Synthèse du cholestérol et des hormones stéroídiennes PDF

BIOSYNTHESES DU CHOLESTEROL ET DES HORMONES STEROIDIENNES Pr. HAUHOUOT Dr KONAN I-STRUCTURE DU CHOLESTEROL Cholestérol = lipide de la famille des stérols à 27 carbones, noyau cyclo-pentanoperhydrophenantrène + OH sur C3...

BIOSYNTHESES DU CHOLESTEROL ET DES HORMONES STEROIDIENNES Pr. HAUHOUOT Dr KONAN I-STRUCTURE DU CHOLESTEROL Cholestérol = lipide de la famille des stérols à 27 carbones, noyau cyclo-pentanoperhydrophenantrène + OH sur C3 + Dble liason 5-6 + chaine lattéral ramifié en C17 + 2 CH3 en 10,13 II-INTERET 1- Structural Constituants des membranes cellulaires: bicouche lipidique aux cotés des phospholipides... 2- Métabolique précurseur de la synthése de: - acide biliaires dans le foie, indispensable à la digestion des lipides - Hormones stéroides ( surrénales, gonades, et placenta) - Vitamine D (métabolisme phosphocalcique) III-BESOINS ET ORIGINE DU CHOLESTEROL : 1,2 g/24H 1- Origine exogène Cholestérol apporté par alimentation ( 0,2 g) 2- Origine endogène Synthèse au niveau surtout du foie (90 %) et de l’intestin (1g)  II- ETAPES DE BIOSYNTHESE A patir de acétyl CoA, au niveau cytosolique Elle se déroule en 4 étapes: - Formation du mévalonate C6 - Activation du Mév et Formation de l’isoprène activé C5 - Condensation en squalene C30 = C5 *6 - Cyclisation et transformation en cholestérol C27  II-ETAPES DE BIOSYNTHESE 1- Formation du mévalonate Corps Céto Enz Clé C6 II-ETAPES DE BIOSYNTHESE 2- Formation d’isoprène 2 *PHOSPHORYLATION  II-ETAPES DE BIOSYNTHESE 3- Condensation en squalene C30 = C5 *6 C5 + C5 C10 + C5 C15 * 2 II-ETAPES DE BIOSYNTHESE 4- Cyclisation et transformation en cholestérol III-BILAN ENERGETIQUE La synthèse d’une molécule de cholestérol consomme 18 Acetyl-CoA et 18 ATP  IV-REGULATION 1- Régulation hormonale Insuline / Glucagon HMG CoA Réductase Insuline active Glucagon inhibe IV-REGULATION 2- Allostérique de l’enzymatique V-HORMONES STEROIDIENNES (HS)GENERALITES 1 Stéroïdes lipides à noyau stérane (C17-4 anneaux- cyclo-pentano-perhydro- phénantherene) Glandes stéroïdes : qHS Surrenaliennes 1-la surrénale (cortex surrénal) qHS Gonadiques 2-les testicules 3-les ovaires 4-placenta(grossesse) Toutes les hormones stéroïdiennes sont dérivées du cholestérol. V-HORMONES STEROIDIENNES (HS) GENERALITES 2 La surrénale: petite glande située au pôle supérieur de chaque rein. -Corticosurrénale = Cortex surrénal : partie externe -Médullosurrénale: partie interne La corticosurrénale divisée en trois zones distinctes Sécrètion des HS V-HORMONES STEROIDIENNES (HS)GENERALITES 3 Ø zone glomérulée: couche externe la plus externe, sécrète les minéralocorticoïdes (Aldostérone) Ø zone fasciculée: la couche du milieu, la plus large sécrète les glucocorticoïdes ( Cortisol) Øzone réticulée: couche interne, synthétisent de petites quantités d’androgènes faibles, essentiellement la déhydroépiandrostérone (DHEA) et l’androsténédione  V-HORMONES STEROIDIENNES (HS)GENERALITES 4 Corticosurrénale Minéralo corticoïdes Glucocorticoïdes Androgénes surrénaliens Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 16 V-HORMONES STEROIDIENNES (HS) GENERALITES 5 CATEGORIES HORMONES NOMBRE C GLUCOCORTICOIDES Cortisol 21 MINERALO-CORTICOIDES Aldostérone 21 ANDROGENES Testostérone, DHEA 19 HORMONES SEXUELLES Progestérone, Estrogène 21/18 FEMELLES V-HORMONES STEROIDIENNES (HS) GENERALITES 6 Deux grandes classes d’enzymes : Monoxygénases à Cytochrome P450 : CYP Ø Structure héminique, Ø Hydroxylases, Monooxydases à NADPH et dioxygène Ø Différentes familles intervenant synthèse HS -CYP 11 A1: enzyme de clivage chaine latérale cholestérol(mithochondrie) -CYP 17 A1 : 17-⍺ -Hydroxylase/17-20 lyase -CYP 19 A1: Aromatase -CYP 21 A: 21 Hydroxylase -CYP11 B1: 11-Beta-Hydroxylase -CYP11B2 : 18-Hydroxylase ,oxydase V-HORMONES STEROIDIENNES (HS) GENERALITES 7 Hydroxystéroïdes déshydrogénases (OH-HSD) ØNombreuses