Biologı́a del envejecimiento revisado PDF

**3** **BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO** **Pedro Abizanda Soler** Introducción ============ El envejecimiento es un proceso complejo desde el punto de vista biológico, universal, intrínseco, heterogéneo y progresivo, que consiste en una pérdida paulatina de la reserva fisiológica de todos los siste...

**3** **BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO** **Pedro Abizanda Soler** Introducción ============ El envejecimiento es un proceso complejo desde el punto de vista biológico, universal, intrínseco, heterogéneo y progresivo, que consiste en una pérdida paulatina de la reserva fisiológica de todos los sistemas de nuestro cuerpo, conduciendo a un declinar funcional, una mayor vulnerabilidad a estresores (pérdida de resiliencia) y a la muerte en última instancia. Este deterioro fisiológico que comienza una vez completada la maduración, alrededor de los 30 años aproximadamente en la especie humana, es el principal factor de riesgo para las principales enfermedades que aparecen en esta etapa de la vida, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, las neurodegenerativas y las alteraciones endocrinometabólicas. No es una enfermedad, sino un proceso biológico normal, y es diferencial entre los sexos, de tal manera que en la especie humana las mujeres se encuentran más protegidas por el efecto antioxidante de los estrógenos. Se han propuesto múltiples teorías para explicar el envejecimiento. Para que una teoría se considere, debería explicar todos los cambios que acontecen durante el proceso, debería ser universal, aplicable a todas las especies e individuos, y debería poder revertirse con intervenciones dirigidas a ella. Hasta ahora, ninguna teoría cumple todos estos requisitos, aunque el conocimiento cada vez más exacto de los fenómenos genéticos, epigenéticos, moleculares y celulares que ocurren al envejecer nos aproxima más a la solución final. Habitualmente, las teorías se clasifican en moleculares, celulares, orgánicas e integradoras (cuadro 3.1 ). Se acepta actualmente que el envejecimiento está relacionado con la desorganización celular por el estrés oxidativo causado por los radicales libres y otras especies reactivas de oxígeno (ROS) (fig. 3.1), aunque esta teoría no explica por completo que sujetos con niveles elevados de estrés oxidativo, como los deportistas de élite, no tengan un envejecimiento acelerado, ni tampoco por qué la suplementación con antioxidantes no aumenta la longevidad. Por ello, recientemente se ha propuesto una teoría que complementa la de los radicales libres de Harman (1956), basada en la disrupción de la señalización celular en el envejecimiento. Esta teoría propugna que los radicales libres no solo causan daño en las células, sino que también funcionan como señales para coordinar el metabolismo y la fisiología celular, por lo que, durante el envejecimiento, las células serían incapaces de organizarse adecuadamente al faltar el sistema de control y señalización. La constatación de que individuos con genética muy parecida envejecen a diferente velocidad llevó a la descripción de la teoría del reloj epigenético, que postula que el envejecimiento se debería a una lesión estocástica del ADN basada en su metilación. Así, se podría calcular la edad biológica de un individuo basándose en 353 marcadores epigenéticos del ADN que determinan su metilación en zonas CpG. Esta metilación selectiva posiblemente sea el mejor biomarcador de envejecimiento del que se dispone en la actualidad. Recuerda: El envejecimiento es un proceso biológico normal, no una enfermedad, que consiste en una pérdida progresiva de la reserva fisiológica que origina un declinar funcional, una mayor vulnerabilidad a estresores y, en última instancia, la muerte.  Marcas del envejecimiento ========================= En 2013, López-Otín publica un artículo en el que presenta las nueve marcas del envejecimiento *(hallmarks of aging)* (fig. 3.2), cambios celulares y moleculares comunes que caracterizan este proceso. Para que se consideren marcas del envejecimiento, según López-Otín, deberían aparecer en el envejecimiento «normal», su agravamiento experimental debería acelerar el envejecimiento y su mejora experimental debería retardarlo. Estas marcas, vinculadas con alteraciones metabólicas, además no son fenómenos aislados e independientes, sino que están intensamente relacionadas entre sí. Se ha observado que determinadas alteraciones metabólicas aceleran el envejecimiento, mientras que la genética asociada a la longevidad excepcional parece actuar regulando el metabolismo. Así, genes de la longevidad, como *FOXO3* o *PI3K/AKT1,* están estrechamente