Toxicologie réglementaire PDF

Toxicologie réglementaire Présenté par: Dr Dridi Chahrazed  Plan I. Introduction II. Toxicologie prédictive II.1. Méthodes et outils d’évaluation des dangers II.2. Analyse des risques en santé humaine III. Toxicologie réglementaire III.1....

Toxicologie réglementaire Présenté par: Dr Dridi Chahrazed  Plan I. Introduction II. Toxicologie prédictive II.1. Méthodes et outils d’évaluation des dangers II.2. Analyse des risques en santé humaine III. Toxicologie réglementaire III.1. Définition des valeurs toxicologiques de référence (VTR) III.2. Différents types de VTR III.3.Principes généraux pour la construction d’une VTR III.4. Organismes internationaux III.5. Valeurs limites des expositions professionnelles Introduction Les risques pour la santé humaine associés à une menace environnementale font maintenant partie des préoccupations courantes de notre société. On évoque régulièrement les effets potentiels à long terme tels : le cancer, les perturbations endocriniennes, l’immunotoxicité, la neurotixicité... Lors d’un accident environnemental impliquant des substances toxiques, certaines questions sont posées aux spécialistes : doit-on évacuer la population ? Si oui, quel est le périmètre d’évacuation ? Après l’accident, la population peut-elle réintégrer son domicile sans danger ? Doit-on décontaminer les sites affectés ? si oui, à quel degré ? Les spécialistes de la santé et de l’environnement sont de plus en plus appelés à répondre à des questions complexes concernant ces préoccupations. Ils doivent posséder les connaissances et les outils qui leur permettent de documenter et de caractériser ces risques pour la santé, ce qui revient à analyser et gérer ce risque sanitaire. Toxicologie prédictive La toxicologie prédictive décrit une approche multidisciplinaire de l’évaluation de la toxicité chimique qui utilise une série de méthodes d’essai non animales pour prévoir les effets d’un produit chimique sur les systèmes biologiques. Afin de répondre à ces problématiques, différents outils et méthodes ont été développés et ont évolués par exemple le mode d’action (MoA) et les chemins de l’effet adverse (AOP) Toxicologie prédictive Méthodes et outils d’évaluation des dangers MODE D’ACTION (MOA) Le mode d’action est défini comme étant une séquence d’étapes clés, à commencer par l’interaction d’une substance chimique avec une cellule cible, qui entrainent des modifications fonctionnelles et/ou anatomiques, et résultent en l’apparition d’une toxicité chez l’individu. La figure 1 montre un exemple de représentation du mode d’action pour les différents niveaux d’organisation biologique. Toxicologie prédictive Figure 1: Représentation du mode d’action Toxicologie prédictive Méthodes et outils d’évaluation des dangers ADVERSE OUTCOME PATHWAY (AOP) Un « Adverse Outcome Pathway » (AOP) (ou « chemins de l’effet adverse ») est une construction conceptuelle qui représente les connaissances disponibles concernant le lien entre un évènement déclencheur au niveau moléculaire et un effet néfaste sur l’organisme. Les AOP sont généralement constitués d’une série d’évènements qui ont lieu à différents niveaux de l’organisation biologique (molécules, cellules, organes, population). La figure 2 présente les principales caractéristiques d'un AOP. Toxicologie prédictive Figure 2: Schéma conceptuel des principales caractéristiques d’un AOP. Toxicologie prédictive Analyse des risques en santé humaine Les approches utilisées pour l’étude du risque à la santé humaine peuvent être regroupées Sous trois entités : une approche directe, une approche indirecte et une combinaison des deux. Approche directe L'approche directe consiste à estimer l'incidence ou la probabilité d'altérations de la santé attribuables à un agent ou à des agents environnementaux sur la base de mesures directes de l'exposition des individus à cet agent (à ces agents), ainsi que de mesures directes des effets dont on soupçonne la présence suite à cette exposition. Toxicologie prédictive Cette approche n'est applicable que dans les situations d'expositions actuelles ou passées pour lesquelles on peut obtenir une mesure de l'exposition réelle des populations et une mesure des effets induits par ces expositions. Surveillance biologique (biosurveillance) : consiste à mesurer la concentration d’une substance toxique ou d'un de ses métabolites dans le sang, les lipides, l'urine, l'air expiré ou les cheveux. Toxicologie prédictive A. Avantages -Données d'exposition et d'effets proviennent directement