Pharmacologie 1&2 - Antibiotiques PDF

Pr. Agnès Sommet Pharmacologie 1-2 Stéphanie Guigou Ven. 10/01/2025 de 10h -12h Ronéo n°1 Emmanuelle Bories ANTIBIOTIQUES ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicamen...

Pr. Agnès Sommet Pharmacologie 1-2 Stéphanie Guigou Ven. 10/01/2025 de 10h -12h Ronéo n°1 Emmanuelle Bories ANTIBIOTIQUES ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé IV : Intra-veineuse LCR : Liquide Céphalo-Rachidien BGL : Bacilles gram négatives I.​ Généralités 1)​ Introduction Ce cours vient en complément de celui de bactériologie et se focalisera sur les grandes classes d’antibiotiques et leur importance pharmacoclinique avec leurs modalités d’utilisation et leurs effets indésirables. 2)​ Item R2C 177 Prescrire et surveiller un traitement anti-infectieux. Exposer les enjeux d’une utilisation des antibiotiques non conforme aux recommandations de BPC. Connaître le mode d’action et les principaux effets indésirables – pénicillines, céphalosporines, macrolides, lincosanides, aminosides, cotrimoxazole, glycopeptides et pénèmes. 3)​ Sujet d’actualité Les antibiotiques sont toujours un sujet d’actualité à cause du phénomène de bactéries résistantes, et de l’isolement de certaines souches bactériennes qui sont résistantes à tout ce dont on a à disposition. Celles-ci engendrent des situations cliniques compliquées et peuvent avoir des impacts d’ordres économique et thérapeutique non négligeables. On sait maintenant qu’il y a une corrélation pratiquement directe entre le niveau d’utilisation des antibiotiques et de l’antibiorésistance. C’est pourquoi il est important de les utiliser à bon escient. On observe des transmissions nosocomiales notamment entre les patients eux-mêmes, mais aussi à travers les soignants. On comprend alors bien les éléments indispensables à la politique de bon usage de ces médicaments. Page 1 sur 18 D’autant plus qu’on ne dispose pas de nouveaux antibiotiques tous les jours, au début dans les années 40 on observait une forte innovation, mais depuis les années 80 il n’y a pas eu beaucoup de nouveautés en termes de classes d’antibiotiques avec seulement certains principes actifs nouveaux. On se retrouve avec des bactéries qui deviennent de plus en plus résistantes, les phénomènes de résistances eux avancent et les bactéries s’adaptent toujours, alors que du coté des innovations il n’y plus grand chose de nouveau, donc il faut promouvoir les recommandations de bon usage des antibiotiques pour essayer de limiter la diffusion de l’antibiorésistance. 4)​ Comment choisir le bon antibiotique ?​ Qu'est-ce qui fait que l’on va choisir un antibiotique plutôt qu'un autre ou une classe plutôt qu'une autre ? Il faut tenir compte des arguments bactériologiques, mais aussi des éléments pharmacologiques et pharmacocinétiques qui sont importants à prendre en compte comme : -​ la biodisponibilité par voie orale avec la nécessité de faire des injections ou pas, selon le profil du patient -​ le site d’infection et diffusion tissulaire : l’antibiotique doit arriver jusqu’au tissu cible et au site infectieux, par exemple s’il s’agit d’une infection osseuse et que l'antibiotique ne parvient pas jusqu'au tissu osseux, on aura aucune efficacité. Parfois il faudra une diffusion intracellulaire de l’antibiotique puisqu’il y a des germes qui se multiplient en intracellulaire donc si on veut cibler ces germes là il faudra choisir des antibiotiques spécifiques qui diffusent bien en intracellulaire -​ métabolisation : foie, reins, et intéractions, en fonction du patient cela pourra nous permettre de choisir une classe par rapport à une autre -​ la demi vie d'élimination conditionne l’intervalle entre deux prises, cela peut impacter sur l'observance et la compliance. En effet si vous dites à un patient de prendre un antibiotique toutes les 3 heures alors qu’il travaille, cela peut être compliqué donc vous allez peut-être choisir un antibiotique avec une demi-vie plus longue. Donc finalement le choix d’antibiothérapie dépend du site infectieux, de la cible bactérienne, selon si elle est identifiée grâce à un antibiogramme ou présumée, le terrain du patient.e (allergie, femme enceinte, fonction rénale, âge, utilisation par voie orale possible), l’impact écologique, le spectre d’action et enfin le coût de l’antibiotique. 