relacionados con el metabolismo. Además, todas las vías metabólicas del envejecimiento se ven muy influenciadas por los estilos de vida «nocivos» de los países desarrollados, como el sedentarismo, dietas hipercalóricas o los hábitos tóxicos. La figura 3.3 presenta algunas de las vías de señalización más importantes que regulan la longevidad. En 2023, los autores revisaron su trabajo previo y publicaron la actualización titulada *Hallmarks of aging: an expanding universe, en la que añaden* tres nuevas marcas: la inflamación crónica, la disbiosis y el cese de la macroautofagia. Esta actualización se encuentra en la línea de lo descrito por Franceschi, donde la inflamación crónica aparece de nuevo como clave en el envejecimiento. Las doce marcas pueden incluirse en tres categorías: marcas primarias, marcas antagonistas y marcas integradoras (v. fig. 3.2). Las marcas primarias son siempre biológicamente negativas y comprenden el daño al ADN o inestabilidad genómica, el acortamiento de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, una defectuosa proteostasis y el cese de la macroautofagia. Pueden considerarse los desencadenantes iniciales cuyas consecuencias dañinas se acumulan progresivamente. Las marcas antagonistas poseen efectos opuestos dependiendo de su intensidad o grado de alteración e incluyen marcas relacionadas con la desregulación en la señalización de nutrientes, la disfunción mitocondrial y la senescencia celular. Bajos niveles median efectos beneficiosos, mientras que mayores niveles promueven efectos perjudiciales. Estos eventos protegen al organismo de daños o de la escasez de nutrientes, pero su incremento exagerado o crónico puede incluso aumentarlo. Por ejemplo, la senescencia celular protege al organismo del cáncer, aunque un exceso acelera el envejecimiento. De igual manera, las ROS median la señalización y la supervivencia celular, mientras que su desequilibrio promueve el daño celular. El tercer grupo lo componen marcas integradoras que afectan a la homeostasis del tejido y su función, e incluyen el agotamiento de células madre, las alteraciones en la comunicación intercelular, la disbiosis y la inflamación crónica. Estas marcas integradoras ocurren cuando el daño acumulado causado por las marcas primarias y antagonistas desequilibra la homeostasis del tejido y el daño no puede ser compensado. Debido a la interconexión entre las distintas marcas, es difícil establecer la causalidad entre ellas y sobre el proceso del envejecimiento. Recuerda: Las doce marcas que caracterizan el envejecimiento desde un punto de vista biológico son la inestabilidad genómica, el acortamiento de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, la pérdida de la proteostasis, la desregulación en la señalización de nutrientes, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular, el agotamiento de células madre, las alteraciones en la comunicación intercelular, la disbiosis, la inflamación crónica y el cese de la macroautofagia.  Inestabilidad genómica ---------------------- Es consecuencia de la progresiva acumulación de daño al genoma durante la vida por agentes endógenos (errores de replicación del ADN, reacciones hidrolíticas espontáneas y ROS) y exógenos (físicos, químicos o biológicos), que originan mutaciones puntuales, traslocaciones, ganancias y pérdidas de cromosomas, acortamiento telomérico y alteración de genes por virus o transposones. El organismo tiene mecanismos de reparación del ADN, para mantener la longitud de los telómeros y para mantener la integridad del ADN mitocondrial, pero no son suficientes para compensar todos los cambios durante la vida. Además, cuando las alteraciones ocurren en genes esenciales o en mecanismos transcripcionales, pueden afectar a la función de las células comprometiendo la homeostasis de todo un tejido u órgano en caso de no ser eliminadas por apoptosis o senescencia. Estas alteraciones son más importantes si afectan a las células madre. La inestabilidad genómica puede además llevar a múltiples alteraciones metabólicas que favorecen la senescencia celular. Acortamiento de los telómeros ----------------------------- Los telómeros son estructuras que recubren los extremos de los cromosomas dándoles estabilidad estructural y protegiéndolos frente a la degradación nucleotídica, la recombinación innecesaria y la fusión intercromosomal. Los telómeros son especialmente sensibles al daño producido durante el envejecimiento, acortándose, y favoreciendo la senescencia celular y el envejecimiento acelerado. La deficiente actividad de la telomerasa, enzima encargada de mantener la longitud de los telómeros tras cada división celular, se ha asociado con el desarrollo prematuro de enfermedades