Chapitre 4. Les Hormones Stéroïdiennes (PDF)

LES HORMONES STEROIDES  Généralités Hormones stéroïdes sont: - Issues du cholestérol - Hormones lipophiles - Synthèse sous la dépendance de l’axe H-H (sauf Aldostérone) - Synthèse tissu spécifique (enzymes tissu spécifique)...

LES HORMONES STEROIDES  Généralités Hormones stéroïdes sont: - Issues du cholestérol - Hormones lipophiles - Synthèse sous la dépendance de l’axe H-H (sauf Aldostérone) - Synthèse tissu spécifique (enzymes tissu spécifique) - Non stockées dans des granules sécrétoires  Généralités 2 classes d’hormones stéroïdes - minéralocorticoïdes (aldostérone) Cortico-surrénales: - glucocorticoïdes (cortisol) Stéroïdes surrénaliens - androgènes (testostérone, DHEA) - androgènes (testostérone) Gonades: - œstrogènes (œstradiol) Stéroïdes sexuels  Généralités Principaux rôles des hormones stéroïdes Glucocorticoïdes Mobilisation des glucides inflammation Minéralocorticoïdes Homéostasie du Sodium  Généralités Principaux rôles des hormones stéroïdes Oestrogènes Différenciation des CS féminins Androgènes Différenciation des CS masculins  Généralités Synthèse dans zones spécifiques du cortex surrénalien Zone glomérulée Minéralocorticoïdes Zone fasciculée Glucocorticoïdes Zone réticulée Androgènes Localisation « zone-spécifique » des enzymes de biosynthèse  Généralités Synthèse dans des types cellulaires spécifiques des gonades Oestrogènes Ovaire Testicule Cellules de Leydig Androgènes  Généralités Cholestérol, précurseur commun C19 C18 C27 Origine endogène et exogène (R LDL++) C20 C21  Biosynthèse Synthèse dans la mitochondrie et le RE des cellules de la corticosurrénales et des gonades Compartimentation subcellulaire des enzymes de la biosynthèse  Biosynthèse Synthèse grâce à 2 grandes familles d’enzymes 1) Hydroxystéroïde deshydrogénases (HSD): superfamille Oxydoréductases à NAD+, NADP+ Enzymes membranaires (mitochondrie/RE) Gènes distinctsplusieurs isoformes  Biosynthèse 2) Cytochromes P450 (CYP): superfamille Structure héminique, absorbent Lux à 450nm Monooxygénases = Hydroxylase à NADPH,H+ (Voie des pentoses) Enzymes membranaires (mitochondrie/RE) Nomenclature: CYP21 (hydroxylation sur C21) 1 gène commun plusieurs isoformes  Biosynthèse Première étape de biosynthèse commune CHOLESTEROL PREGNENOLONE (C27) (C21) CYP11A (20,22 desmolase) Deficit mort Étape limitante et régulée !!!  Biosynthèse Cholestérol Zone réticulée Prégnénolone 17 OH prégnénolone DHEA CYP17: 17-OHase CYP17: 17-20 lyase (androgènes)  HSD CYP21 CYP111 Cortisol (glucocorticoides) Zone fasciculée CYP112 Aldostérone Zone glomérulée (minéralocorticoides) LES MINERALOCORTICOIDES: L’aldostérone Zone glomérulée  Biosynthèse Cholestérol mito Prégnénolone 3HSD RE Progestérone CYP21 OH 11 Désoxycorticostérone 1ère hydroxylation (21) CYP11 mito OH 2ème hydroxylation (11) Corticostérone CYP11 18hydroxycorticostérone OH 3ème hydroxylation (18)+ Aldostérone déhydrogénation  Régulation de la biosynthèse Pas de contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire ! Angiotensine II Corticosurrénales contrôle la 1ère étape Glomérulée (CYP11A) Aldostérone Cellule Cible  Régulation de la biosynthèse Système angiotensine II/ rénine Foie angiotensinogène rénine Reins angiotensine I (1-10) ECA Poumon angiotensine II (1-8) Surrénales Aldostérone  Blocage de la biosynthèse Déficit de la synthèse de l’aldostérone (ASD) aldostérone Maladie rare Mutation du gène de la CYP112, récessive, autosomale Hyponatrémie + Hyperkaliémie Mauvaise croissance Diarrhée Hypovolémie dès les premières semaines de la vie de l’enfant Réanimation, traitement minéralocorticoïde de synthèse LES GLUCOCORTICOIDES: Le cortisol Zone fasciculée  Biosynthèse max à 8h00 – min à 24h00 Cholestérol CYP17 1ère hydroxylation (17) OH Prégnénolone 17 OH prégnénolone 3HSD OH Progestérone 17 OH progestérone CYP21 OH 11 désoxycortisol 2ème hydroxylation (21) CYP11 OH OH Cortisol 3ème hydroxylation (11)  Régulation de la biosynthèse Hypothalamus CRH ACTH AnteHypophyse rôle trophique sur la surrénale ACTH + contrôle la 1ère étape (CYP11A) Surrénale CORTISOL Cellule Cible ACTH: Adreno Cortico Tropic Hormone CRH: Corticotropin Releasing