5)​ Histoire Découverte du premier antibiotique, la pénicilline en 1928 par M. Fleming. Il obtient le prix Nobel pour cette découverte en 1945. Quand les antibiotiques sont arrivés, ils étaient considérés comme une révolution dans la prise en charge médicamenteuse et ont grandement diminué la mortalité liée aux maladies infectieuses. Sur les graphiques: Page 2 sur 18  ​ A gauche : les causes de mortalité au début des années 1900 ​ A droite : les causes de mortalité durant les années 2000 ​ En vert : mortalité de causes infectieuses En 1900 les gens décédaient majoritairement de causes infectieuses alors qu’en 2000 c’est bien loin d'être le cas, avec en première cause la mortalité cardiovasculaire et celle liée au cancer. Ce qui a permis de faire diminuer cette mortalité due aux maladies infectieuses, c’est l’émergence des antibiotiques, mais aussi des vaccins et l’amélioration de l’hygiène et des conditions de vie qui ont aussi permis de diminuer cette mortalité. Cette arrivée était donc à l’époque miraculeuse puis on a vite vu les conséquences de prescriptions inadaptées, parfois excessives avec des conséquences écologiques et donc humaines avec l’émergence des bactéries résistantes. 6)​ Effets indésirables communs TOUS les antibiotiques engendrent : -​ des résistances bactériennes : -​ des allergies, certains plus que d’autres ; -​ des troubles digestifs, puisqu’ils agissent aussi sur les bactéries de la flore commensale de notre tube digestif et la perturbent. II.​ Les classes d’antibiotiques Comme pour tous les médicaments, la classification pharmacologique des antibiotiques dépend du mécanisme d’action. Pour les antibiotiques, le but est d’attaquer les bactéries et cela peut se faire de 3 manières : -​ en détruisant la paroi bactérienne ; -​ en agissant sur leur ADN en les empêchant de se multiplier ; -​ en bloquant la synthèse protéique qui passe par les ribosomes. Page 3 sur 18  1)​ Les β-lactamines a)​ Généralités Ils ont été les tout premiers antibiotiques utilisés avec la pénicilline et restent aujourd’hui les antibiotiques les plus fréquemment utilisés (+ de la moitié des antibiotiques utilisés en France sont des β-lactamines). Ils empêchent la synthèse de la paroi bactérienne, et cela, grâce à un noyau β-lactame qui possède l’effet antibiotique. C’est une large classe d’antibiotiques qui comprend des sous-familles comme : -​ la pénicilline et ses dérivés ; -​ les céphalosporines : -​ les monobactames ; -​ les carbapénèmes (méropénème, imipénème...) ; -​ les inhibiteurs de la β-lactamase. Toutes ces β-lactamines sont de la même classe et agissent de la même façon en empêchant la synthèse du peptidoglycane en se fixant aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Le peptidoglycane est un élément présent à la surface des bactéries et qui permet de résister à la pression osmotique extérieure. Gram + Gram - Ces bactéries n'ont qu'une seule membrane Ces bactéries ont besoin de moins de cytoplasmique et donc pour avoir la rigidité peptidoglycanes puisqu'elles possèdent deux nécessaire pour résister au milieu extérieur, il y membranes : une externe et une cytoplasmique a beaucoup de peptidoglycanes qui entourent et donc ont déjà une bonne résistance à la cette bactérie. pression osmotique. La coloration de Gram se fixe sur les peptidoglycanes d’où le nom gram+. Page 4 sur 18 Ces antibiotiques agissent donc mieux contre les bactéries Gram+ en les rendant moins résistantes à la pression osmotique extérieure et donc leur paroi va s'abîmer. Autres points communs des β-lactamines : -​ Elles sont bactéricides. -​ Elles sont temps dépendant, il faudra une certaine concentration d’antibiotique pendant un certain temps et donc une exposition continue à l’antibiotique. -​ Leurs demi-vies sont relativement courtes, surtout les premières pénicillines, ce qui entraîne la nécessité d’administrer ces antibiotiques plusieurs fois par jour. -​ Absorption digestive variable, la première pénicilline avait une très mauvaise biodisponibilité, on l’utilisait alors seulement par voie injectable. Aujourd’hui, on a des pénicillines avec de très bonnes biodisponibilités orales comme l'Amoxicilline. -​ Elimination rénale sous forme active, donc nécessité d’adapter