denominadas telomeropatías. Existen telomeropatías primarias, como la fibrosis pulmonar, la anemia aplásica o la disqueratosis congénita, y secundarias, como el síndrome de Werner, el de Hutchinson-Gilford, el de Bloom o la ataxia-telangiectasia. Parece, además, que el acortamiento telomérico tendría efectos metabólicos relacionados con otras marcas del envejecimiento, como la insulinorresistencia, la intolerancia a la glucosa, la activación de p53 con represión de la biogénesis mitocondrial regulada por la señalización de PGC-1α, el agotamiento de células madre, la senescencia celular, la inmunosenescencia y las alteraciones en la comunicación intercelular. La inmunosenescencia es el conjunto de cambios que se produce en el sistema inmune durante el envejecimiento y que se recogen en el cuadro 3.2. Estos cambios hacen que los ancianos sean más susceptibles a infecciones, a procesos autoinmunes y a procesos neoplásicos. Además, los mayores presentan una disminución de la respuesta a la vacunación, incluyendo gripe y neumococo. A pesar de ello, el beneficio de la vacunación es mayor en los ancianos que en los jóvenes, al prevenir complicaciones mortales y deterioro funcional. Alteraciones epigenéticas ------------------------- Los cambios epigenéticos que afectan al envejecimiento son las alteraciones en los patrones de metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de las histonas y la remodelación de la cromatina, entre otros. Afortunadamente, existen múltiples sistemas enzimáticos que tratan de mantener los patrones epigenéticos a través de ADN metiltransferasas, histona acetilasas, deacetilasas, metilasas y demetilasas, así como proteínas encargadas de la remodelación de la cromatina. El incremento de la acetilación de la histona H4K16, la trimetilación de H4K20, H3K4 o H3K27 y la reducida metilación de H3K9 se consideran marcadores epigenéticos de envejecimiento. Aunque se ha descrito que existe una hipometilación global con el envejecimiento, algunos locus específicos correspondientes a genes supresores de tumores se muestran hipermetilados. Además, en diferentes progerias, las células muestran un patrón de metilación del ADN y modificación de histonas similar al del envejecimiento normal. En el envejecimiento también existen alteraciones en la arquitectura de la cromatina, como la pérdida y la redistribución de la heterocromatina, así como un incremento del «ruido transcripcional» y una aberrante producción y maduración de numerosos ARNm (micro-ARN) relacionados con la inflamación, la función mitocondrial y la degradación lisosomal. Las alteraciones epigenéticas pueden ser reversibles ofreciendo oportunidades para nuevos tratamientos antienvejecimiento. Pérdida de la proteostasis -------------------------- La proteostasis es la homeostasis o el mantenimiento del proteoma intacto dentro de la célula, a través de un estricto control desde su síntesis, ubicación celular y función, hasta su vida media, mantenimiento conformacional y degradación. El proceso de plegamiento de proteínas es intrínsecamente propenso a errores, a lo que se añaden errores a nivel de transcripción, maduración y traducción del ARNm. El envejecimiento y ciertas enfermedades relacionadas con el mismo se caracterizan por una alteración de la homeostasis proteica. Así, por ejemplo, el acúmulo de proteínas con defectos en el plegamiento es la base de enfermedades como el alzhéimer (β-amiloide), el párkinson (α-sinucleína) o la enfermedad de Huntington (huntingtina). La proteostasis es mantenida por la red de proteostasis, que asegura la viabilidad celular y que se compone de chaperonas (proteínas de shock térmico y complejo de polipéptido naciente asociado a cadena), que han de estar activas y presentes en el ribosoma para asegurar un plegamiento y una conformación adecuados, factores de transcripción de respuesta al estrés y unas maquinarias de degradación proteica (sistema ubiquitina-proteasoma y autofagia). La señalización de la autofagia se realiza a través del complejo mTORC1. Las chaperonas son proteínas que modulan el plegamiento de otras proteínas. Su estabilidad y síntesis, inducida por estrés, se altera durante el envejecimiento. Además, existe una fuerte conexión entre la señalización del control metabólico y el de la homeostasis proteica a través de las chaperonas. También se alteran con el envejecimiento los principales sistemas proteolíticos implicados en el control de calidad de las proteínas, que son el sistema ubiquitina-proteasoma (eliminación de proteínas de vida corta) y el sistema autofágico-lisosomal (eliminación de lípidos, proteínas y organelas dañadas o que se encuentran en exceso dentro de las células). Existen tres