des sujets à l'étude. B. Limites -La difficulté de mettre en évidence des risques faibles -La difficulté d'obtenir des marqueurs d'exposition représentatifs de toute la période d'exposition, surtout pour des expositions chroniques -La faible précision de plusieurs marqueurs biologiques pour la mesure à court et à moyen terme induisant ainsi une source d'erreurs sur les résultats de l'étude -Possibles difficultés d'établir un lien précis entre la mesure de marqueurs précoces d'effets et la probabilité d'apparition de la maladie  Toxicologie prédictive Approche indirecte L'approche indirecte est le processus d'estimation indirecte de l'incidence (ou la probabilité d'apparition) d'effets anticipés chez l'humain exposé à un agent ou à des agents nocifs, ou qui pourrait être exposé dans le futur, dans un contexte spécifique, en se basant sur une étude indirecte de l'exposition de la population à l'étude et de son impact sur les individus. Quatre étapes sont classiquement distinguées dans l’évaluation du risque : 1. L’évaluation du potentiel dangereux (hazard assessment) de l'agent à étudier, indépendamment de la probabilité de réalisation du risque (recherche bibliographique) 2. L’estimation des expositions (exposure assessment) des populations susceptibles d'être ou d'avoir été exposées 3. L’estimation de la relation dose-réponse (dose- response assessment) ; 4. Enfin, l'étape de synthèse, appelée caractérisation du risque (risk characterization) permet de décrire, pour chaque circonstance d'exposition de chacun des groupes exposés, la probabilité d'apparition des effets néfastes évoqués. Toxicologie prédictive A. Avantages -L'approche indirecte est parfois la seule démarche disponible pour estimer le risque encouru par une population exposée, dans le présent ou le futur, à un agent nocif, -C'est aussi une approche intéressante pour réévaluer périodiquement une norme existante (par exemple, une dose quotidienne tolérable) en intégrant les résultats des recherches les plus récentes aux données sur lesquelles la norme actuelle est basée. B. Limites -L'analyse indirecte des risques suppose a priori qu'il existe, aux doses estimées, un lien causal entre l'agent et le ou les effets étudiés. Très souvent, ce type d'analyse est Toxicologie prédictive basé sur des données chez l'animal exposé à de fortes doses extrapolées par la suite à l'humain, -Les extrapolations « fortes doses-faibles doses » pour les effets stochastiques sont aussi sources de grandes incertitudes. Approche combinée L'approche combinée consiste à estimer soit l'exposition interne à un agent spécifique de façon directe et les effets anticipés par cet agent de façon indirecte, soit l'inverse (mesure indirecte de l'exposition et estimation directe des effets). L'approche la plus souvent utilisée dans les études épidémiologiques est celle où : 1) L'exposition à un agent est estimée de façon indirecte, 2) Les effets sont mesurés de façon directe (mesure de l'incidence de tumeurs dans les populations étudiées). Toxicologie réglementaire C’est un ensemble de protocoles standardisés censés permettre de décrire et d’objectiver les dangers liés à ces produits. Définition des VTR les valeurs toxicologiques de référence (VTR) sont des indices caractérisant le lien entre l’exposition de l’homme à une substance toxique et l’occurrence ou la sévérité d’un effet nocif observé. Les VTR sont généralement établies par des instances internationales ou nationales (OMS, ATSDR, US EPA, Health Canada), et sont spécifiques d’un effet, d’une voie et d’une durée d’exposition. Les études animales sont la source principale de données toxicologiques du fait de la difficulté d’obtenir des résultats solides chez l’homme. Les méthodes d’élaboration ont à l’origine été dictées par les hypothèses admises sur les mécanismes d’action de la toxicité. Toxicologie réglementaire La définition de ces valeurs et leur méthode d’élaboration font l’objet de rapports dédiés spécifiques à chacune d’entre elles, qui amènent à distinguer ces valeurs selon les considérations suivantes : La durée d’exposition (aiguë, subchronique ou intermédiaire et chronique) ; La fréquence d’exposition et la fenêtre d’exposition (unique, répétée ou continue, à l’âge adulte ou in utero...) La voie d’exposition (voie orale, inhalation et voie cutanée) ; Le type de population (générale, professionnelle, « population sensible », etc.) ; La nature du (ou des) danger(s) (reprotoxique, neurotoxique, cancérogène...). Toxicologie réglementaire Différents types de VTR Afin