Antibiotiques en Réanimation 2024/25 PDF

Les antibiotiques en réanimation Pharmacologie Bachelor en sciences infirmières - Anesthésie et réanimation Année académique 2024/25 Pascal STAMMET...

Les antibiotiques en réanimation Pharmacologie Bachelor en sciences infirmières - Anesthésie et réanimation Année académique 2024/25 Pascal STAMMET 1 Introduction Les antibiotiques [ATB] (grec « anti » : contre; « biôtikos » : qui concerne la vie) Substances chimiques, naturelles ou synthétiques, qui ont une action spécifique contre les bactéries Lorsque ces molécules peuvent les tuer, elles sont dites bactéricides Lorsque ces molécules inhibent la croissance, elles sont dites bactériostatiques Le spectre d'un antibiotique est l’ensemble des espèces de bactéries qui sont naturellement sensibles à cet antibiotique Spectre étroit: ATB efficace sur un nombre limité de germes Spectre large: ATB efficace sur un grand nombre de germes Les antibiotiques n’agissent pas contre les virus ! 2 Les bactéries On distingue deux grandes classes de bactéries par une coloration spécifique des cultures au laboratoire: la coloration de Gram On distingue les bactéries Gram + et les bactéries Gram – La coloration Gram de bactéries est due à la composition de la structure extérieure de leur membrane cellulaire et joue un rôle important dans la sensibilité à certains antibiotiques On peut aussi les distinguer par leur forme en: Coques (cocci): de forme sphérique Bâtonnets (bacilles) Spirales (spirochètes) Leur milieu: Aérobies: qui se développent en présence d’oxygène Anaérobies: qui se développent en absence d’oxygène Elles sont responsables de différents types d’infections 3 4 La structure membranaire Gram+/Gram- 5 6 Mode d’action des antibiotiques Pour qu’un antibiotique soit efficace, il faut qu’il Ne soit ni modifié ni détruit Pénètre dans la bactérie Agisse contre une cible 7 Intégrité des molécules antibiotiques Dans l’organisme En général, les antibiotiques ne sont pas modifiés/métabolisés dans l’organisme Dans la bactérie Nombreuses enzymes (p.ex. bêtalactamases) sont capables de détruire les molécules d’antibiotiques de telle sorte qu’elles deviennent inefficaces ou bien ne peuvent plus se fixer à leur cible Surtout dans les espèces Gram- (2e couche lipidique dans laquelle peuvent se loger de nombreuses enzymes) 8 Pénétration au niveau tissulaire Au foyer infectieux Diffusion variable d’un tissu à l’autre (tissus mous, os, système nerveux central, urines,…) Bonne diffusion p.ex. des fluoroquinolones, macrolides Diffusion moyenne des bêtalactamines Moins bonne diffusion des aminosides, vancomycine Au niveau de la bactérie Gram +: paroi relativement perméable aux antibiotiques Gram -: paroi moins perméable (membrane externe supplémentaire) Dépend des caractéristiques de la molécule d’antibiotique (taille, charge électrique, solubilité) (p.ex. aminosides hydrosolubles et charge positive  passage plus aisé à travers la double couche lipidique) Passage passif ou transport actif dans la bactérie 9 Fixation à une cible Les principales cibles sont: Les membranes des bactéries  destruction de la paroi, perméabilisation de la paroi Les voies de synthèse des composants de la paroi cellulaire La voie de synthèse des protéines La voie de synthèse des acides nucléiques Souvent le mécanisme d’action des antibiotiques et leur cibles sont multiples 10 11 L’antibiogramme Examen de laboratoire permettant de déterminer la sensibilité d’un germe isolé vis à vis de plusieurs ATB et donc de choisir l’ATB qui sera le plus efficace contre ce germe Nécessite un prélèvement de germe du site infecté Détermine la concentration minimale inhibitrice (CMI) 12 L’antibiothérapie Traitement probabiliste (ou empirique) : instauré d’emblée avant les résultats de l’antibiogramme ou en l’absence de prélèvement Traitement documenté: adapté aux résultats de l’antibiogramme Antibioprophylaxie chirurgicale (cf. cours spécifique) 13 Les principes généraux de l’antibiothérapie Isoler le germe et faire un antibiogramme (prélèvement bactériologique réalisé avant l’administration de la première dose d‘ATB) – Attention à ne pas contaminer le prélèvement !!! Utiliser l’ATB le plus actif et le moins toxique Administrer d’emblée des doses efficaces pendant une durée suffisante Réévaluer après 48-72h en fonction des résultats de l’ATBgramme Passer à la forme orale dès que possible (campagne IV/per os) Associer plusieurs ATB (synergie) si nécessaire 14 Les différentes classes d’antibiotiques Focus sur les formes intra-veineuses utilisées pour les infections graves 15 Bêtalactamines (pénicillines et céphalosporines) Mode d’action: bactéricides, temps dépendant Pénicillines: administration en 3 ou 4 doses quotidiennes (bolus) Pénicilline G Ampicilline/Amoxycilline (CLAMOXYL®) (Amoxycilline-Clavulanate) (AUGMENTIN®) Pipéracilline(-Tazobactam) (TAZOCIN®) Flucloxacilline (FLOXAPEN®) anti-Staphylocoque Céphalosporines: (2-)3 doses par jour De 1ère génération: Cefazolin (KEFZOL®) De 2e génération: Céfuroxime (ZINACEF®) De 3e génération: Ceftriaxone (ROCEPHINE®) 1 (2 doses, si atteinte du SNC) doses par jour Ceftazidime (GLAZIDIM®) 1 dose de charge, puis en perfusion continue De 4e génération: Céfépime (MAXIPIM®) Carbapénèmes: Méropénem (MERONEM®), imipénem (TIENAM®) 16 Macrolides Mode d’action: bactériostatique, temps dépendants Érythromycine (ERYTHROCINE®) Azithromycine (ZITHROMAX®) Clarithromycine (BICLAR®) Couvrent les germes « atypiques » (Mycoplasmes, Chlamydia, Légionella,…) 17 Amino(glyco)sides Mode d’action: bactéricide, concentration dépendante Spectre: large (BGN, CG+) Rarement utilisés en monothérapie, souvent en association avec une autre classe d’antibiotiques 1 seule injection quotidienne car ces antibiotiques ont une activité concentration dépendante. Streptomycine (uniquement contre la tuberculose) Gentamicine 6mg/kg Amikacine (AMUKIN®) 30mg/kg Colistine (polymyxine) (COLIMYCINE®), en aérosol pour infection respiratoires à Pseudomonas aeruginosa Effet secondaires Néphrotoxicité et ototoxicité Intérêt d’un dosage plasmatique (“pic” [30 minutes après fin de l’injection] et “vallée” [avant l’injection suivante]) 18 Fluoroquinolones Mode d’action: bactéricide, concentration dépendante 1ère génération: Ciprofloxacine (CIFLOX®) 2e génération: Levofloxacine (TAVANIC®) Moxifloxacine (AVELOX®) Très bonne pénétration tissulaire (infection des parties molles, germes intra-cellulaires/atypiques) Très générateurs de résistances 19 Glycopeptides Vancomycine (VANCOCIN®) Bactéricide (3 mécanismes d’action) Antibiotique temps-dépendant Seulement efficace contre les germes Gram+ En général: administration d’une dose de charge (15-20mg/kg, sur 1 heure), suivie d’une perfusion continue (30-40mg/kg/j) Intérêt du dosage plasmatique Néphro- et ototoxicité « Red man syndrome » (relâche d’histamine si perfusion trop rapide) Teicoplanine (TARGOCID®) Peu utilisé 20 Autres Clindamycine (DALACIN®) Bactériostatique, Gram + Antibiotique de “réserve” (allergies, résistances à d’autres molécules) Tétracyclines Bactériostatiques 1ère et 2e génération  per os seulement 3e génération: Tigécycline (TYGACIL®), actif contre MRSA, très large spectre (100mg puis 50mg/12h) Métronidazole (FLAGYL®) Bactéricide, spectre: germes anaérobies Sulfonamides et Triméthoprim Triméthoprim/Sulfaméthoxazole (BACTRIM®) Bactériostatique 21 Linézolide (ZYVOXID®) Bactériostatique, temps dépendant Actif seulement contre germes Gram+ Antibiotique de 2e ligne (en cas de résistances ou de contre-indication aux glycopeptides) 22 Points communs à tous les antibiotiques Mécanismes de résistance possibles (et dépendant des différents antibiotiques) par: Destruction des antibiotiques (p.ex. bêtalactamase) Efflux: l’antibiotique est « pompé » en dehors de la cellule Difficulté de se lier aux récepteurs de l’antibiotique Diminution de la perméabilité des pores par lesquels les ATB pénètrent dans la cellule Mutations au niveau bactérien (Macrolides, Quinolones,…) qui peuvent éventuellement se transmettre à d’autres bactéries Stratégies de lutte contre les résistances: Bon spectre (sensibilité), bonne dose, bonne durée Bonne indication (= infection avérée, documentée) 23 24 Effets secondaires Diarrhées (destruction (partielle) de la flore digestive « microbiome ») Allergies (surtout pénicillines et allergies croisées avec céphalosporines) 25 Modifications pharmacocinétiques chez les patients en réanimation Augmentation de la perméabilité capillaire : œdèmes fréquents Hypoalbuminémie (protéines plasmatiques) : sepsis, dénutrition, brûlures Défaillance rénale, hépatique, cardiaque Apports hydrosodés importants (modification des gradients de concentration)  Augmentation de la fraction libre = Volume de distribution 26 Fonction rénale et antibiotiques De nombreux ATB ont une clairance rénale (ATB hydrophiles, non métabolisés): leur élimination est liée à la fonction rénale et au débit de perfusion du rein.  Fonction rénale défaillante : risque de toxicité  Augmentation du débit de perfusion rénale : risque d’inefficacité 27 ATB temps dépendants (β-lactamines, glycopeptides, macrolides, clindamycine) Vitesse d’obtention de la bactéricidie : Lente, indépendante de la concentration une fois le seuil de vitesse maximale de bactéricidie atteint Importance du dosage de la concentration RESIDUELLE Efficacité est liée au pourcentage de temps entre 2 administrations avec des taux sériques au-dessus de la CMI Moyens : Perfusion continue avec ou sans dose de charge Raccourcir le délai entre 2 administrations pour les ATB à demi-vie courte Antibiothérapie à demi-vie longue (Ceftriaxone, Teicoplanine) 28 29 ATB temps dépendant Administration continue vs intermittente : Efficacité et toxicité comparable Obtention plus rapide de la concentration résiduelle Monitorage plus simple et moins couteux Moins de variabilité inter-patients 30 Perfusion continue vs perfusion intermittente Avantages de la perfusion continue Moins de variations de la concentration résiduelle moins de passage de la concentration résiduelle