Tema 6: Ciclo Celular, División y Muerte Celular PDF

Ciclo celular, división y muerte celular Tabla de contenidos El ciclo celular es una secuencia ordenada de fenómenos: crecimiento celular, duplicación del material genético, distribución de los cromosomas duplicados en las células hijas y su división equitativa. La capacidad de autoreplicarse...

Ciclo celular, división y muerte celular Tabla de contenidos El ciclo celular es una secuencia ordenada de fenómenos: crecimiento celular, duplicación del material genético, distribución de los cromosomas duplicados en las células hijas y su división equitativa. La capacidad de autoreplicarse es una característica fundamental de la célula como unidad de los seres vivos. En procariotas: 20 min, en eucariotas es mucho más complejo y tiene que ser finamente regulado (24h). 1. Fases y características del ciclo celular 2. Sistemas moleculares que dirigen el ciclo celular 3. Puntos de restricción y de control del ciclo celular 4. Acontecimientos de la fase M 5. Muerte Celular Necrosis Apoptosis 6. Senescencia T6 EL CICLO CELULAR Según criterios morfológicos, 2 etapas: - Interfase es la etapa entre dos divisiones celulares. Estado de reposo aparente, ya que la célula es muy activa metabólicamente, creciendo y duplicando su ADN. Según criterios bioquímicos, se divide en G1, S y G2. - Fase M es la división del núcleo (mitosis), a la que le sigue la división del citoplasma (citocinesis). Fase G1. Se desarrollan nuevos orgánulos, por lo que es necesario un metabolismo anabólico activo: se sintetiza ARN, proteínas, lípidos de membrana. El nucléolo es visible ya que también se están sintetizando y madurando las subunidades de los ribosomas. Fase S. La célula duplica su ADN genómico (replicación). También se sintetizan las histonas, los centriolos se separan y comienzan a dividirse. Fase G2. La célula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar la mitosis. Los centriolos finalizan el proceso de división. Fase M. Es la fase de división celular, dividida entre dos fenómenos que se solapan: la cariocinesis y la citocinesis. T6 EL CICLO CELULAR ¿Qué pasa con las dos células hijas producidas en una ronda del ciclo celular? ✔ Esto depende de qué tipo de células son. Algunos tipos de células se dividen rápidamente y en esos casos las células hijas podrían sufrir inmediatamente otra ronda de división celular. Por ejemplo, muchos tipos de células en un embrión temprano se dividen rápidamente, al igual que las células en un tumor. ✔ Otros tipos de células se dividen lentamente o simplemente no lo hacen. Estas células pueden salir de la fase de G1 y entran en un estado de reposo llamado fase G0. En G0, una célula no se está preparando activamente para la división, solo está desempeñando su función. Por ejemplo, podría conducir señales como una Imagen modificada de "Neuronas y células gliales: neurona o almacenar los carbohidratos como una célula del hígado. Figura 3" de OpenStax College (CC BY 3.0). G0 es un estado permanente para algunas células, mientras que otras pueden reiniciar la división si reciben las señales correctas T6 EL CICLO CELULAR Fases del ciclo celular en distintos tejidos El ciclo celular será distinto dependiendo del tipo y del grado de diferenciación celular, y de las condiciones fisiológicas en las que se encuentra la célula. CÉLULAS EMBRIONARIAS TEMPRANAS: tienen tiempos de duplicación más cortos y las fases S y M se alternan rápidamente. Las fases G casi no existen, por lo que las células son cada vez más pequeñas (ex: mórula). La CAPACIDAD PROLIFERATIVA de las células y su potencial de regeneración permiten distinguir 3 tipos de tejidos humanos: - Lábiles: células que se dividen constantemente (médula ósea, epitelio intestinal, la piel) - Estables: células en estado de reposo o quiescencia (Fase G0), solo se dividen cuando reciben estímulo (ej: lesión tisular). Es el caso de las células hepáticas. - Permanentes: células altamente especializadas que no se dividen nunca. Son las células del músculo estriado y las neuronas. Están en Fase G0 irreversible. Frente al daño: cicatrices (fibrosis) T6 EL CICLO CELULAR Curiosidad Variación en las fases y duración del Ciclo Celular Célula humana típica de proliferación normal  Total ciclo: 24 horas G1 – 11 horas S – 8 horas G2 – 4 horas M – 1 hora Células embrionarias – 30 minutos – no se produce crecimiento celular Células no proliferativas entran en fase G0 T6 El Ciclo Celular. Puntos de control Las fases G1 y G2 (gap phases) no son solo necesarias para que la célula crezca, también son puntos de control para asegurar que las condiciones son óptimas para proceder con las fases S y M, respectivamente REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: PUNTOS DE CONTROL. 