tipos de autofagia, la microautofagia, la autofagia mediada por chaperonas y la macroautofagia (lisosomas) (fig. 3.4), todos ellos disminuidos con el envejecimiento. Todo esto conlleva a un aumento en la acumulación de proteínas mal plegadas y sustancias de desecho tóxicas en el interior de las células, que desencadenan respuestas de estrés celular y favorecen la senescencia, la muerte celular, el *inflammaging* y el envejecimiento. Desregulación en la detección de nutrientes ------------------------------------------- Las vías de señalización que responden a las fluctuaciones de los nutrientes están desreguladas en el envejecimiento y en presencia de desórdenes metabólicos. Las señales anabólicas aceleran el envejecimiento, mientras que la disminución de la señalización de nutrientes prolonga la longevidad. La vía IGF-1/insulina se considera como la vía de control del envejecimiento más conservada evolutivamente, responsable de señalizar a la célula de la presencia de glucosa. Entre sus dianas están los factores de transcripción FOXO y los complejos mTOR, implicados directamente en el envejecimiento. Aunque los niveles de GH e IGF-1 disminuyen con el envejecimiento, una reducción de la vía IGF-1/insulina aumenta la longevidad, probablemente al conducir a una menor ratio de crecimiento celular y con ello a un menor daño al tejido. Otros sistemas de señalización de nutrientes relacionados con la biología del envejecimiento son mTOR, que media la señalización de aminoácidos; AMPK, que detecta bajos niveles de energía intracelular a través de la concentración de AMP, y las sirtuinas, que identifican estados de baja energía a través de la detección de los niveles de NAD^+^. La administración de rapamicina, bloqueante de mTOR, se considera una de las intervenciones más relevantes para aumentar la longevidad en mamíferos no humanos, aunque podría suponer efectos perjudiciales para la salud, como problemas de cicatrización, resistencia a la insulina o cataratas. Así mismo, la administración de metformina activa AMPK, inhibiendo también la señalización de mTOR y alargando la expectativa de vida. SIRT1 y AMPK tienen una retroalimentación positiva que les permite ofrecer una respuesta conjunta ante la señalización de bajos niveles de energía, y SIRT1 posee un importante papel en la regulación epigenética de PGC-1α, promoviendo la biogénesis mitocondrial. Disfunción mitocondrial ----------------------- La eficacia de la cadena respiratoria mitocondrial disminuye con el envejecimiento, aumentando la fuga de electrones y reduciendo la eficiencia en la producción de ATP. Aunque la teoría de los radicales libres mitocondriales del envejecimiento planteaba que el incremento en la producción de ROS durante el envejecimiento producía disfunción mitocondrial y daño celular, actualmente existe controversia entre la producción de ROS y el envejecimiento, y se considera que una mayor producción de ROS no solo no acelera el envejecimiento, sino que puede incluso incrementar la esperanza de vida. Esta paradoja podría explicarse si se considera que la producción de ROS en respuesta al estrés activa mecanismos de compensación homeostáticos positivos, pero, a partir de un cierto nivel, pasa a agravar el daño acumulativo producido con el envejecimiento. Pero, además, la disfunción mitocondrial del envejecimiento podría tener otros mecanismos diferentes a los de las ROS. Los cambios que se producen en las mitocondrias durante el envejecimiento disminuyen su eficiencia energética, e incluyen una menor biogénesis mitocondrial, una mayor eliminación por autofagia, la alteración de la señalización de la familia de las sirtuinas que modulan la activación de PGC-1α, una alteración en las enzimas de la cadena respiratoria y antioxidantes, la acumulación de mutaciones y deleciones en el ADN mitocondrial, la oxidación de las proteínas mitocondriales, la desestabilización de la organización macromolecular de la cadena respiratoria, cambios en la composición de lípidos de las membranas mitocondriales, alteraciones en la dinámica mitocondrial por desequilibrios en la fisión y fusión, y un deterioro en el control de la mitofagia. Senescencia celular ------------------- Es la detención irreversible y estable del ciclo celular, relacionada con la supresión de tumores y la reparación tisular. Puede estar ocasionada por el acortamiento de los telómeros, el daño al ADN o la desrepresión del locus *INK4/ARF.