de caractériser le lien entre une exposition à une substance chimique et l’occurrence d’un effet néfaste observé, plusieurs types de valeurs de référence, fondées sur des critères exclusivement sanitaires, sont élaborées et recommandées : -Les valeurs toxicologiques de référence (VTR), sont utiles à l’évaluation des risques liés à des expositions à une substance chimique donnée par voie orale (ingestion) ou respiratoire (inhalation). - Les valeurs guides de qualité d’air intérieur (VGAI), sont spécifiques à une exposition de la population générale à une substance chimique donnée présente dans l’air intérieur des bâtiments. Toxicologie réglementaire Différents types de VTR -Les valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP), sont spécifiques à une exposition à une substance chimique donnée en milieu professionnel via l’air. - Les valeurs limites biologiques (VLB) basée sur un effet sanitaire: concentration à laquelle les données scientifiques ne rapportent pas d’effets sanitaires pour les substances à seuil Toxicologie réglementaire Principes généraux pour la construction d’une VTR Une VTR est construite en plusieurs étapes : Étape 1. Définition de la dose critique Deux aspects doivent être considérés au départ : - Les sources disponibles pour rechercher les doses critiques publiées par différents organismes (ou publications scientifiques), quel que soit la forme (ex. NOAEL,LD50, LC50,...) - La mise au point sur tous les effets connus sur la santé humaine. Toxicologie réglementaire Étape 2. Détermination du mode d’action de la substance Une DNEL (un niveau dérivé sans effet) est établie pour les effets qui surviennent au-delà d’un seuil de dose (principalement les effets non cancérogènes). Une DMEL (niveau d’effet minimale dérivé) est élaborée pour les effets qui se manifestent quel que soit la dose (sans seuil de dose), représentés actuellement par les effets cancérogènes – génotoxiques Étape 3. Effet critique Sélection de l’effet critique principal et de la DNEL, DMEL ou autre description qualitative ou semi-quantitative correspondante. Toxicologie réglementaire Organismes internationaux Plusieurs organismes internationaux sont chargés d’établir différentes VTR, on cite : -ANSES : Agence Nationale de Sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail -AFSSET : Agence Française de Sécurité Sanitaire de l’Environnement et du Travail(cette agence fait maintenant partie de l’ANSES) -AFSSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments (cette agence faitmaintenant partie de l’ANSES) -ATSDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry -OMS : Organisation Mondiale de la Santé -EFSA: European Food Safety Authority -ECHA: European Chemicals Agency Toxicologie réglementaire Valeurs limites des expositions professionnelles Les VLEP peuvent être définies comme « la concentration dans l’air que peut respirer la quasi-totalité des travailleurs pendant un temps déterminé sans risque connu, à la date de l’expertise, d’altération pour la santé. L’exposition à une telle valeur, même répétée régulièrement tout le long de la vie professionnelle, est supposée n’entrainer à aucun moment des effets significatifs néfastes pour la santé de la plus grande partie des travailleurs Toxicologie réglementaire Différentes VLEP a. Valeur moyenne d’exposition (VME) La VME correspond à la concentration moyenne dans l’air des postes de travail en un polluant donné qui, en l’état actuel des connaissances, ne met pas en danger la santé de la très grande majorité des travailleurs sains qui y sont exposés, (à raison de 42 heures hebdomadaires, 8 heures par jour, pendant de longues périodes). Le polluant en question peut être sous forme de gaz, de vapeur ou de poussière. Toxicologie réglementaire b. Valeur limite d’exposition (VLE) La VLE c’est la valeur qui ne doit pas être dépassée même pendant une courte durée. En pratique cela signifie que la valeur moyenne mesurée sur 15 minutes ne doit pas dépasser la VLE. Pour les substances irritantes ou causant une sensibilisation des voies respiratoires, la VLE reflète en règle générale l’exposition moyenne au cours de toute la période de travail (en d’autres termes, laVME). Conclusion Les fortes suspicions qui pèsent sur le rôle des polluants environnementaux dans certaines pathologies humaines et les désequilibres des écosystèmes ont engendré de fortes demandes sociétales pour une plus grande prudence et une meilleure capacité à prédire et gérer les risques, qui passent par une meilleure connaissance des dangers.