en fonction de la fonction rénale du patient (penser aussi au sujet âgé). L’élimination sous forme active permet de traiter des infections urinaires. -​ Diffusion tissulaire variable selon les générations, mais est plutôt moyenne. Cependant, elle est plus importante dans le LCR lors d’inflammations méningées puisqu'elles provoquent une vasodilatation et donc une meilleure diffusion de l’antibiotique à ce niveau-là. b)​ Les Pénicillines Il existe plusieurs pénicillines : ​ La pénicilline G : c’est la toute première, celle de Fleming -​ est seulement injectable car a une mauvaise biodisponibilité -​ une diffusion variable dans les tissus -​ passe la barrière placentaire et dans le lait maternel -​ Demi-vie courte (moins de 1 heure) ​ La pénicilline V a les mêmes caractéristiques que la G, mais elle se prend par voie orale. ​ La Benzathine-pénicilline est la même que la G, mais est une forme retard, les injections sont assez douloureuses, donc on a ajouté de la benzathine qui permet de retarder la libération de la pénicilline. ​ Les pénicillines de type M sont encore assez utilisées, ont un meilleur spectre d’activité puisque non dégradées par les pénicillinases des staphylocoques. -​ Meilleure absorption en dehors des repas -​ Diffusion meilleure mais quand même faible, et particulièrement au niveau de l’oeil, SNC, prostate -​ Oxacilline, cloxacillin ​ La pénicilline A : l’Amoxicilline, la plus utilisée puisqu’elle a une meilleure biodisponibilité orale que ses ancêtres et une demi-vie plus longue. -​ Spectre élargi -​ Meilleure absorption digestive Page 5 sur 18  -​ biodisponibilité 80% -​ demi-vie 1 heure, donc prises toutes les 8 heures -​ diffusion partielle dans le LCR (amélioration grâce à l’inflammation) -​ Amoxicilline, ampicilline ​ Les inhibiteurs de β-lactamases : Acide clavulanique, sulbactam, tazobactam Ils n’ont pas un effet antibiotique propre important mais qui peut être intéressant en l’associant avec un autre antibiotique, on peut alors élargir le spectre d’activité et contrer certains mécanismes de résistance. Ils permettent de restaurer une activité sur les staph Méti S, et certains bacilles à gram négatifs. c)​ β-lactamines à très large spectre Ce sont des β-lactamines récentes à très large spectre qui agissent sur des infections multirésistantes graves en milieu intrahospitalier, utilisé de manière probabiliste en dernière intention dans des indications spécifiques. On retrouve les Uréïdo-pénicillines avec le Tazocilline® : pipéracilline + tazobactam (Inhibiteurs des B-lactamases) qui sont actives sur : Pseudomonas sp ; certaines Entérobactéries productrices de B-lactamases Et les pénèmes : Imipenem (+cilastatine), meropenem, ertapenem qui sont actifs sur des Entérobactéries productrices de β-lactamases. ⚠️ PLUS le spectre est large, PLUS il faut modérer l'utilisation de l’antibiotique. d)​ Effets indésirables des β-lactamines Ce sont des médicaments faciles d’utilisation puisque : -​ l’index thérapeutiques est large, à part pour l’insuffisance rénale il y a peu d'adaptations à faire -​ Surveillance clinique simple Effets indésirables communs : ​ Résistance bactérienne ​ Allergie : 10% des patients se déclarent comme allergiques à la pénicilline alors que selon une étude, sur ces 10%, on retrouve 90% d’entre eux qui ne sont pas allergiques à la pénicilline. Il est nécessaire de savoir si c‘est une réelle allergie parce que sinon on s'empêche de prescrire ces antibiotiques qui sont pourtant simples à utiliser et peu onéreux. On pourra alors prescrire de nouveaux antibiotiques à plus large spectre augmentant alors le risque de phénomène de résistance. De plus, les patients étiquetés comme allergiques ont une durée d’hospitalisation plus longue et sont porteurs de bactéries plus graves. Une autre étude a permis de montrer une augmentation de la mortalité de 14% pour les patients déclarés comme allergiques à la pénicilline. (Voir diapo pour les tableaux de l’étude) Il faut des tests allergologiques pour affirmer une allergie à la pénicilline. Page 6 sur 18  ​ Troubles digestifs : diarrhées (non spécifiques) et hépatites (spécifiques) ces dernières étant surtout provoquées par l’association Amoxicilline et acide clavulanique qui est la 1ʳᵉ cause d’hépatite médicamenteuse ​ Neurotoxicité : crises de convulsions surtout lors de surdosage (réelles ou mauvaises adaptations de la posologie à la fonction rénale) e)​ Céphalosporines Possèdent aussi le noyau β-lactames et le même mécanisme d’action. Mais les céphalosporines permettent, comparées aux pénicillines, d’élargir le spectre bactérien et ont une demi-vie plus longue, permettant des prises plus espacées. Il existe plusieurs générations de céphalosporines: (liste non exhaustive et pas à connaître) -​ On les reconnaît grâce à leur préfixe “céf-”. -​ Diffusion comparable aux pénicillines G sauf pour les 3ᵉ génération qui ont une meilleure diffusion tissulaire. -​ Demi-vie variable, mais supérieure aux pénicillines et allant jusqu’à 10h pour la Ceftriaxone. Permet une injection par jour. -​ Elimination urinaire (sauf Ceftriaxone!!!) Ceftriaxone (Rocéphine°) (à connaître) demi-vie longue et exception des β-lactamines puisqu’elle s’élimine par voie biliaire. Cela présente un intérêt lors d’insuffisance rénale importante, de plus elle est souvent utilisée en gériatrie. Par contre, elle est administrée par voie injectable. Effets Indésirables : -​ Intolérance locale: injections intra musculaires douloureuses ; -​ Allergies : pouvant être croisées avec des allergies à la pénicilline ; -​ Troubles digestifs : diarrhées et plus fréquemment avec le Ceftriaxone ; -​ Néphrotoxicité : notamment pour les médicaments de 1ʳᵉ génération. Utilisation : Puisque les β-lactamines sont les antibiotiques les plus utilisés, il faut être particulièrement vigilants concernant leur utilisation appropriée. Pour la bonne prescription, il existe pour certaines infections des tests rapides d’orientations diagnostics permettant d’orienter vers la prescription ou pas d’antibiotiques. On peut aussi remettre la prescription au patient et lui demander d’attendre 48h Page 7 sur 18 avant de prendre le traitement en attendant de voir s’il y a une amélioration favorable qui ne nécessitera alors pas la prise d’antibiotiques. Il faut aussi prendre en compte les caractéristiques du patient (âge, poids, fonction rénale et hépatique, grossesse et allaitement) et identifier les patients à risque de complication. TOUJOURS choisir le spectre le plus étroit possible et cibler le germe responsable de l’infection. Les recommandations sont des durées de plus en plus courtes avec pour : -​ Otite moyenne aiguë : 5 jours -​ Angine à Streptocoque : 6 jours Il faut aussi éviter la prescription d’un même antibiotique (ou même classe) dans un délai de 3 mois. 2)​ Les aminosides Ce sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines qui bloquent l’action des ribosomes bactériens. Ils jouent sur la réplication et sur la transcription. Ils ont 3 caractéristiques qui justifient le fait qu’ils sont utilisés dans des situations très spécifiques et qui sont en général des infections en milieu hospitalier : -​ quasi absence d'absorption par voie digestive : ils ne sont donc utilisables que par voie injectable. Ce n’est donc pas pour des petites angines ou des otites de ville. -​ très large spectre, notamment pour les bacilles à gram négatif aérobies. -​ présence de 2 effets indésirables spécifiques qui impactent l’oreille interne et le rein. Il ne s’agit pas juste de faire attention à l’insuffisance rénale, cela peut vraiment être délétère. a)​ Mécanisme d’action Ils bloquent la sous unité 30S des ribosomes, cela empêche donc la synthèse protéique bactérienne. La bactérie ne peut plus fabriquer correctement ses protéines, ce qui altère sa membrane et empêche sa multiplication. Page 8 sur 18  b)​ Pharmacocinétique ​ Ils sont très peu liposolubles et passent donc difficilement les barrières de l’organisme comme par exemple dans le LCR. En revanche, ils traversent le placenta assez facilement. Leur diffusion n’est donc pas très bonne, sauf dans le rein ​ La ½vie est intermédiaire, de l’ordre de 2 à 3 heures, il faudra donc renouveler les injections. ​ L’élimination est rénale par filtration glomérulaire sous forme active. c)​ Les effets indésirables ​ L’ototoxicité C’est une atteinte de l’oreille interne qui touche soit la composante vestibulaire, soit la composante cochléaire ou les 2. -​ symptômes d’une atteinte vestibulaire : vertiges, nausées, troubles de l’équilibre ; -​ symptômes d’une atteinte cochléaire : problèmes auditifs qui vont se manifester d’abord par des acouphènes, des bourdonnements. S'il n’y a pas d’arrêt immédiat du traitement, la toxicité qui est cumulative, va se manifester par une perte partielle de l’audition puis aller jusqu’à la surdité. ⚠️ L’atteinte de l’oreille interne est le plus souvent irréversible. On évite donc l’association avec d’autres médicaments ototoxiques comme le furosémide ou un diurétique. ​ Toxicité rénale Ce n’est pas juste une altération de la fonction rénale, ce sont des lésions tubulaires avec destruction des cellules tubulaires. Cela se manifeste par des néphropathies tubulo-interstitielles aiguës, mais qui sont le plus souvent réversibles. Situations à risque : les patients qui ont déjà un terrain rénal fragile comme le sujet âgé, l’insuffisant rénal, le fait de prolonger l’exposition au médicament ou l’association à d’autres médicaments néphrotoxiques. Le furosémide par exemple, en plus d’être ototoxique. d)​ Utilisations En raison de ces deux effets indésirables et de leur très large spectre, on ne les utilise que dans des indications très limitées. Uniquement en association avec un autre antibiotique en probabiliste dans les 48 premières heures avant qu’on identifie le germe responsable de l’infection. Ils sont très ⚠️ efficaces sur les BGL avec leur très large spectre. Jamais de prescription de plus de 48 heures. Objectifs : -​ avoir une synergie donc une meilleure efficacité sur le germe d'un pathogène -​ prévenir l’émergence des résistances parce qu'on l'utilise uniquement pour une durée courte Page 9 sur 18  -​ élargir le spectre du traitement pendant cette durée d'utilisation. Pas de dosage, ni d’examens biologiques. Par contre, il faut interroger les patients, notamment au niveau auditif, pour savoir s'ils n'ont pas des acouphènes, des bourdonnements d'oreilles. Dans ce cas, il faut arrêter immédiatement. 3)​ Les macrolides et apparentés : Lincosamides et Synergistines (M, L, S) Ces trois noms désignent trois classes différentes, que l’on regroupera en une seule classe pour simplifier. Ce sont essentiellement les macrolides puisque les lincosamides et synergistines (appelés les apparentés) ont des mécanismes d'action qui sont très proches. a)​ Mécanisme d’action Ils empêchent la synthèse des protéines en bloquant le ribosome au niveau de la sous unité 50S. Cela empêcher le déplacement du ribosome sur l’ARN messager et donc à terme empêcher la multiplication bactérienne. b)​ Utilisations Ils sont facilement utilisables, surtout en médecine de ville, pour des infections relativement bénignes. Ils servent d’alternative en cas de vraies allergies aux pénicillines, et sont utilisés pour traiter les mêmes types d’infections. C’est le traitement de deuxième intention. c)​ Pharmacocinétique -​ Très bonne biodisponibilité par voie orale donc faciles d’utilisation. Attention cependant, il faut les prendre en dehors des repas, car l’alimentation diminue cette biodisponibilité. -​ Bonne diffusion tissulaire, à part dans le LCR. Page 10 sur 18  ​ Métabolisation hépatique : alternatives aux β-lactamines en cas d’insuffisance rénale sévère / attention néanmoins aux intéractions médicamenteuses ​ Elimination biliaire. ​ 1/2 vie relativement longue et permet de prendre uniquement 2 prises par jour, cela permet une meilleure observance. La Clarithromycine, l’opposée de la Ceftriaxone avec la céphalosporine, s’élimine elle par voie rénale à forte dose. Quelques exemples de macrolides avec les noms commerciaux : En termes de DCI, il y a -mycine, néanmoins, c'est un faux ami, car il y a d’autres médicaments qui se terminent par -mycine (exemples : les anti-tuberculeux). d)​ Effets indésirables ​ Troubles digestifs : “hauts” comme des nausées et des vomissements, surtout chez les enfants qui ont une plus grande sensibilité. ​ Allergies possibles, mais peu fréquentes, moins que pour les pénicillines ​ Blocage des canaux potassiques, donc augmentation de l'espace QT et donc risques de troubles du rythme et de torsade de pointe. Risque majoré si association avec d'autres médicaments avec les mêmes propriétés pharmacodynamiques (anti arythmiques, IRS, tricycliques, imipraminiques, neuroleptiques, antihistaminiques de première génération, opiacés, méthadone) ​ Hépatites cholestatiques ​ Résistances bactériennes e)​ Interactions Risque d’interactions de 2 types : -​ Pharmacocinétique : métabolisation par le foie, par le cytochrome P450 Les macrolides sont des inhibiteurs du cytochrome P450. 