* Se considera que *INK4a/ARF* es el locus mejor documentado que controla el envejecimiento humano y los desórdenes asociados a la edad, como el alzhéimer, el glaucoma o la diabetes. Se piensa que el mecanismo por el que p16^INK4a^ y p53 contribuyen al envejecimiento fisiológico es por la inducción de senescencia celular. Los principales estímulos promotores de senescencia y las vías de activación se recogen en la figura 3.5. El acúmulo de células senescentes, marca del envejecimiento, puede deberse a un aumento de su producción, una reducción de su eliminación o ambos simultáneamente. Sin embargo, la senescencia no debe considerarse un fenómeno exclusivo del envejecimiento, ya que también previene la propagación de células dañadas, por ejemplo, eliminando de los tejidos células con potencial oncogénico. Un buen funcionamiento del sistema necesita que a la eliminación de células senescentes le siga una eficiente movilización de células madre, hecho que también se ve alterado durante el envejecimiento. La senescencia celular se asocia al denominado «fenotipo secretor asociado a la senescencia» (SASP), en el que las células senescentes liberan mediadores de la inflamación crónica de bajo grado, entre los que destacan citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas. Estos mediadores reclutan células inmunes, como macrófagos, neutrófilos y células asesinas naturales (NK), para fagocitar y eliminar a las células senescentes, remodelan los tejidos circundantes induciendo la angiogénesis y reduciendo la fibrosis a través de la liberación de VEGF, y también reclutan y extienden la senescencia a células cercanas de manera paracrina mediante liberación de TGF-β. La senescencia celular es, en resumen, una respuesta compensatoria beneficiosa al daño, que empieza a ser perjudicial y acelera el envejecimiento cuando los tejidos ya no tienen suficiente capacidad regenerativa. Agotamiento de las células madre -------------------------------- El agotamiento de las células madre es consecuencia de multitud de eventos que ocurren durante el envejecimiento, como la acumulación de daño en el ADN, la sobreexpresión de proteínas que modulan la senescencia, como p16^INK4a^, o el acortamiento de los telómeros, y no solo afecta a la capacidad regenerativa de los tejidos, sino también a su metabolismo (desequilibrio en la glucólisis, en la fosforilación oxidativa y/o en la respuesta al estrés oxidativo). El rejuvenecimiento farmacológico de ciertas células madre podría ser una terapia futura *antiaging.* Comunicación intercelular alterada ---------------------------------- Se ha descrito una alteración en la comunicación intercelular e intertisular a nivel endocrino, paracrino, neuroendocrino y neuronal durante el envejecimiento. Los sistemas de respuesta al estrés, como el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, el eje renina-angiotensina-aldosterona, el sistema adrenérgico o la señalización IGF-1/insulina, se desregulan durante el envejecimiento y producen un estado inflamatorio crónico de bajo grado o *inflammaging* (fig. 3.6). Este se debe a la acumulación de daño tisular proinflamatorio, la ineficacia del sistema inmune para limpiar patógenos y células disfuncionales (inmunosenescencia), cambios en la composición del entorno celular, la propensión de las células senescentes a secretar citoquinas proinflamatorias, la activación del factor de transcripción NF-κB o alteraciones en la autofagia. La inflamación está implicada en el desarrollo de sarcopenia, osteoporosis, aterosclerosis, deterioro cognitivo, obesidad, y diabetes de tipo 2, alteraciones frecuentes en el envejecimiento. Al igual que con marcas previas, numerosas alteraciones metabólicas asociadas al envejecimiento se relacionan con las alteraciones en la comunicación intercelular a través de procesos neuroendocrinos, inflamatorios, ritmos circadianos y de la microbiota intestinal. Para mejorar la comunicación intercelular se proponen distintas intervenciones, como la restricción calórica, el ejercicio físico, la modulación del microbioma o la parabiosis. **Disbiosis** En los últimos años, la microbiota intestinal ha emergido como un factor clave en múltiples procesos fisiológicos tales como la digestión de de nutrientes y la absorción, la protección contra patógenos y la producción de metabolitos esenciales incluyendo vitaminas, derivados de aminoácidos, ácidos biliares secundarios y ácidos grasos de cadena corta. La microbiota intestial también señaliza a los sistemas nerviosos central y periférico y otros órganos a distancia e impacta de forma importante en el mantenimiento general de la salud del individuo. La alteración de la comunicación bidireccional entre el individuo y las bacterias resulta en la disbiosis y contribuye a una variedad de patologías que incluyen la obesidad, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, enfermedades neurológicas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. El progreso en este