haciendo un cambio de los diámetros, donde se cree que hay una hipovolemia. El mecanismo de compensación genera daño al causar una hipervolemia. Estado circulatorio hiperdinámico Estamos en una condición de resistencia intrahepática importante, de baja resistencia sistémica importante y alto volumen circulante importante. Estas condiciones generan el estado circulatorio hiperdinámico que es propio de la cirrosis hepática con HP. - Vasodilatación periférica. - Disminución RVS (resistencia vascular sistémica). - PAM baja. (PAM = presión arterial media) *El individuo está hipotenso.* - Expansión de volumen. - Aumento de flujo esplácnico. - Índice cardiaco elevado. *El corazón está haciendo circular más volumen, con menos resistencia, alta frecuencia y bajas presiones.* **Alteraciones hemodinámicas en las distintas fases de la cirrosis hepática** A medida que va aumentando en intensidad, causa la aparición de síntomas de HP en pacientes con cirrosis que aún no manifestaban síntomas. Aparece ascitis Retención de líquido en el peritoneo. Un cirrótico con ascitis que además tiene una disfunción completa del riñón, es propenso a morir. \*Puede ser normal en un 20-30% de casos. Todas las características de la circulación hiperdinámica van incrementando a medida que va avanzando la intensidad de la presión portal y, en consecuencia, la intensidad de daño del organismo por los mecanismos compensadores. Finalmente hay una mayor probabilidad de morir. Hay problemas a nivel hepático, de circulación esplénica y sistémica en contexto de HP. Hay un incremento de resistencia al flujo intrahepático, disminución de la resistencia esplénica y sistémica, asociado a hipervolemia y ritmo cardiaco elevado, que va a mantener una hipovolemia efectiva, activando los sistemas de SNS y RAAs (sistemas retenedores de sodio), los cuales van a producir ascitis por la alta acumulación de líquidos. RAAs Sistema renina-angiotensina-aldosterona. La HP asociada a angiogénesis, forma circulación colateral y aparición de varices Venas dilatadas débiles susceptibles de romperse y generar hemorragias masivas en el territorio esofagogástrico. A su vez, la HP asociada a falla hepática o disminución de la capacidad hepatocelular de cumplir sus funciones (una de las funciones del hígado es detoxificar elementos que provienen del territorio portal para evitar que pasen a la BHE), llega sangre con toxinas agresoras para las neuronas, ya que no fueron expuestas a los hepatocitos para ser detoxificadas, pasando por la BHE, causando encefalopatías hepáticas. **Consecuencias** - Ascitis Daño renal. - Varices HDA. - Encefalopatía. Ascitis causa acumulación de líquido en el peritoneo y en ocasiones en la pleura, lo que está íntimamente relacionado con la alteración de la función renal. Su producción tiene que ver con mecanismos estresadores de la función renal, con la activación de los sistemas retenedores de agua y sodio en el riñón. Producción de varices dilataciones gastroesofágicas (pueden reventar) HDA. Ascitis y varices pueden conllevar a la muerte. Encefalopatía Disfunción o depresión del SNC producto del edema de las neuronas del SNC por el ingreso a través de la BHE de toxinas provenientes del metabolismo de las proteínas del ciclo del amonio. **Circulación normal** Del bazo viene la sangre a través de la vena esplénica (SpV). Proviene sangre de la vena mesentérica superior (SMV) que confluye con la esplénica y la coronaria estomáquica (CoV, viene desde el fondo del estómago) para formar la vena porta (VP). La VP se divide en ramas para formar la microcirculación hepática. Flujo hepatópeto Hacia el hígado. **Circulación en hipertensión portal** Dificultad de que el flujo avance normal, se empieza a hipertensar hacia atrás. Aparecen flujos hepatófogos, salen del hígado y se devuelven hacia la esplénica. El flujo trata de llegar al corazón por venas inferiores mediante el bypass con venas renales. La CoV empieza a invertir su flujo y a generar sangre en dirección a la vena ácigos para llegar a la aurícula derecha, incrementando los flujos y los diámetros de las venas por las que va ascendiendo, generando las várices esofagogástricas. Endoscopía Venas dilatadas en el esófago. Se ven formas abultadas de "globos" que ejercen presión sobre la mucosa esofágica producto de una vena dilatada hipertensa pletórica (llena de sangre). Consecuencias de la HP - Circulación colateral ascendente (gastroesofágica). - Presión portal \> 10 -- 12 mmHg VE y VG. - Presión portal \> 12 mmHg \> Probabilidad HDA x VE. - A \> Tamaño variz \> probabilidad HDA. - 10 - 20% HDA en VE pequeñas. - 30 - 40% HDA en VE grandes. - Mortalidad por episodio de HDA por VE: 20% aprox. Para que se produzcan estas consecuencias, el nivel de HP debe ir incrementando sobre 5 mmHg, sin embargo, un nivel muy poco sobre 5 mmHg no genera grandes cambios. Empieza a generar un impacto en la aparición de varices esofagogástricas cuando supera los 10 mmHg. Cuando supera los 12 mmHg la probabilidad de que las varices revienten y provoquen hemorragias graves y mortales aumenta. La probabilidad de sangrar por esta circulación colateral ascendente de estas VE son dependientes de la intensidad de la HP y, secundariamente, la intensidad de la HP va a determinar el diámetro de las propias venas. A venas más grandes, más probabilidad de HDA. En cada uno de los episodios de hemorragia hay una probabilidad de morir, y si no se muere, la hemorragia refleja condición de HPCS, por lo que se está en un estado avanzado de la enfermedad, cercano a la muerte. La hemorragia alta o baja se clasifica según si está superior o inferior al ángulo de Treitz. A veces la HP genera varices rectales y aumento de las hemorroides, si se revienta por ahí es una hemorragia baja, pero el 99% es por varices esofagogástricas, por ello, es más común HDA. *La alteración de la capacidad de coagulación es un factor que hace que la hemorragia sea más grave. Se puede relacionar la falta de coagulación por una alteración en la síntesis de factores de coagulación hepáticos; sin embargo, la cirrosis se asocia a procesos inflamatorios y aumento de citocinas que hace que en muchas ocasiones sea procoagulante. Es difícil evaluar si un paciente cirrótico está cargado a hemorragia o trombosis.*  El círculo grande es el esófago y a su interior, bajo la mucosa, está la VE. Las VE tienen distintas variables; dentro de ella habrá una presión intravascular (intravariceal), fuera de ella habrá una presión intraesofágica/intraluminal, y entre ambas están las variables del diámetro del vaso y el espesor del separador del intravascular con el intraesofágico (pared del vaso). Esto define la cantidad de tensión de la pared variceal, la cual está muy determinada por el radio. La pared se achica hasta que su espesor llega a 0, lo que indica que se abrió y salió la sangre, produciendo la hemorragia. Esto es muy dependiente del diámetro. Al disminuir el grosor de la pared, en momentos de mayor debilidad va a llegar a 0, produciendo la hemorragia. Factores que aumentan la HP - **Presión intraabdominal.** *Ascitis.* - **Hiperhemia post prandial.** *Después de comer, el intestino se inunda de sangre para absorber los nutrientes, esto conlleva a un mayor flujo de aporte hacia el territorio portal.* - **Sangre intragástrica.** *La propia sangre va a vasodilatar los vasos sanguíneos del intestino, lo que aumenta el flujo de entrada.* - **Traslocación bacteriana.** *Desde el paso de bacterias del intestino hacia ganglios mesentéricos, se asocia a paso de citocinas e incremento de TNFa.* - **Transfusiones.** - **Alcohol.** La VE al reventarse libera sangre de alto volumen. Son vómitos explosivos hemorrágicos. Causa que el paciente entre en shock y se hipotense bruscamente, se altera su función renal y podría morir. **Lógica terapéutica** **Mecanismos/objetivos** **Cambios estructurales en el hígado.** - Fibrosis y nódulos. - Oclusión vascular. - Remodelación y angiogénesis. **Cambios funcionales: Aumento de tono vascular hepático.** - Reducción actividad e-NOS. - Aumento de inactivación e-NOS. - Increased NO scavenging. - Aumento de producción de Tromboxano A2. e-NOS Óxido nítrico inducible. **Vasodilatación esplénica y circulación hiperdinámica.** En etapas iniciales de la fibrosis, se puede revertir, se hace que la parte estructural de la resistencia intrahepática sea menor y menos aportadora de la presión portal. Si se usan medicamentos como estatinas, que se usan para el manejo de lípidos, aumenta la acción de NO intrahepático, lo que permite disminuir la vasoconstricción o la resistencia intrahepática. Si se quiere mejorar la circulación del sistema, se pueden usar drogas vasoactivas que van a actuar sobre los alimentadores de la sangre del territorio intestinal. Los NSBBs mejoran etapas iniciales de la HP, ayudan a que no continúe hacia la insuficiencia renal y retención de líquidos. Cuando ya está establecida, hay que aportar menos Na ya que se está reteniendo. Esto se puede ayudar con diuréticos que empujan la