2 conséquences : d’abord un impact sur la métabolisation du macrolide, mais le macrolide va aussi inhiber la métabolisation des médicaments associés qui passent par ce cytochrome Moyen mnémotechnique pour retenir les inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4 : Page 11 sur 18  -​ Pharmacodynamique: avec médicaments allongeant le QT, majoration du risque f)​ Autres MLS Lincosamides et Synergistine représentent chacun un antibiotique. -​ Pour les Lincosamides : la Clindamycine, bonne diffusion dans les tissus et plus particulièrement dans l’os ; -​ Pour les Synergistines : la Pristinamycine (Pyostacine°), indication très spécifique : en relais des traitements anti-staphylococciques, par voie orale , sur des infections cutanées type panaris, petits abcès Les mécanismes d’actions et effets indésirables sont les mêmes que les macrolides. 4)​ Les Tétracyclines Il y a 4 cycles dans la formule chimique. Leur DCI est toujours -cycline. Leurs indications ne sont pas que bactériennes. Exemples : -​ la Doxycycline : recommandée dans certaines zones de chimiorésistance -​ le Zacnan : pour l'acné, au long cours sur plusieurs mois, car l’un des éléments qui favorisent l'acné est une bactérie a)​ Mécanisme d’action Les Tétracyclines inhibent la synthèse des protéines en inhibant le complexe ARN transférase-acide aminé qui va se lier à l’ARN messager. L’acide aminé n’est plus amené à la chaîne peptidique. Page 12 sur 18  b)​ Pharmacocinétique -​ Absorption : prise par voie orale principalement, elles ont donc une bonne biodisponibilité. Elle est à 90% pour les plus récentes (Doxycycline, Minocycline). Elle est diminuée par les sels de fer, le calcium et l’aluminium. Ils se fixent sur les molécules de cyclines et créent des gros complexes qui vont gêner l’absorption. Recommandations : prendre les cyclines à distance des repas et à certains médicaments comme les sels d’aluminium utilisés comme anti acide. -​ Fixation osseuse et dentaire : en raison de son affinité avec le calcium ; -​ Pas de diffusion dans le LCR, donc pas pour des infections méningées ; -​ Élimination hépatique. c)​ Effets indésirables -​ Résistances nombreuses et croisées entre les différentes cyclines qui peuvent se transmettre d’une bactérie à l’autre (plasmides) ; -​ Troubles digestifs bénins : diarrhées qui s’arrêtent à l’arrêt du traitement ; -​ Irritation locale de la muqueuse : digestive et oesophagienne ++ Il y a une toxicité directe de la molécule, si elle reste dans l'œsophage, cela peut ulcérer la muqueuse œsophagienne. Conseils : prendre en dehors des repas, mais pas 2 heures après avoir dîné et avant d’aller se coucher, car en position horizontale, cela descendra moins bien qu’en position debout, et avec un grand verre d'eau (pas avec du lait car ce dernier contient du calcium), sinon cela peut aller jusqu'à des perforations. -​ Coloration des dents, hypoplasie de l'émail dentaire : Si le médicament est pris et que les bourgeons dentaires sont encore en formation, il peut y avoir une coloration irréversible ; -​ Photosensibilisation cutanée (CI exposition solaire) : fragilisation de la peau qui au moment de l'exposition au soleil fait une réaction qui ressemble beaucoup à un coup de soleil. Exemple : cas d’une prophylaxie de paludisme lors d’un voyage : se couvrir au maximum, écran total, le moins d’exposition au soleil possible. Faire de même pour l’acné. -​ Sensation ébrieuse, vertiges, troubles vestibulaires : plus légers, pas irréversible, éviter l'association avec l'alcool d)​ Contre indications -​ Chez la femme enceinte : peut entrainer une coloration marron des dents pour le futur bébé ; -​ Enfants < 8 ans : en raison des phases de croissance osseuse qui nécessitent une bonne utilisation du calcium. Page 13 sur 18  5)​ Les quinolones et fluoroquinolones Ils devraient être moins utilisés, avec une indication vraiment très restreinte. C’est une classe relativement récente, qui a beaucoup été utilisée au début, car elle a un spectre d’activité antibactérien