campo ha generado un interés enorme en explorar las alteraciones de la microbiota intestinal en el envejecimiento. **Inflamación crónica** La inflamación crónica aumenta durante el envejecimiento (proceso conocido como "inflammaging"), con manifestaciones sistémicas así como fenotipos patológicos a nivel local que incluyen la arterioesclerosis, la neuroinflamaciñon, la osteoartritis y la degeneración de discos intervertebrales. De acuerdo a esto, las concentraciones circulantes de citocinas y biomarcadores inflamatorios (como la PCR) se elevan en el envejecimiento. Los niveles altos de IL-6 en plasma spn un biomarcador predictivo de mortalidad en poblaciones humanas envejecidas. En asociación con el aumento de la inflamación, la función inmunitaria disminuye, un fenómeno que puede ser objetivado al monitorizar las células mieloides y linfoides en sangre de pacientes y ratones. Por ejemplo, una población de células T asociadas a la edad (llamadas células Taa) se compone de células de memoria exhaustas que median efectos proinflamatorios a tra´ves de la granzima K. Los cambios en poblaciones de células T suponen la hiperfunción de las TH1 y TH17 proinflamatorias, un deterioro de la inmunovigilancia (con efectos negativos sobre la eliminación de células senescentes, cancerígenas o infectadas por virus), y un mantenimiento y reparación de de barreras biológicas reducidos, lo que favorece la inflamación sistémica. **Cese de la macroautofagia** La macroautofagia (a la que nos referiremos como "autofagia") hace referencia al secuestro de material citoplasmático en vesículas de doble membrana, los autofagosomas, que posteriormente se fusionan con los lisosomas para la digestión del contenido luminal. Por ello, la autofagia no solo se relaciona con la proteostasis sino que también afecta a macromoléculas no proteicas (como el ADN ectópico citosólico, vesículas lipídicas y de glucógeno) y a organelas completas (incluyendo mitocondrias disfuncionales que son diana de la "mitofagia" y otras organelas que dan lugar a la "lisofagia", "reticulofagia" o "pexofagia"), así como a patógenos invasores ("xenofagia"). El declinar en la autofagia relacionado con la edad constituye uno de los mecanismos más importantes de reducción del recambio de organelas, justificando su discusión como una de las nuevas marcas del envejecimiento. Como nota aclaratoria, los genes y proteínas que participan en los procesos autofágicos se relacionan también con procesos de degradación alternativos como la fagocitosis asociada a LC3 del material extracelular, y la extrusión de residuos intracelulares (por ej. mitocondrias disfuncionales) en forma de exosferas para su posterior eliminación por parte de los macrófagos. Dicho esto, existe fuerte evidencia de que el proceso central de la autofagia es relevante en el envejecimiento. Modelos de envejecimiento acelerado y saludable =============================================== Cuando se quiere estudiar el envejecimiento, una de las mejoras formas para hacerlo es analizar modelos que compartan características extremas. En este marco, el modelo de envejecimiento acelerado por excelencia son las progerias o síndromes progeroides, mientras que en el otro espectro encontramos a los individuos centenarios o supercentenarios (mayores de 110 años). Envejecimiento prematuro (progeria) ----------------------------------- Consisten en defectos genéticos pleotrópicos, cuya característica general es el envejecimiento acelerado. No reproducen totalmente la fisiología del envejecimiento, sino que son patologías que presentan una aceleración de alguna de las características asociadas al envejecimiento normal. Se han descrito dos tipos de progeria, la infantil o síndrome de Hutchinson-Gilford, y la del adulto o síndrome de Werner, y esta última es la que mejor remeda los cambios asociados al envejecimiento. En el síndrome de Werner se produce una mutación en una ADN helicasa involucrada en los procesos de reparación, replicación y expresión del material genético, mientras que en la infantil existe una alteración en el gen de la laminina A que produce alteraciones en la membrana nuclear. El síndrome de Hutchinson-Gilford es una laminopatía debida a la mutación en el gen *LMNA* que codifica para las láminas A y C, proteínas que componen la lámina nuclear. Se produce así una acumulación de una isoforma de la lámina A permanentemente farnesilada sin cortar, denominada progerina. Este intermediario de lámina A anormalmente modificado desencadena la mayoría de los síntomas de la enfermedad celular y del organismo. A nivel fenotípico, se caracteriza por baja estatura, piel seca y arrugada, calvicie y canas prematuras, cráneo de gran tamaño, venas