H (corticolibérine)  LES ANDROGENES surrénaliens et gonadiques Zone réticulée  Biosynthèse Cholestérol O | CYP 17-OHase OH | CYP17-20lyase Prégnénolone 17 OH prégnénolone Déhydroépiandrostérone DHEA+++ (androgène faible) 3HSD O OH | | Progestérone 17 OH progestérone ∆ 4 androstènedione (androgène + puissant) Spécifique de la zone réticulée et des gonades: Production de stéroïdes C19 à partir de C21  Biosynthèse Androgènes surrénaliens = Androgènes gonadiques surrénales gonades Cholestérol Pregnénolone 17 OH pregnénolone DHEA +++ ∆5 Androstènediol 3  HSD Progestérone 17 OH progestérone ∆4Androstènedione Testostérone CYP17-OHase CYP17-20lyase HSD17 Différentes isoformes : gonades, placenta..  Biosynthèse Cellules de Leydig Testostérone 5  réductase DHT (5 DiHydroTestostérone) androgène le plus puissant = forme active de la testostérone Cellules cibles: prostate,follicules pileux  Régulation de la biosynthèse Surrénales Gonades (cellules Leydig) Hypothalamus Hypothalamus CRF GnRH - + + Hypophyse Hypophyse ACTH - LH + + AC AC ATP ATP AMPc AMPc + + Cholestérol Pregnénolone Cholestérol Pregnénolone 1ère étape 1ère étape DHEA TESTOSTERONE (Pas de rétrocontrôle sur ACTH) LES STEROIDES SEXUELS: oestrogènes  Biosynthèse Les œstrogènes dérivent des androgènes !! (1ères étapes communes) HSD17 DHEA ∆5 Androstènediol 3  HSD ∆4Androstènedione Testostérone Thèque CYP19 Granulosa Oestrone = E1 17  Oestradiol = E2 CYP19 = P450 Aromatase : C19 (androgènes) C18 (œstrogènes) Présente dans granulosa, corps jaune et tissu adipeux, os, cerveau  Biosynthèse Oestrone E1: le moins puissant F ménopausée, Homme Oestradiol E2: suit l’évolution du follicule  développement de l’endomètre F ménopausée : aromatisation des androgènes surrénaliens Oestriol E3: activité oestrogénique faible uniquement dans le placenta (viabilité fœtale) [Testostérone] basse chez la F (1/3 ovaires, 2/3 Androgènes surrénaliens)  Régulation de la biosynthèse FSH LH Cholestérol  Prégnénolone  CYP19 Androstènedione Oestrone CYP19 Testostérone Oestradiol Thèque Granulosa Coopération entre Thèque et Granulosa  Régulation de la biosynthèse 1- Phase folliculaire 2- Pic LH = ovulation 3- Phase lutéale GnRH GnRH GnRH FSH LH FSH LH LH Ovaires Ovaires Ovaires Développement Du Follicule CORPS follicule MATURE JAUNE [oestrogènes] [Progestérone][Oestrogènes] --- [Oestrogènes]       modérée rétroaction négative rétroaction positive 0j 13j 14j 15 j 28 j  Récapitulatif du contrôle de la biosynthèse SNC Hypothalamus LH FSH ACTH AnteHypophyse Aldostérone Progestérone œstradiol cortisol Glande Périphérique Testostérone DHEA H Angiotensine II  Les formes de transport Pas de stockage dans le cortex , sécrétion immédiate, libération dans le plasma Transport CELLULE ENDOCRINE Protéine de transport Biosynthèse Effets endocrines CELLULE CIBLE Effet biologique  Les formes de transport Transport des glucocorticoïdes: 95% du cortisol est lié à CBG (Cortisol Binding Globulin)=transcortine Forte affinité mais faible capacité  saturée Si  cortisolémie   forme libre   dans URINES(cortisolurie) Transport des minéralocorticoïdes: Libre  100% +/- liés à l’Albumine  Les formes de transport TRANSPORT des androgènes et œstrogènes: Libres < 10 % Liés à SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) qui a une forte affi nité pour Testostérone > E2 à albumine TRANSPORT de la Progestérone 1% libre Liée à l’albumine +++ (faible affinité mais forte capacité), à transcortine  Catabolisme Catabolisme sur H libre, inactivation de l’H, élimination sous forme hydrosoluble Catabolisme Hépatique Transport CELLULE ENDOCRINE Biosynthèse Excrétion urinaire (90%)  Catabolisme - Hydroxylations (réduction et oxydation) FOIE +++ (dérivés di, tétra, hexahydrogénés, oxostéroïdes) - Conjugaison : estérification par Ac sulfurique glycosylation par Ac glucuronique - Composés solubles URINES Coupure Conjugaison oxydation réduction Conjugaison réduction  Mode d’action Les hormones stéroïdes agissent via des récepteurs = facteur de transcription = facteur protéique C D E F Domaine de liaison de l’hormone Dimérisation Domaine de liaison à ADN Dimérisation Motif en doigt de Zinc  Mode d’action 1 2 3 5 4