isoformes Ø Oxydoréductases à NAD+/NADP+ ØDeux OH-HSD: q 3-Bêta-Hydroxy-Steroide Déshydrogénase q17-Bêta-Hydroxy-Steroide Déshydrogénase V-HORMONES STEROIDIENNES (HS) GENERALITES 7 bis Deux grandes classes d’enzymes : VI-BIOSYNTHESE DES HS SCHEMA SIMPLIFIE VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 1 VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 2 La première étape de cette biosynthèse est la formation de la pregnénolone (C21) à partir du cholestérol (C27). Celui-ci va subir une coupure au niveau de sa chaîne latérale entre les carbones 20 et 22, faisant intervenir plusieurs enzymes: des hydoxylases et une desmolase. Cette réaction a lieu dans les mitochondries des cellules du cortex surrénalien et nécessite la présence de NADPH et d’oxygène moléculaire. VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 3 VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 4 Puis la prégnénolone est conduite vers le réticulum endoplasmique, différentes voies sont possibles : Øla biosynthèse des glucocorticoïdes : cortisol Øla biosynthèse des minéralocorticoïdes : aldostérone Øla biosynthèse des androgènes surrénaliens : DHEA VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 5 Ces voies dépendent de l’équipement enzymatique des différentes zones. Zones fasciculée et réticulée ne possèdent pas l’aldostérone synthase (CYP11B2, 18-Hydroxylase,18-oxydase) Zone glomérulée ne peuvent pas sécréter de glucocorticoïdes, ni de stéroïdes sexuels, car elles ne possèdent pas de 17-α-hydroxylase. VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 6 q La biosynthèse des minéralocorticoïdes : aldostérone La prégnénolone est métabolisée en progestérone par action de la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase À partir de la progestérone, la 21- α-hydroxylase fournit la 11deoxycorticostérone (DOC) par hydroxylation du groupement méthyle en position 21. VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 7 q La biosynthèse des minéralocorticoïdes : aldostérone L'hydroxylation en 11 par la 11-α -hydroxylase fournit de la corticostérone. Enfin, l'aldostérone synthase synthétise l'aldostérone à partir de la corticostérone. VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 8 L’A L D O S T E R O N E S Y N T H A S E E S T EXPRIMEE UNIQUEMENT AU NIVEAU DE LA ZONE GLOMERULEE VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 9 q La biosynthèse des glucocorticoïdes : cortisol La prégnénolone est métabolisée en progestérone par action de la 3-β- hydroxystéroïde déshydrogénase; puis la progestérone subit trois hydroxylations successive: 17αhydroxylase pour former la 17-hydroxyprogestérone, puis en C21α par la 21- α hydroxylase pour former le 11-désoxycortisol, et enfin en C11α par la 11 α -hydroxylase pour aboutir au cortisol VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 10 VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 11 q La biosynthèse des glucocorticoïdes : cortisol voie accessoire: la pregnénolone subit une hydroxylation en C17α par la 17α-hydroxylase pour former la 17-hydroxypregnénolone qui à son tour forme la 17- hydroxyprogestérone par l’action de la 3-béta-OH- déshydrogénase. Puis la 17- hydroxyprogestérone sera transformer en cortisol après 2 hydroxylations VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 12 q La biosynthèse des glucocorticoïdes : cortisol VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 13 q La biosynthèse des androgènes surrénaliens : DHEA Elle s’éffectue par la voie dite delta 5 à partir de la prégnénolone Ainsi grâce à l'activité 17α-hydroxylase elle est transformée en 17α- hydroxyprégnénolone (C21) , puis en DHEA (C19) par son clivage (C17-C21) par l'activité 17-20 lyase ou desmolase  VI-BIOSYNTHESE DES HS SURRENALIENNES 14 q La biosynthèse des androgènes surrénaliens : DHEA VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 1 q La biosynthèse de la progestérone La