très intéressant et un mécanisme différent des autres antibiotiques, ce qui était intéressant pour les bactéries résistantes aux autres classes médicamenteuses. Les quinolones de 1ʳᵉ génération étaient intéressantes car très présentes au niveau urinaire (élimination urinaire sous forme active). Elles servaient donc uniquement aux infections urinaires, mais avaient une très mauvaise diffusion. La 2ᵉ génération de Fluoroquinolones a rapidement été développée en ajoutant du fluor dans la molécule par rapport aux quinolones de première génération, d’où le terme de “fluro”. L’intérêt de ce fluor est d’améliorer la diffusion et ainsi d'avoir des antibiotiques présents dans plusieurs tissus et pour plus d’indications (notamment pulmonaires et ORL). Quelques noms de Fluoroquinolones de 2ᵉ génération : Leur DCI est -floxacine. a)​ Mécanisme d’action Ce sont des inhibiteurs de la synthèse de l’ADN. (pas de détails donnés sur cette partie) b)​ Pharmacocinétique Première génération : -​ bonne biodisponibilité donc utilisation facile par voie orale. -​ fixation protéique forte : intéractions par un déplacement des fixations protéiques ; -​ diffusion tissulaire médiocre pour la 1ʳᵉ génération (excepté au niveau urinaire), -​ Métabolisme hépatique intense : risque d’interactions ; -​ Elimination rénale sous forme active ; -​ 1/2 vie de 8 heures : relativement longue, facilite la prise. Deuxième génération : -​ amélioration générale, notamment de la diffusion tissulaire Page 14 sur 18  c)​ Effets indésirables -​ Utilisation importante dans des situations pas toujours appropriées : apparition de résistances (ici chromosomiques) -​ Effets digestifs ; -​ Effets cutanés : photosensibilisation ou réactions allergiques ; -​ Neuropathies périphériques ; -​ Troubles neuropsychiatriques : confusion, agressivité, syndrome dépressif ; -​ Allongement du QT : la Moxifloxacine est utilisée aujourd’hui dans les essais cliniques comme molécule de référence quand on suspecte et qu’on veut évaluer le risque d’un médicament en développement par rapport à l’allongement de l’espace QT, c’et un témoin positif ; -​ Anévrisme et dissection aortique : en raison d’un certain tropisme des quinolones pour la matrice extracellulaire et le collagène ; -​ Effets sur l’appareil locomoteur (tendinites, ruptures tendineuses) : expliqués par le même mécanisme que pour les effets vasculaires et favorisés par les corticoïdes ainsi que l’exercice physique important. d)​ Contre-indication Chez les enfants < 15 ans e)​ Interactions médicamenteuses -​ soit en jouant sur leur métabolisme ; -​ soit intéractions par actions sur l’absorption ; -​ soit le fait que ce soit lié aux protéines plasmatiques (notamment avec les AVK, qui sont fortement liés aux protéines plasmatiques, cela peut causer l’augmentation du risque de saignement) ; -​ intéractions pharmacodynamiques : addition du risque d’effets indésirables exemple : si on utilise pour une atteinte tendineuse des quinolones + des corticoïdes. f)​ Utilisation Ils ont au final beaucoup d'inconvénients et d’effets graves alors qu’il existe des alternatives, ils sont donc de moins en moins utilisés. Une alerte a été lancée par l’ANSM l’été 2023 qui rappelle à l’ensemble des prescripteurs qu’ils ne doivent être prescrits que si l’indication est validée et si une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques pour chaque patient est réalisée. 6)​ Les sulfamides Parmi les sulfamides, il existe en pratique un seul antibiotique. Cependant les sulfamides peuvent aussi être utilisés en tant que hypoglycémiants ou diurétiques. Nous allons parler de celui qui a un Page 15 sur 18 effet antibactérien. C’est en réalité une association entre sulfametoxazole + trimethoprime que l’on appelle cotrimoxazole (Bactrim°). a)​ Mécanisme d’action Ils inhibent la synthèse de l’ADN en empêchant la synthèse d’acide folinique qui en soi n’est pas une cible bactérienne, mais cet acide est nécessaire pour les multiplications cellulaires rapides (bactéries qui se multiplient rapidement ou renouvellement cellulaire de notre organisme comme les globules rouges). Question d’un étudiant : Quelle est la différence avec l’acide folique ? Réponse : Une réaction fait passer de l’un à l’autre, l’acide folinique est la forme