Biología Celular: Apoptosis (PDF)

BIOLOGÍA CELULAR: 3.4 (MUERTE CELULAR: APOPTOSIS) ¿POR QUÉ NECESITAMOS LA MUERTE DE LAS CÉLULAS? Para determinar la forma en que los tejidos crecen, el tamaño de los tejidos y para eliminar a las células dañadas o infectadas. Para eso son marcadas y se ocasiona su muerte celular por apoptosis. Ejem...

BIOLOGÍA CELULAR: 3.4 (MUERTE CELULAR: APOPTOSIS) ¿POR QUÉ NECESITAMOS LA MUERTE DE LAS CÉLULAS? Para determinar la forma en que los tejidos crecen, el tamaño de los tejidos y para eliminar a las células dañadas o infectadas. Para eso son marcadas y se ocasiona su muerte celular por apoptosis. Ejemplo: Cuando estamos en desarrollo los dígitos de nuestras manos y pies están unidos, estos tejidos deben de morir por apoptosis para que nuestros dedos estén completamente separados. Gente con mutaciones, cuyas células no mueren, nacen con los dedos pegados, debido a la falta de señales que inducen la apoptosis, las células siguieron proliferando. Daño irreparable en el ADN: Activar a p53, que genera la muerte celular por apoptosis. Desarrollo de órganos y tejidos: Unas células deben de morir, otras deben de dividirse. Ej: En el SN, en el desarrollo del tejido nervioso se forman muchas conexiones sinápticas, pero no todas son funcionales. Se hace una poda sináptica para que las no funcionales mueran. Regular la función de las células: Ej: Linfocitos. Tenemos diferentes tipos de estos. Hay linfocitos que reconocen antígenos y también hay linfocitos citotóxicos que inducen la muerte de otras células: reconocen y matan. Ante una infección, los linfocitos reconocen a estas células e inducen la muerte. Cuando ya acabó la infección debemos parar a estos linfocitos para evitar procesos de autoinmunidad. Estos pierden su funcionalidad al inducirles la muerte (por apoptosis). La mitosis es buena dentro de rangos fisiológicos 2 TIPOS DE MUERTE CELULAR: PROGRAMADA VS NO PROGRAMADA PROGRAMADA Necesita una señalización específica en nuestras células para que se lleve a cabo. Se divide en 2. Estos 2 tipos se diferencian en las moléculas que se activan. APOPTÓTICA Se activan las caspasas. NO APOPTÓTICA Se activan otras moléculas. Un ejemplo es la autofagia, es nuestra muerte celular tipo 2. Autofagia: Una vacuola gigantesca consume todo y la célula muere. Pyroptosis: Tiene que ver con la señalización inmune. Se liberan mediadores de la inmunidad que causan inflamación. LEER LECTURA NO PROGRAMADA Se sale de control. Usualmente solo tenemos la necrosis, es la más común. Necrosis: La célula explota y libera su contenido al espacio extracelular. Esto causa que otras células se contaminen, cuando su muerte celular por necrosis. La apoptosis se propaga y es difícil de controlar. Debe de cortarse una extremidad necrótica para evitar la expansión. REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS PASOS DE LA APOPTOSIS Una vez que la célula se programó, su membrana plasmática va a empezar a colapsar, ocurre un encogimiento de la célula. La membrana empieza a generar ampollas en la membrana, las cuales encierran ciertas partes de la célula, generando vesículas grandes conocidas como cuerpos apoptóticos. Los cuerpos apoptóticos son reconocidos por macrofagos (células del sistema inmune) los cuales los fagocitan y degradan su contenido. Nuestras células están unidas entre sí por uniones celulares, las cuales deben romperse. Para que todo este proceso ocurra (apoptosis) se debe de perder la adherencia entre las células. La célula que muere queda sola en el espacio para no dañar a otras, por eso la apoptosis es tan controlada El citoesqueleto colapsa. Las células se encogen, pues los microfilamentos le dan estructura a la membrana plasmática. Se desensambla la envoltura nuclear y el adn se empieza a degradar. Se forman los cuerpos apoptóticos y después la fagocitosis. CONCLUSIÓN: En la apoptosis hay degradación de ADN. Hay marcadores de degradación de ADN, si están activos la célula está muriendo por apoptosis. MOLÉCULAS MEDIADORAS DE LA APOPTOSIS Caspasas: Grupo de proteínas que cortan proteínas (enlaces amino), degradan o inducen cambios estructurales en las proteínas. TIPOS DE CASPASAS Iniciadoras (inician la apoptosis: caspasa 8 y caspas 9): Inician la apoptosis activando a las caspasas efectoras. Caspasas efectoras (caspasa 3, 6 y 7): Inducen la muerte de la célula. Inducen el corte de múltiples proteínas. Cortan ADN, histonas, citoesqueleto. Una vez que se activan las iniciadoras, la apoptosis no puede parar. ¿CÓMO ACTÚAN? Hay una señal apoptótica: exceso de calcio, daño en el ADN, por ejemplo. Formación de la caspasa iniciadora activa: Las caspasas iniciadoras del citosol están en forma de monómeros (separadas), cuando se activa la apoptosis hay proteínas adaptadoras que juntan monómeros de caspasas. Una vez unidos los 2 monómeros se forma la caspasa iniciadora activa, que puede cortar proteínas. Las caspasas iniciadoras activan a las caspasas efectoras. Las caspas efectoras funcionan como un zimógeno. En sus estructuras tienen un predominio que las mantiene inactivas. Cuando una caspasa iniciadora se activa, corta el predominio de las caspasas efectoras activandolas. De esta manera las efectoras pueden cortar. Tiene más de 600 proteínas blanco las efectoras para matar a la célula Células efectoras: Cortan proteínas de unión célula-célula, el citoesqueleto, las histonas (activan la fragmentación del ADN). 2 TIPOS DE APOPTOSIS: APOPTOSIS EXTRINSECA E INTRINSECA EXTRÍNSECA ¿Qué la induce?: Es inducida por señales que vienen de fuera de la célula. ¿Qué la activa?: Se le conoce como apoptosis mediada por receptores, pues en la membrana de la célula debe de haber un receptor que sea activado. EJEMPLO Factor de necrosis tumoral (TNF-alpha) Es una citocina proinflamatoria y un factor proapoptótico. Producido por células del sistema inmune. Cuando una célula del sistema inmune quiere matar a otra célula produce TNF-alpha. La célula debe de tener un receptor para TNF-alpha, que se activa cuando TNF-alpha se pega. El receptor se llama “el receptor de muerte”. Este receptor activa a proteínas adaptadoras (en este caso FADD) las cuales unen a caspasas iniciadoras. Ya activas, las iniciadoras cortan el predominio de una efectora y se induce la muerte de la célula. Proteínas adaptadoras → Unen iniciadoras → Proteínas iniciadoras → Cortan a proteínas efectoras y las activan. INTRÍNSECA Es inducida por señales dentro de la célula. El daño en el ADN puede inducir la apoptosis. Esto es un ejemplo de factor intrínseco. Daño en el ADN: Induce apoptosis intrínseca. Se activa p53. La mitocondria se involucra aquí, pues libera a citocromo C. Por medio de canales formados por BAGS y BAC que permiten la liberación de citocromo C fuera de la mitocondria.  Un estímulo apoptótico estimula la liberación de citocromo C → Citocromo C activa a proteínas adaptadoras (Apaf 1, en este caso) para la unión de las caspasas iniciadoras. Citocromo C junto con Apaf 1 van a actuar para inducir la activación de las caspasas iniciadoras. Citocromo C, Apaf 1 y las caspasas iniciadoras se unen. APOPTOSOMA Se forma un complejo macromolecular: Apoptosoma. Este complejo se forma entre citocromo C, Apaf 1 y dímeros de caspasa iniciadora ya activados. Corta a la caspasas efectoras, induciendo la muerte celular. ¿QUIÉN REGULA LA SALIDA DE CITOCROMO C DE LA MITOCONDRIA? Un grupo de proteínas de la familia bcl 2, que conservan 4 dominios de aminoácidos, todos los dominios son iguales en las diferentes proteínas Algunas proteínas solo van a tener 3, otras 2 y otras 1 dominio. TIPOS DE INTEGRANTES DE LA FAMILIA BCL 2 Antiapoptóticos: Inhiben la apoptosis. Proapoptóticos efectores: Inducen la apoptosis, induciendo la salida del citocromo C (bak & bax: forman el poro). Proapoptóticos BH3 only: Solo tienen el dominio BH3. Estimulan a los proapoptóticos efectores o inhiben a los anti apoptóticos. VÍA Para inducir la apoptosis se forman poros formados por bak o por bax. En una célula usualmente solo se activa Bag o Bags. Es muy raro que se activen los dos. Cuando Bax y Bak hacen los poros, no solo el citocromo sale, también otros salen (como SMAC-DIABLO). SMAC-DIABLO: Induce otras proteínas que activan a las caspasas iniciadoras. BH3 only puede estimular a los proapoptóticos efectores o inhibir a los anti apoptóticos, los cuales están inhibiendo a BAK y BAX. Si inhibes al inhibidor, activas la vía. P53 activa a BH3 only, Bh3 lo cual inhibe a los factores antiapoptóticos y promueve a los proapoptóticos efectores: BAX y BAK. Ahora se activa la salida del citocromo C y la muerte de la célula. FACTORES DE SUPERVIVENCIA Una vez que se activan las caspasas iniciadoras, la apoptosis no puede parar. p53 es un factor proapoptótico, induce a BH3 only → Los factores de supervivencia promueven a los antiapoptóticos o inhiben a los BH3 only, o al mismo p53. De esta forma las células continúan vivas. APOPTOSIS VS NECROSIS Otros tipos de muerte celular sí generan inflamación, la apoptosis no. TIPOS DE MUERTE CELULAR Tipo 1:apoptosis Tipo 2: autofagia Tipo 3: necrosis Otros: Entocis, piroptosis, etc. Tenemos diferentes tipos de muerte celular que solo ocurre en ciertas condiciones pero tienen su propio programa de activación, con otro tipo de moléculas.