craneales prominentes, artritis, cataratas, osteoporosis, y ausencia de cejas y pestañas. A nivel patológico, los pacientes presentan de manera prematura aterosclerosis, síndrome metabólico, alteraciones electrofisiológicas miocárdicas y aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares, y el fallecimiento de los pacientes se produce en la edad adolescente. Centenarios y supercentenarios (mayores de 110 años) ---------------------------------------------------- Los individuos de longevidad extrema, como los centenarios, suponen una mínima proporción de la población, pero en sus genes se encuentra el modelo biológico del **envejecimiento saludable** y la longevidad. Aunque la edad avanzada es el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades que afectan a los adultos mayores (enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad de Alzheimer, etc.), en las personas que superan los 100 años de edad se ha observado un retraso en la aparición de estas patologías de unos 20-30 años respecto a la población general, quedando muchos de ellos incluso libres de enfermedad durante toda su vida. De hecho, la tasa de hospitalización de los centenarios es menor que la de otros adultos de menor edad. Este fenotipo extremo y raro es ideal para estudiar las variantes genéticas que regulan la esperanza de vida y la esperanza de vida libre de enfermedad. Considerando que se espera que el número de centenarios aumente rápidamente en los próximos años, es de especial importancia **identificar marcadores pronósticos** en esta población, dado que cada vez existe más evidencia de que marcadores metabólicos tradicionales, como la **glucosa,** los **triglicéridos,** el **colesterol** y la **creatinina,** tienen un valor pronóstico limitado en los centenarios. Así, aunque la **presión arterial sistólica** alta en la edad adulta se asocia a mortalidad prematura, en los centenarios se ha visto que es un fuerte predictor de supervivencia. También se ha relacionado la supervivencia con unas cifras de **leucocitos** más bajas y con niveles menores de marcadores inflamatorios en plasma, como la **proteína C reactiva** y la **interleucina 6.** Al existir una base genética que contribuye a alcanzar edades superiores a los 100 años, se han descrito familias con una importante asociación de centenarios. Se han buscado tanto mutaciones en el ADN que pudieran ser características de esta longevidad extrema, así como perfiles de micro-ARN. Algunos datos recientes muestran que los centenarios tendrían perfiles de micro-ARN similares a poblaciones más jóvenes, lo que sugiere una extraordinaria regulación de la expresión genética, que podría ser uno de los responsables del mantenimiento de la homeostasis que justificara la extrema longevidad. Además, en los centenarios se ha observado **una respuesta antiinflamatoria** frente a esta inflamación crónica subclínica. Por tanto, si la *inflamm-aging* es una de las claves del envejecimiento, la ***anti-inflamm-aging*** presente en los individuos de edad extrema podría ayudarnos a entender cómo contrarrestar la fisiopatología del envejecimiento. De hecho, la capacidad funcional del sistema inmunitario se ha propuesto durante mucho tiempo como un marcador pronóstico de buena salud y predictor de longevidad. En este contexto, un estado proinflamatorio elevado es predictor de mortalidad en el adulto mayor. Recuerda: La progeria es un conjunto de enfermedades caracterizadas por un envejecimiento acelerado. Destacan la infantil o síndrome de Hutchinson-Gilford (mutación en el gen *LMNA*) y la del adulto o síndrome de Werner (mutación helicasa ADN). Las personas centenarias y supercentenarias son modelos de envejecimiento saludable que pueden permitir conocer las bases de la longevidad extrema.  Figura 3.1 Estrés oxidativo. GSH: glutatión oxidado; GSSG: glutatión reducido; O~2~^-^: anión superóxido; OH^-^: radical hidroxilo; ONOO^-^: radical peroxinitrito; SOD: superóxido dismutasa. Figura 3.2 Las nueve marcas del envejecimiento. Figura 3.3 Vías de señalización más importantes que regulan la longevidad. Figura 3.4 Proteostasis y envejecimiento. Figura 3.5 Senescencia celular. Causas y vías. ARF: locus INK4a/ARF; ATM/R: proteína cinasa; CDK: cinasa dependiente de la ciclina; RB: supresor del tumor retinoblastoma; SASP: fenotipo secretor asociado a la senescencia. Figura 3.6 *Inflammaging*. Cuadro 3.1 Teorías del envejecimiento Teorías moleculares =================== - - - - - - - Teorías celulares ================= - - - - - Teorías orgánicas ================= - - - **Teoría unificada del envejecimiento**  Cuadro 3.2 Cambios en el sistema inmune con el envejecimiento (inmunosenescencia) - - - - - - - - - - -