salida del agua, haciendo más eficiente al riñón. Retira al líquido de manera mecánica para tratar la ascitis. Corrección farmacológica de la resistencia intrahepática (consecuencias) - Vasoconstricción esplénica refleja. - Vasodilatación sistémica. - Deterioro función renal. Corrección resistencia intrahepática - Aumento liberación NO intrahepático (nitratos). - Bloqueo actividad adrenérgica (prazosina, clonidina). - Bloqueo angiotensina (losartán, ibesartan). La resistencia intrahepática puede ser manejada con un liberador de NO como los nitratos, podría mejorar la microcirculación intrahepática y otros niveles. El problema es que los nitratos cambian flujos y pueden hacer una menor llegada de flujo al riñón, podrían generar más daño. Por ello los nitritos no pueden ser usados en un paciente cirrótico con HP si es que no van acompañados de un beta bloqueador que haga que la probabilidad de generar daño renal sea menor. *Nitratos Se usaban para vasodilatar a las coronarias en contexto de IAM para que llegue más sangre al tejido miocárdico y se salve de la necrosis.* Otra cosa para mejorar la resistencia intrahepática es disminuir la actividad adrenérgica y el bloqueo angiotensina. Sin embargo, no tienen un impacto real clínico. Independiente de esto, si el paciente es hipertenso además de cirrótico con HP, pueden ser utilizados los bloqueadores de angiotensina, que pueden ayudar un poco de manera indirecta. No son suficientes para mejorar la HP. Estatinas e HP Pueden cambiar la expresión de NO, disminuyendo la resistencia intrahepática. El uso de estatinas se asocia a mejoras de sobrevida de pacientes con HPCS. TIPS En relación a la resistencia intrahepática en su componente fijo (estructura alterada que tiene comprimido permanentemente a la microcirculación), hay 2 posibilidades; o se cambia la estructura por una inalterada (trasplante hepático) o se pone un TIPS. Los TIPS son túneles metálicos que se introducen por la yugular y suprahepática, cateterizando hasta una rama de la porta. Se mete el tubo y permite que al flujo que le estaba costando pasar, tenga un diámetro fijo permanente y pase rápido desde la porta hasta la suprahepática, descongestionando el resto del sistema y permitiendo que el otro sistema reciba menos sangre, por lo que está menos tenso hacia atrás. Sirve para bajar rápidamente y consistentemente la presión portal. No es tan bueno en algunos aspectos, ya que el nivel de sangre que está ofertada en el sinusoide para que sea metabolizada y detoxificada por los hepatocitos es menor, causando mayor riesgo de encefalopatía. Corrección resistencia intrahepática (TIPS) (consecuencias) - **Encefalopatía hepática:** Ya que una buena cantidad de sangre no está siendo ofertada a los hepatocitos para que sea detoxificada. - **Insuficiencia hepática:** Se da ya que la porta da el 50% de la oxigenación, si se oxigena menos se alimenta menos al mismo tejido. Disminuir flujo portal *Ya no estamos en el intrahepático, sino que estamos en el afluente, en el alimentador del sistema.* - Betabloqueadores no selectivos (**propranolol**, nadolol, timolol). **Crónico.** - B no selectivos + a1. **Crónico.** - Vasoconstrictores: **Agudo.** - Vasopresina. - Terlipresina. - Somatostatina. Los betabloqueadores selectivos son más exclusivos del corazón, vasodilatan, en cambio los no selectivos actúan en el corazón y vasos, por ello estos últimos son los que se utilizan para la HP. Al adicionar a1 al B no selectivo, se mejora la respuesta, la hace más potente y genera menos efectos secundarios. Los vasoconstrictores contraen de forma importante el flujo de sangre que está llegando al intestino, genera vasoconstricción esplénica. Al llegar poco flujo al intestino, entra poco flujo al territorio portal, mejorando rápidamente los niveles de presión portal y si hay una hipertensión variceal, apoyando a los sistemas de coagulación y el control de la hemorragia por VE. Los clasificados como **crónicos** son buenos, pero no demasiado potentes, se toman oralmente todos los días; en cambio, los clasificados como **agudos** son intravenosos e intensos. Cuando se quiere ayudar a prevenir que ocurra nuevamente una hemorragia, es bueno el uso de beta bloqueadores como tratamiento crónico y preventivo. Si es una urgencia es mejor el tratamiento agudo, pero este no se puede mantener en el tiempo ya que puede generar consecuencias isquémicas. Mecanismo de acción del carvedilol Es el que se recomienda actualmente por su potencia. Tiene una acción