progestérone est principalement sécrétée par les cellules lutéales du corps jaune des ovaires et le placenta à partir de la puberté durant la phase lutéale. Elle produite à partir du prégnénolone par action de la 3-β- hydroxystéroïde déshydrogénase (apparition d'une fonction cétone en position 3, déplacement de la double liaison en 4-5). VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 2 q La biosynthèse de la progestérone VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 3 q La biosynthèse de la testostérone Chez l’homme : la testostérone est principalement sécrétée par le testicule par les cellules de Leydig (à 95 %) et pour une faible part (5 %) surrénalienne. Chez la femme : les androgènes proviennent en faible quantité des ovaires et des glandes surrénales, mais surtout de la conversion de l’androstènedione et du DHEA en testostérone au niveau du foie, du tissu adipeux VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 4 q La biosynthèse de la testostérone La synthèse de la testostérone (C19 : cycle androstane) commence par la conversion du cholestérol en prégnénolone (C21). À partir de la prégnénolone (C21) , deux voies sont possibles: 1-La voie delta 5: voie du DHEA 2- La voie delta 4: voie de l'androsténedione VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 5 q La biosynthèse de la testostérone 1. La voie delta 5 C’est la voie prépondérante, et est celle de la conversion du prégnénolone en 17α-hydroxyprégnénolone (C21) par l'activité 17α- hydroxylase, puis en DHEA (C19) par son clivage (C17-C21) par l'activité 17-20 lyase ou desmolase VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 6 q La biosynthèse de la testostérone 2. La voie delta 4 Elle conduit à la progestérone (C21) par une déshydrogénation grâce à la 3β-hydroxystéroïde-déshydrogénase-isomérase (3β-HSD), Puis à la 17α-hydroxyprogestérone par la 17α-hydroxylase Et enfin à l'androsténedione par l’action de la 17,20 lyase. VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 7 q La biosynthèse de la testostérone Le passage de la voie 5 à la voie 4 se fait par la 3β-hydroxystéroïde- déshydrogénase-isomérase (3β-HSD) à chaque niveau Le passage de l'androstènedione en testostérone (réduction) est catalysée, par la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD), enzyme essentiellement testiculaire (mais également surrénalien, mammaire, placenta). VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 8 q La biosynthèse de la testostérone Après avoir traversé la membrane cellulaire, la testostérone est transformée en dihydrotestostérone (DHT) ou androstalonone par réduction grâce à une 5α-réductase. La DHT est un métabolite androgènique 30 fois plus puissant que la testostérone, en ce sens qu’elle se lie plus fortement aux récepteurs d’androgènes. Biosynthèse de la testostérone La voie delta 5 La voie delta 4 5α-réductase DHT VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 9 q La biosynthèse des oestrogénes L’Oestradiol (E2) est l’œstrogène majeur circulant, il est synthétisé dans les gonades (ovaires, testicules) et le placenta à partir de la testostérone qui subit une aromatisation grâce à l’aromatase E2 est en équilibre avec l’Oestrone (E1) qui provient de l’aromatisation de l’ androsténedione.  VII-BIOSYNTHESE DES HS GONADIQUES 10 q La biosynthèse des oestrogénes  VIII- EFFETS PHYSIOLOGIQUES - En outre la réabsorption de l’eau suit fidèlement celle du Na+ et ce phénomène modifie le volume sanguin et la pression sanguine artérielle. D’où le rôle de l’aldostérone dans sa régulation - L’aldostérone facilite aussi la réabsorption de Na+ dans la sueur, la salive et les sucs digestifs (cellules polarisées). Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 47  VIII- EFFETS PHYSIOLOGIQUES (Suite) 1 3- La Testostérone 1. CHEZ L'HOMME La testostérone est nécessaire à la spermatogenèse, au développement des organes génitaux, donc à la fertilité. Elle est responsable de l’apparition et du maintien des caractères sexuels secondaires masculins : répartition de la musculature, de la pilosité, mue de la voix, libido, inhibition du développement mammaire. Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 48  VIII-EFFETS PHYSIOLOGIQUES (suite) 2 La testostérone a aussi un rôle anabolisant dans le métabolisme des protéines et favorise ainsi le développement des muscles. 2. CHEZ LA FEMME Chez la femme, la testostérone est synthétisée en faible quantité par les ovaires et les glandes surrénales. Elle sert de précurseur aux œstrogènes. Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 49  VIII-EFFETS PHYSIOLOGIQUES (suite) 3 3- Les Œstrogènes: Œstradiol Effets sur la différenciation sexuelle pendant l’embryogenèse: différenciation des gonades primitives en ovaires Effets gamétotropes rôle dans la maturation du follicule et l’ovulation Effets proliférateur sur l’endomètre (phase folliculaire du cycle) Effets féminisants, développement et maintien des caractères sexuels féminins primaires et secondaires : stimulation de la croissance de l’utérus, du vagin et des glandes accessoires croissance des glandes mammaires à la puberté (canaux galactophores) modifications bassin, peau et phanères Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 50  VIII-EFFETS PHYSIOLOGIQUES (suite) 4 L’Œstradiol a aussi d’autres effets extra génitale: Effets sur le métabolisme osseux : augmentation de la croissance staturale, diminution de la résorption osseuse. Effets sur le métabolisme lipidique : augmentation le rapport HDL/LDL (effet anti-athérogène), baisse des concentrations plasmatiques des triglycérides et augmente la résistance des LDL à l’oxydation Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 51  VIII-EFFETS PHYSIOLOGIQUES (suite) 5 4- La Progestérone Action progestative: préparation de l’endomètre à une éventuelle nidation de l’embryon puis au maintien de la gestation. Sa quantité croissante jusqu’à la moitié de la phase lutéale puis diminue à la fin du cycle (fin de la phase lutéale). Autres effets : Ø effet hyperthermisant responsable de l’augmentation de la température d’environ 0,5° au cours de la deuxième partie du cycle menstruel. Ø action anti-minéralocorticoïde en inhibant les récepteurs à l’aldostérone, Ø action sédative en potentialisant l’effet du GABA sur le canal GABAA. Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 52 IX- REGULATION 1- CORTISOL 2- ALDOSTERONE Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 53 IX-REGULATION 1- CORTISOL La sécrétion du cortisol dans le sang est régulée par un système de rétroaction sensible. L'hormone adrénocorticotrope (ACTH), synthétisée et sécrétée par l'hypophyse, stimule la production de cortisol par les surrénales. sa sécrétion est régulée par la corticolibérine (CRF = CRH), une hormone libérée par l'hypothalamus. Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 54 IX- REGULATION Lorsque le taux de cortisol est suffisant, un système de rétroaction négative signale à l'hypophyse et à l'hypothalamus de réduire la production d'ACTH et de CRF. La production de cortisol suit un rythme circadien, les concentrations fluctuant tout au long de la journée, étant élevées le matin et faibles le soir Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 55  REGULATION DU CORTISOL RETRO ACTION NEGATIVE Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 56  REGULATION (suite) 2- ALDOSTERONE (SRAA) Aldostérone agit sur le rein en contrôlant la réabsorption de sodium (rétention) = Puissant vasoconstricteur Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 57 ANGIOTENSINE II ACTIONS VASOCONSTRICTIVES +++++ Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 58  REGULATION (suite) 3- TESTOSTERONE RETRO ACTION NEGATIVE Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 59  REGULATION (suite) 4- Œstrogène/ Progestérone Prof HAUHOUOT-ATTOUNGBRE 60