réduite de l'acide folique. À chaque fois qu’on doit renouveler les cellules de façon importante, on va utiliser l’acide folinique. C’est pour ça que l’on préconise la supplémentation pour les femmes enceintes, même un peu avant, en prévention des mauvaises fermetures du tube neural. b)​ Pharmacocinétique -​ Voie d’administration : prise par voie orale ou forme injectable selon la gravité de l’infection -​ Forte liaison aux protéines plasmatiques : attention à certaines interactions ; -​ Très bonne diffusion tissulaire, notamment dans le LCR et la prostate ; -​ Élimination urinaire de produit actif (a beaucoup été utilisé pour les infections urinaires) ; -​ Agit en intracellulaire sur les bactéries à multiplication intracellulaire. c)​ Effets indésirables ​ Effets digestifs : colite pseudo-membraneuse qui est causée par la multiplication digestive de Clostridium difficile, bactérie qui produit une toxine provoquant des effets graves, qui nécessite souvent de la réanimation ​ Réactions d’hypersensibilité : -​ 1ère cause médicamenteuse de Stevens-Johnson et Lyell : atteintes bulleuses, décollements cutanés, peut ressembler à des syndromes de grands brûlés -​ Allergie croisée sulfamides hypoglycémiants ​ Néphrotoxicité (néphropathie allergique) : en raison de l’élimination par voie rénale sous forme active ; ​ Atteintes hématologiques des 3 lignées : s’explique par le mécanisme d’action, cela touche les cellules à renouvellement rapide ; Page 16 sur 18  ​ Hyperkaliémie : majorée en cas d’insuffisance rénale et peut entraîner des troubles du rythme. d)​ Indications Elles sont relativement limitées, notamment aux prophylaxies de la pneumocystose ou en traitement chez les patients qui sont immunodéprimés. Ou bien s’il n’y pas d’autres alternatives et que l’antibiogramme montre que l’on peut l’utiliser. 7)​ Les glycopeptides a)​ Mécanisme d’action Ce sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en empêchant la synthèse de peptidoglycane (filament de structure, essentiellement présent sur les bactéries à gram positif). b)​ Indications Ils ont une action essentiellement sur les Cocci gram + en particulier sur les staphylocoques multirésistants et sur les entérocoques. Les prescriptions sont restreintes, uniquement en milieu hospitalier et en dernier recours. c)​ Pharmacocinétique ​ Très mauvaise absorption, quasiment nulle, que par voie IV, car se sont de très grosses molécules. Une seule modalité d’utilisation par voie orale : la vancomycine, quand on veut traiter une infection à Clostridium difficile. Si ce n’est pas dans le tube digestif qu’a lieu l’infection cela ne sert à rien de prescrire un glycopeptide. ​ Diffusion tissulaire moyenne : l’inflammation engendrée par l’infection va entraîner une vasodilatation ce qui permet de gagner en diffusion vers le site infectieux ​ Forte liaison aux protéines plasmatiques : attention aux interactions médicamenteuses ​ ½ vie plasmatique très variable : -​ 4 à 6h pour la vancomycine -​ Plus de 100h pour la teicoplanine Faire attention aux adaptations de la posologie pour les insuffisants rénaux ​ Elimination rénale Page 17 sur 18  d)​ Effets indésirables -​ Néphrotoxicité et ototoxicité : surveillance par des dosages plasmatiques (Suivi Thérapeutique Pharmacologique STP, sur les glycopeptides mais aussi pour les aminosides) -​ Réactions allergiques -​ Phlébite et nécrose : au niveau de l’injection -​ Hypotension : il faut une administration IV lente Conclusion : Pour une utilisation appropriée des antibiotiques, il y a 3 grands messages clefs à retenir : -​ Le spectre le plus étroit possible ; -​ La durée la plus courte possible ; -​ Éviter la prescription d’un même antibiotique ou d’un antibiotique de la même classe dans les 3 mois qui suivent une première prescription ; On doit accorder une vigilance particulière aux antibiotiques suivants : -​ souvent l'amoxicilline seule suffit et le spectre est plus étroit -​ les céphalosporines de 3eme G : bien souvent les pénicillines suffiront -​ les fluoroquinolones : limiter au maximum voire oublier Si vous aimez les tableaux récapitulatifs, vous pouvez en trouver dans la Ronéo 2023-2024 sur les pages 24 à 27. Nous avons fait le choix de ne pas les mettre pour alléger la Ronéo déjà longue. Page 18 sur 18