betabloqueante, disminuye el gasto cardiaco, el índice de la circulación hiperdinámica y vasoconstricción esplénica, así disminuye al flujo y la HP. También tiene acción a1, disminuyendo el tono vascular hepático, mejorando a nivel extrahepático y un poco a nivel de circulación intrahepática. Historia natural de los cambios fisiopatológicos Inicialmente hay una cirrosis compensada que se va a ir descompensando a medida que aumenta la HP. Se asocia a cambios circulatorios sistémicos e intrahepáticos, los cuales se relacionan con el incremento del gasto cardiaco, vasodilatación esplénica, incremento de hipovolemia efectiva, disminución de resistencia vascular sistémica, aumento reflejo por vasoconstricción esplénica, activación de RAAs, SNS y hormona antidiurética. Todo esto permite que se produzca la ascitis e hiponatremia. Si se mide el Na del cuerpo es mayor ya que se está reteniendo; pero el Na en la sangre que está relacionado al agua que lo envuelve va a estar disminuido, ya que habrá mucha más agua retenida que Na retenida. Esto se asocia a disfunción renal con un **síndrome hepatorrenal** antiguamente asociado de tipo 2. Ascitis: Anormalidades en excreción de Na - Disminución de volumen plasmático efectivo renal. - Retención de Na (a nivel de reabsorción tubular renal). - SNS (túbulo proximal, asa de henle, túbulo colector). *Genera reabsorción sódica.* - Adosterona. *Del sistema RAA, produce retención de Na.* - Disminución de péptido natriurético. *Esta ayuda a la excreción de Na a través de la orina, si está menos activo, bota menos Na por la orina.* - Excreción urinaria de Na cercana a 0. Ascitis: Anormalidades en excreción de Agua - Disminución de excreción de agua libre. - PGE2 antagonista efecto ADH. - Hiponatremia dilucional. Alteración de la PGE2 que es antagonista del efecto de la ADH, lo que provoca una hiponatremia. Habrá mecanismos retenedores de Na (SNS, RAA) y habrá una activación de la hormona antidiurética que va a provocar retención de agua independiente del arrastre que genera la retención de Na. Entonces se retiene agua unida a Na y se retiene agua sola, independiente de Na. Se está reteniendo proporcionalmente más agua que sodio, por lo que el Na se diluye en el intravascular/plasma, generándose la hiponatremia, la cual es relativa ya que está reteniendo el Na. Si se analiza el Na del cuerpo, será mayor en un cirrótico, pero el sanguíneo será mayor en uno sano. Función renal en cirrosis y ascitis Los puntos son pacientes. En el achurado están los pacientes cirróticos, tienen una expresión de Na más baja, un aclaramiento de agua más alta y un infiltrado menor. Retención de agua Aumento de presión hidrostática sinusoidal + Baja albúmina Mayor paso al intersticio intrahepático Mayor flujo de retorno linfático Ascitis La retención de agua aumenta la presión hidrostática del sinusoide, la cual, por equilibrio, el agua tenderá a salir al extrasinusoidal para tratar de liberar esa presión hacia afuera, va a pasar a la matriz extracelular del tejido hepático. El cirrótico tiene menos capacidad de síntesis, por ello menos producción de albúmina, esta tiene acción oncótica, es decir, retenedora del agua en donde está circulando, entonces hay menos fuerza retenedora de agua en el intravascular, esto, más la presión hidrostática, causa que se inunde el extracelular hepático de líquido. Al pasar al intersticio, el agua es recogida por el sistema linfático para hacerla recircular desde la matriz extracelular. Circula vía linfática y empieza a reinyectarse nuevamente al sistema. Esto causa que el sistema linfático aumente en su circulación, recogiendo el exceso de líquido de la matriz, lo que ayuda a compensar el exceso de agua en el intersticio. Llega un punto en que este aumento de circulación linfática no es capaz de compensarlo, por lo que se empieza a hipertensar al sistema linfático de manera retrógrada. Por lo tanto, ese mayor volumen de flujo de retorno linfático ya no es suficiente, hipertensando de agua a los linfáticos peritoneales. Esta mayor presión hidrostática de los linfáticos causa que pase el agua desde el intralinfático hacia el exterior Intraperitoneal. Así llega agua al peritoneo, producto de que se hipertensó el sistema de circulación linfático y se vio sobrepasado. Aumento del agua circulante Agua llega al hígado Agua llega al peritoneo Ascitis. Ascitis Teoría de la vasodilatación La HP produce la hipovolemia relativa, la cual genera finalmente que el sistema linfático sea sobrepasado, causando la