Tema 9. Sistema del Complemento PDF

Tema 9 Sistema del complemento Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Introducción ❑ Existen diferentes tipos de moléculas solubles en la sangre y en los fluidos extracelulares que son capaces de reconocer patrones moleculares asociados a p...

Tema 9 Sistema del complemento Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Introducción ❑ Existen diferentes tipos de moléculas solubles en la sangre y en los fluidos extracelulares que son capaces de reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP). ❑ Promueven la activación del Sistema Inmune Innato. 1) Sistema del complemento. 2) Colectinas. 3) Pentraxinas. 4) Ficolinas. 2 Sistema del complemento 3 Sistema del complemento Funciones I. Defensa frente a agentes infecciosos. II. Eliminación de inmuno-complejos y células apoptóticas. III. Estimulación de la respuesta inmune adaptativa o específica. 4 Sistema del complemento Clasificación Vía clásica Vía de la lectina Vía alternativa Activada por receptores de Activada sin la necesidad de Activada por ciertos manosa unidos a carbohidratos anticuerpos unidos al anticuerpos unidos a antígenos en la superficie del microbio microorganismo ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO C3b se une de forma covalente a la superficie microbiana o a los anticuerpos unidos a antígeno asociados al microorganismo Quimiotaxis de células Opsonización para Lisis de los pátogenos inmunitarias al foco de incrementar las por destrucción de la infección propiedades fagocíticas membrana plasmática Muerte del patógeno 5 https://youtu.be/DPNnZE4OtCM 6 Sistema del complemento Vía alternativa ❑ Las proteínas involucradas en esta vía son: C3, factor B, factor D y factor P (Properdina). ❑ Esta vía se inicia por la unión estable de C3b, un producto de la hidrólisis de C3, a la superficie de un microbio. 7 Sistema del complemento Vía alternativa 8 Sistema del complemento ❑ 4 componentes involucrados: C1 (C1q, C1r, C1s), C2, C3 y C4. Vía clásica ❑ La ruta clásica se inicia mediante la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios CH2 de IgG o los dominios CH3 de las moléculas de IgM. ❑ La unión del anticuerpo al antígeno provoca un cambio conformacional en la porción Fc del anticuerpo que permite la unión de la proteína C1 del complemento. FACTOR C1 C1 es un gran complejo proteico multimérico compuesto por subunidades C1q, C1r y C1s. C1q se une al anticuerpo y C1r y C1s son proteasas. La subunidad C1q es un hexámero que realiza la función de reconocimiento de la molécula y se une específicamente a las regiones Fc de los anticuerpos. ENZIMA C1r y C1s son serin-proteasas que forman un tetrámero que contiene dos moléculas de cada proteína. 9 Sistema del complemento Vía clásica Anticuerpos que circulan libres no pueden iniciar esta vía del complemento Antígenos en la superficie microbiana ❑ Cada molécula de C1q debe unirse al menos Igs a dos cadenas pesadas de Ig tipo IgM o IgG. ❑ La unión de dos o más de las cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de IgG o IgM conduce a la activación enzimática del C1r asociado, que escinde y activa C1s. ❑ El C1s activado escinde la siguiente proteína en la cascada, C4, para generar C4b. 10 Sistema del complemento Vía clásica 11  Sistema del complemento Vía de las lectinas ❑ La vía de la lectina de activación del complemento se desencadena por la unión de los polisacáridos microbianos a las lectinas circulantes, como la manosa plasmática o la lectina de unión a manano (MBL), o a las ficolinas. Los eventos posteriores en esta vía son idénticos a los que ocurren en la vía clásica (convertasa C3 idéntica). El dominio tipo fibrinógeno de las ficolinas MBL se une a residuos de manosa se une a residuos de N-acetilglucosamina 12  Sistema del complemento Vía de las lectinas ❑Tanto la MBL como las ficolinas se asocian con serin-proteasas asociadas a MBL (MASP), incluidas MASP1, MASP2 y MASP3. Las MASP son estructuralmente homólogas a las proteasas C1r y C1s y escinden C4 y C2 para activar la vía del complemento. 13 Sistema del complemento Vía de las lectinas 1) Unión de MBL o ficolinas a polisacáridos bacterianos en la superficie. 2) Escisión de C4 y C2. 3) Formación del complejo C4b2a (actividad convertasa C3). 4) Escisión de C3 por C3 convertasa. 5) Unión de C3b a la superficie y al complejo C4b2a para formar el complejo C4b2a3b (actividad convertasa C5). 14 Sistema del complemento Vía lítica común 15 Sistema del complemento Regulación SOLUBLES ASOCIADAS A MB 16 Sistema del complemento Regulación ❑ Mecanismos que inhiben la formación de C3-convertasas en los primeros pasos de la activación del complemento 1- C1INH (C1 Inhibidor) impide el ensamblaje del complejo C1, bloqueando la activación del complemento por la vía clásica. C1q se une a un anticuerpo y C1INH se une a C1r2s2 y evita comienza el proceso de el ensamblaje del complejo C1 activación del complemento. Activando C1r2s2 17  Sistema del complemento Formación del La proteína Regulación complejo C3bBb (C3-convertasa de reguladora DAF desplaza la Bb de la vía alternativa) C3b y C4b 2 - El DAF (Decay Accelereting Factor) es una proteína de superficie celular que rompe la unión de Bb a C3b y la de C4b a C2a, bloqueando la formación de C3- convertasa y terminando la activación del complemento por las vías clásica y alternativa. 3- El C3b asociado a las células es degradado proteolíticamente por una serin-proteasa plasmática llamada Factor I, que es activa solo en presencia de proteínas reguladoras. MCP, Factor H, C4BP y CR1 sirven como cofactores para la escisión de C3b mediada por el Factor I. 18  Sistema del complemento Regulación CAM= COMPLEJO ATACCA MEMBRANA 4-La formación del MAC es inhibida por una proteína de membrana llamada CD59. ❑ 1 CD59 es una proteína ligada a GPI expresada en muchos tipos de células. Funciona incorporándose en el ensamblaje de CAM después de la inserción en la membrana de CD59 C5b-8, inhibiendo así la posterior adición de moléculas C9. ❑ 2 La formación de CAM también es inhibida por proteínas plasmáticas como la proteína S, que PROTEINA S funciona uniéndose a complejos C5b,6,7 solubles y, por lo tanto, evitando su inserción en las membranas celulares. 19 Dr. José A. Pellicer Balsalobre [email protected] UCAM Universidad Católica de Murcia © UCAM © UCAM