ascitis. Producto de todos estos mecanismos fisiopatológicos hay una acumulación de agua en el peritoneo, lo que se asocia a que el sistema renal esté estresado e hipertensado. Se debe enfrentar esa situación mejorando el exceso de agua que se está acumulando y está generando consecuencias negativas. El líquido se puede sobreinfectar causando una peritonitis bacteriana portaria. Diuréticos - Antialdosterónicos. - Espironolactona. - Amiloride. - Diuréticos de asa. - Furosemida. - Evaluar ELU. Hay que tratar de sacar el agua, esto se hace mediante el riñón, se trata de estimular su acción diurética (eliminadora de líquido), para ello se utilizan diuréticos. Los pilares para el tratamiento son los diuréticos que actúan sobre la acción de la aldosterona, ya que uno de los mecanismos más importantes de la producción de esta problemática es la activación del RAAs. Entonces, si el efector sobre el riñón es la adosterona, se debe bloquear, ya que es el mecanismo "natural" y fisiopatológico que se desea intervenir. Dentro de los bloqueadores está la espironolactona y la amiloride, la que se usa comúnmente es la espironolactona. Sin embargo, los medicamentos antialdosterónicos no tienen tanta potencia, no son tan buenos para eliminar todo el líquido y a veces no se la pueden. Para ello, muchas veces se tiene que ayudar con otra familia diurética, se suelen agregar diuréticas de asa como la furosemida. Es importante en esta condición, sobre todo asociado a que estos tratamientos pueden tener consecuencias deletéreas, evaluar el nivel de electrolitos urinarios (ELU). Si se usa mucha furosemida, se elimina mucha cantidad de agua. Hay una hipovolemia relativa, donde hay una tendencia a tener menos posibilidades de irrigar sanguíneamente a órganos nobles, dentro de los cuales está el riñón. Entonces se puede producir a través de una pérdida de volumen de agua intravascular una hipoperfusión de órganos como el riñón, pudiendo aparecer insuficiencia renal. Si se pasa en la dosificación de furosemida, se puede provocar daño renal. Para proteger de esto, se debe evaluar la cantidad de edema (retención de líquido). Con esto se puede saber si uno se pasó de largo con sacar agua del intravascular, ya que el cuerpo tendrá de donde sacar agua (del edema) para rellenar ese exceso que se sacó. Entonces el edema es como un factor protector ante haberse sobrepasado de la acción diurética. *Si se saca el agua circulante y se bota rápidamente por el riñón, quedará poca agua circulante, y eso causa que la perfusión en órganos como el riñón esté disminuida Insuficiencia renal. Para evitar esto, el agua retenida en el edema se puede meter en el intravascular y perfundir al riñón para no generar tanto daño.* Entonces, el líquido en la periferia está en pro de proteger ante dosis más generosas de diuréticos de asa (furosemida). *La existencia o no de edema es un factor predictor de daño del tratamiento.* Se calcula la dosis de espironolactona a través de la medición de Na urinario. Esta es la forma de saber que el individuo tiene hiperactividad en RAAs. Si el Na urinario es 0 quiere decir que la aldosterona está funcionando de manera excesiva. Para ello se puede usar fuerza antialdosterónica. Si el individuo no tiene un Na bajo, a lo mejor la actividad RAAs no era tan potente, por lo que se debe tener más cuidado en las dosis de espironolactona. Diuréticos (consecuencias) - Encefalopatía. Por alteraciones electrolíticas. - Hiponatremia. - Deterioro función renal. - Ginecomastia (aumento de glándula mamaria). Especialmente por uso de espironolactona, puede ser doloroso. Paracentesis - Disfunción circulatoria post parecentesis. - Albúmina humana. Otra solución para la ascitis es sacar directamente el líquido, metiendo una aguja multifenestrada a través de la pared abdominal, permite que entre el agua y se aspire todo el líquido, aliviando la condición. Sin embargo, se sigue manteniendo la condición fisiopatológica de retención de líquidos, por lo que probablemente también se tengan que indicar diuréticos para evitar su reproducción cercana. Esto se realiza en casos cuando no ha resultado, ya sea por efectos adversos o por incapacidad de respuesta eficiente y adecuada, el tratamiento con diuréticos; teniendo que sacar el líquido de manera mecánica. Al sacar rápidamente líquido, se produce una descompresión de la presión intraabdominal, se provoca una vasodilatación rápida del territorio esplénico, cambia la circulación de elementos vasoactivos, cambian los flujos rápidamente y, en consecuencia, puede producirse la **disfunción circulatoria post paracentesis.** Esta disfunción es el aumento de la condición hiperdinámica, cambiando la distribución de flujos haciendo que llegue menos sangre, sobre todo al riñón, causando daño renal y posible muerte. Para protegerse de ello, mientras se saca el líquido, se puede ir administrando en la sangre albúmina humana, la cual tiene 2 funciones principales, una es que funciona como **factor** **oncótico** (retiene líquido intravascular), asegura que haya más volumen sanguíneo que pueda inundar al riñón y otros órganos nobles, y la otra es que tiene **acción quelante** (pegar sustancias vasoactivas en la sangre). Al estar sustancias pegadas a la albúmina no actúan sobre el endotelio generando su función vasoactiva/vasodilatadora, evitando que se provoque la **disfunción circulatoria post paracentesis.** **Paciente en riesgo de síndrome hepatorenal** Paciente característico con ascitis, con volumen abdominal notable, desnutrido, brazos delgados, ombligo invertido, etc. Este es el paciente que va a requerir paracentesis evacuadora. En estos pacientes que tienen este tipo de ascitis, que tiende a ser refractaria, suelen estar al límite de tener insuficiencia renal y aumenta la probabilidad de morir. Un paciente menos intenso puede manejarse con medicamentos orales (diuréticos). Ascitis refractaria, cuando no responde a diuréticos, se hizo una paracentesis brusca, sin albúmina o no suficiente, o porque es producto de otro proceso proinflamatorio. En procesos proinflamatorios hay citocinas que cambian las distribuciones vasculares (infección urinaria, neumonía, peritonitis bacterania espontánea), altera el sistema circulatorio; el gasto cardiaco hiperaumentado que estaba sosteniendo al sistema de irrigación cae, y cuando pasa esto se produce sensación de shock, y al generarse esto se trata de distribuir los flujos causando vasoconstricciones territoriales. Falla multiorgánica y HRS Las vasoconstricciones territoriales van a causar hiperfusiones: - Riñón (contracción de arteria renal): Síndrome hepatorenal (HRS). - Cerebro: Encefalopatía. - Hígado: Falla hepática. - Glándula suprarrenal: Insuficiencia suprarrenal. Finalmente llega a fallo orgánico múltiple Muerte. Un individuo con ascitis avanzadao refractaria, empieza a tener una importante hiponatremia. Cuando hay un paciente con ascitis importante y sodio bajo 120, las expectativas de vida son de pocos meses. Está en una condición que prontamente va a morir, la solución es el trasplante. **Hiponatremia: Causas** - Por **hipervolemia** (más agua que sodio). - Por **hipovolemia**: Exceso de uso de diuréticos causó sobreexcreción de sodio. Ante esto se debe evitar el uso de diuréticos. No se restringe el consumo de agua ya que los mecanismos son independientes del ingreso del agua al intestino; en la única condición en que podría estar indicada cierto grado de restricción de ingesta de agua es en una hiponatremia importante, en la cual podría causar un edema cerebral y puede matar al individuo por alteración del SNC. PBE (peritonitis bacteriana espontánea) - Mecanismos de infección. - Traslocación bacteriana. - Sobrecrecimiento bacteriano (dismotilidad; sales biliares, IgA secretora). - Barrera intestinal (mecánico y funcional). - Inmunosupresión (Kupffer; opsonización). Otra posible consecuencia de la ascitis es que el líquido se colonice por bacterias y se provoque una reacción inflamatoria con citoquinas que van a alterar la circulación y, junto con ello, aparezca disfunción renal y la muerte. Es una inflamación del peritoneo dada por bacterias, es espontánea producto de una llegada de las bacterias sin que existiera una solución de continuidad, sin que algún órgano se rompiera y permitiera que entraran al peritoneo las bacterias desde su intraluminal. *La peritonitis apendicular es una peritonitis primaria ya que hay una causa clara, que es la ruptura del apéndice, que permite la salida de las heces, lo que genera que las bacterias hagan proceso inflamatorio.* Fisiopatología PBE 1. Translocación bacteriana. - Sobrecrecimiento bacteriano (\> 10\^8 bacterianas/g) (30-70%). - Barrera intestinal. 2. Paso bacterias a líquido ascítico. En la PBE no hay una ruptura de algún órgano intestinal, sino que hay un traspaso de las bacterias del intraluminal inicialmente hacia los ganglios mesentéricos y después hacia el líquido ascítico. Son originados por microorganismos, que generalmente son los mismos de las bacterias intestinales, es decir, habitualmente bacterias de tipo gramm negativas que translocan. ¿Por qué aumenta la translocación bacteriana en pacientes con cirrosis e HP? Porque tienen sobrecrecimiento bacteriano, generan una mayor cantidad de bacterias intestinales que en un paciente no cirrótico ni con HP. ¿Por qué tienen más bacterias? - Tienen alteración de la motilidad, o sea, empujan poco los contenidos, entonces excretan menos bacterias por las heces. - Tienen menos sales biliares Colestasis. Las sales biliares tienen un efecto bacteriostático en el intestino. - Tienen menos producción de IgA secretora, que es un sistema defensivo contra las bacterias que llegan al intestino. Si aumenta el número de bacterias aumenta la presión para salir hacia afuera, y por eso la forma de contenerlas dentro del intestino es tener una barrera intestinal adecuada, esta barrera tiene componentes: - **Mecánico:** A través de las uniones intercelulares de los enterocitos que hacen que no puedan penetrar las bacterias. - **Funcional:** Componentes proteicos y bacterias beneficiosas que ayudan a hacer una barrera competitiva con las bacterias que quieren translocar. Determinantes permeabilidad/CH Barrera intestinal - Hipertensión portal. - Hiperemia esplénica. - Edema de mucosa. - Rolling neutrófilos. - Estrés oxidativo Daño de mucosa (TNF a; NO). - Cubierta mucosa. - Surfactante intestinal. - Anareobios. En los cirróticos con HP por edema de la mucosa, causada por la misma HP que hace que se acumule la sangre retrógradamente, y por alteraciones locales, hace que la barrera intestinal sea menos eficiente. Habrá más bacterias tratando de penetrar la barrera ahora más permeable, y por lo tanto facilita el paso de bacterias por los linfáticos perintestinales y de ahí circulan vía linfática hacia el hígado. Una vez que llegan al hígado, normalmente tenemos las células de Kupffer, pero estas son menos eficientes, y muchas veces están agotadas por un batallón de translocación Se ocupó a todas las células de Kupffer, y viene un segundo batallón, como se agotaron se permite el paso de estas bacterias. Esas bacterias después de pasar al hígado van a llegar vía linfática al peritoneo, lo colonizan y generan reacciones inmunológicas e inflamatorias peritoneales. Dentro de la cubierta mucosa hay surfactante intestinal y bacterias anaerobias que ayudan a protegerlo. Fisiopatología de la PBE Paso de bacterias a líquido ascítico: - Disfunción neutrófilos. - Disfunción sistema reticuloendotelial. - Baja concentración de proteínas ascíticas. - Disminución complemento. En su fisiopatología está la HP, los cambios intestinales que se asocian a sobrecrecimiento bacteriano, el aumento de la translocación, y bacteriemia (bacterias elevadas en la sangre), esto va a terminar generando **bacterioscitis** (infección bacteriana de la ascitis). Producto de esto, las bacterias van a generar fenómenos inflamatorios que van a aumentar la posibilidad de procesos que cambian la circulación; activa TNFa y otros mediadores que alteran la distribución sanguínea y puede aparecer disfunción de órganos (disfunción renal; individuos en general mueren por insuficiencia renal). Mecanismos de daño durante PBE - Complemento. - Endotoxinas. - Alteración de síntesis de proteínas pro y anti inflamatorias. - Monocitos TNFa, IL-6, VEFG. TNFa NO Vasodilatación \> HP. EH (encefalopatía hepática) Fisiopatología Se produce por acciones del sistema neuromodulador de sistema de antagonistas benzodiacepinas, el sistema GABAérgico. Esa alteración del SNC, sobre todo del sistema GABA, provocará una depresión de la actividad del SNC que en gran parte es producida por el edema de los astrocitos. Este edema se produce por incremento de agua de los propios astrocitos, que va a estar determinada por llegada de productos del ciclo de la urea, del amonio, que han traspasado la BHE. Para traspasar la BHE y entrar al SNC sirve como co-ayudante el proceso inflamatorio que ocurre continuamente por distintas noxas y estrés, que hacen que el TNFa, IL-1 e IL-6 inflamen la BHE, haciéndola menos eficiente y permitiendo que penetren más fácilmente estos mediadores que vienen de ciclos de biotransformación a nivel renal y muscular, y el traspaso desde el intestino hacia la sangre por el ciclo bacteriano de elementos asociados al amonio. La amonemia (amonio en sangre) y la inflamación va a asociarse a la aparición de la encefalopatía. La amonemia e inflamación se producen por el shunt portosistémico (anastomosis de un nuevo vaso de la porta al sistema, a la vena cava, evitando la detoxificación), y por la disfunción hepatocelular, que va a hacer que la capacidad de detoxificar y excreción vía biliar a través de las deposiciones sea menos probable y, por lo tanto, que sean más ofertados estos componentes agresivos de los astrocitos (edema) hacia la BHE y pueda penetrarla con más probabilidad. Estos contenidos que llenan al astrocito de agua van a producir una respuesta compensatoria con la aparición de una insuficiencia/depresión en la actividad del SNC. Causa un enlentecimiento de la capacidad de respuesta, motora, y cognitiva, todo producto de la hinchazón que producen los edemas astrocitarios. Entonces el amonio asociado a procesos inflamatorios como la infección van a estresar el astrocito, lo van a llenar de agua por un aumento de la permeabilidad de la BHE, generando una alteración en la neurotransmisión cerebral. Amonio + Infecciones + Inflamación ROS astrocitos + Endotelio \> Permeabilidad Incremento agua cerebral; alteraciones en neurotransmisión Precipitantes de EH Los factores desencadenantes gatillan la aparición de la encefalopatía. **1. Factores predisponentes:** Son la base fisiopatológica del incremento de oferta de los factores determinantes para la llegada hacia el cerebro, es decir, la existencia de insuficiencia hepática y de shunt o alteraciones de irrigación hepática y un traspaso de sangre que bypassea al hígado. **2. Factores determinantes:** Amonio, neurotransmisores y aminoácidos aromáticos, que normalmente hubieran sido alterados, detoxificados y biotransformados por el hígado, que producto de estos factores predisponentes no pudo ser. **3. Factores desencadenantes:** Van a incrementar la oferta de estos factores mediadores del proceso arteriointracerebral, es decir, hay una **hemorragia digestiva,** la sangre incrementa al edema, se translocan más productos y se van a generar más productos de degradación del amonio por las bacterias. El **estreñimiento** va a dar más tiempo para que los productos proteicos sean biotransformados por las bacterias intestinales, causando que puedan penetrar con más probabilidad y en más cantidad hacia la sangre y llegar hasta el cerebro; el consumo excesivo de **proteínas** también aporta a esto. Los **procesos infecciosos** aumentan la insuficiencia hepatocelular y el estado inflamatorio, por lo tanto, facilitan la entrada hacia el cerebro, microinflaman y aumentan la permeabilidad de la BHE. El uso de algunos medicamentos como los diuréticos van a hacer alteraciones electrolíticas que van a tender a edematizar las células del cerebro. Los factores desencadenantes son los más alterables/modificables por nosotros y que pueden aminorar la condición patológica del paciente. ***Dudas al final de la clase*** Natremia: Medición de la cantidad de sodio en el volumen sanguíneo. La hiponatremia es una cantidad de milicalentes de sodio en sangre menor de lo normal, que habitualmente es de 140 milicalentes por litro. Estos pacientes tienen el problema de que tienen mucho volumen de agua circulando por los vasos sanguíneos. Si el mecanismo de retención de agua fuera exclusivamente por retención de sodio, la proporción de sodio y volumen va a ser mantenida, por lo tanto, sería una normonatremia. Los cirróticos tienen una activación que hace que disminuya el clearance/limpieza de agua libre, entonces retuvo sodio con agua, pero también retuvo agua sin sodio, entonces la cantidad de agua total sobre ese mismo sodio es mayor, por lo que la proporción cambia y empieza a tener menos o la misma cantidad de Na, pero más volumen y por lo tanto se hace una dilución. La infiltración bacteriana es desde los intestinos hacia el hígado, y desde aquí hacia el peritoneo. Siempre que hay una acumulación de agua es lógico usar diurético. El problema es si podría producir efectos deletéreos. Se sabe que los diuréticos producen efectos deletéreos, pueden producir insuficiencia renal, desequilibrio electrolítico, encefalopatía, insuficiencia renal, etcétera. Pero van a ayudar a sacar el agua, entonces hay que evaluar su uso. Por eso hay factores que ayudan a orientar; en el fondo, siempre que se tenga líquido, hay que tratar de eliminarlo con el diurético. Cuando hay una concomitancia de un proceso agudo, infección, proceso inflamatorio asociado a la propia infección, que lo está descompensando, probablemente ahí hay que quitar los factores estresantes del riñón hasta que se recupere el fenómeno, entonces se retira el diurético.