3 transiciones reguladoras: START: al final de G1, la célula está comprometida para entra en S y duplicar los cromosomas. Se evalúa el estado del DNA y el tamaño celular. Si no se supera este punto de control: Fase G0. G2/M: se comprueba que la replicación del ADN es completa y fiel, el tamaño y el medio extracelular. Metafase a Anafase: el sistema de control bloquea la progresión si se detecta problemas fuera o dentro de la célula. Se comprueba que los cromosomas están correctamente unidos al huso mitótico. ¿Quiénes se encargan de realizar estos controles? Proteinas cdk (ciclinas) T6 El Ciclo Celular. Proteínas CDK T6 El Ciclo Celular. Proteínas CDK Proteínas Quinasas llamadas Quinasas dependientes de Ciclinas (Cdk) Expresión CONSTITUTUIVA, pero actividad sube y baja cuando la célula va avanzando en el ciclo celular. Los reguladores más importantes de las Cdk son las ciclinas. La unión Cdk-ciclina provoca un cambio conformacional: exposición de centro activo de la quinasa e incremento de su actividad catalítica. - Las ciclinas son las subunidades reguladoras - Las quinasas son las subunidades enzimáticas. T6 El Ciclo Celular. Proteínas CDK FOSFORILACIÓN de factores intracelulares que intervienen en las rutas responsables del crecimiento celular, la replicación del ADN y la división celular La actividad de las CDKs se “enciende” y se “apaga” de forma cíclica, y se regula por 4 pasos: Asociación a ciclinas Fosforilación en un sitio determinado (activador) y Desfosforilación en otros dos (inhibitorio) Unión a proteínas inhibidoras de Cdk (regulación negativa) La unión de las CICLINAS no sólo activa las Cdk, sino que las dirigen hacia las proteínas diana, que inician o regulan los procesos del ciclo celular T6 EL CICLO CELULAR marca proteinas para destruir T6 El Ciclo Celular. Proteínas CDK Para que una Cdk se inactive debe: Ubiquitin Ligasas tener añadidas cadenas de ubiquitina en ciclina. dirigirse al proteasoma (complejo proteico que degrada proteínas) para su destrucción La Ubiquitín ligasa dirige, en el proteasoma, la degradación de ciclinas y proteínas inhibidoras de Cdk T6 EL CICLO CELULAR Existen 3 mecanismos sensores del ciclo: Mecanismos sensores Recepción de señales extracelulares Sensores de la progresión del ciclo Sensores del estado del DNA T indica puntos donde el sistema de control puede aplicar frenos moleculares (ej. proteínas inhibidoras de Cdk) y detener la progresión del ciclo. Los sistemas detectores del daño del DNA actúan en las fases G1, S y G2. Detienen el ciclo cuando detectan DNA dañado o replicado parcialmente y, reclutan maquinaria de reparación. T6 El Ciclo Celular. Genes Supresores de Tumores proteina p53: Regulación negativa p53: factor transcripción que controla expresión de genes que median la detención del ciclo celular y/o la apoptosis en respuesta a estrés o daño DNA T6 El Ciclo Celular. MITOSIS https://youtu.be/8_S7Z4IVSzo Proceso de división nuclear en el que las moléculas replicadas de DNA de cada cromosoma se reparten en dos núcleos. Se conserva la información genética que pasa de esta manera a las sucesivas células hijas. Fases: a. PROFASE b. PROMETAFASE c. METAFASE d. ANAFASE e. TELOFASE f. CITOCINESIS La coordinación entre la condensación de los cromosomas y la longitud del huso mitótico es importante para la estabilidad cromosómica. T6 n= dotación cromosómica FASE S c= cantidad de material genético T6 El Ciclo Celular. MITOSIS PROFASE Aparición de los cromosomas Desorganización envoltura nuclear PROMETAFASE Entrada de las fibras del huso mitótico en el núcleo METAFASE Cromosomas en el plano ecuatorial Grado empaquetamiento de cromatina máximo TELOFASE Los cromosomas hijos son recubiertos por una nueva ANAFASE envoltura nuclear y vuelven a Se separan las cromátidas su estado interfásico hermanas hacia los polos T6 MITOSIS. Profase 1. Los centrosomas, que se han duplicado en la fase S, se desplazan hacia los polos, iniciando la nucleación de una estructura radial, el áster. 2. Comienza a organizarse el huso mitótico 3. La cromatina empieza a condensarse para formar los cromosomas 4. El nucleolo desaparece T6 MITOSIS. Condensación de la cromatina Las cohesinas están dispuestas entre dos cromátidas Las cromátidas están unidas a través del centrómero, hermanas, manteniéndolas unidas. donde se localiza el cinetocoro (zona de anclaje de Las condensinas median las uniones intramoleculares microtúbulos). del DNA, enrollándolo durante la condensación. Los cinetocoros se sitúan enfrentados Estrechamiento, secuencia de DNA específica Centro organizador T6 MITOSIS. Prometafase Se complete la desorganización de la envoltura nuclear. Lámina nuclear se fosforila: desensamblaje Los cromosomas se anclan a los microtúbulos del huso a través de los cinetocoros y comienzan a desplazarse hacia los polos. T6 MITOSIS. Metafase Cromosomas alcanzan el grado máximo de empaquetamiento y constituidos por 2 cromátidas. Alineamiento de los cromosomas en la placa ecuatorial. anepleudia Cada cromátida tiene un cinetocoro orientado hacia un determinado centrosoma (disposición anfitélica) El complejo promotor de la anafase (APC) se activa cuando la unión de los MT al cinetocoro es correcta. T6 MITOSIS. Anafase Comienza con la liberación de la unión de las cohesinas (gracias a las separasas) Reparto de los cromosomas en 2 lotes idénticos. Cada cromátida se hace autónoma y se separa hacia los polos celulares. Se puede producir aneuploidía por un reparto erróneo de cromátidas. T6 MITOSIS. Telofase Cesa la migración de los cromosomas. Se forma el surco ecuatorial Comienza la reconstrucción del núcleo. Destrucción de ciclinas S y M Se estructura de nuevo la envoltura nuclear ○ Inactividad de CDKs Descondensación cromosómica ○ Defosforilación de sustratos Se reorganiza el nucleolo ○ Activación de fosfatasas ○ Salida de mitosis y retorno a interfase T6 MITOSIS. CITOCINESIS División del citoplasma. Etapas: ○ Formación del anillo contráctil (filamentos de actina + miosina) asociada a la membrana plasmática: Formación surco de división a la misma distancia de cada áster. ○ Contracción del anillo. Los orgánulos membranosos se distribuyen entre las células hijas, Separación en dos células hijas. Surco de segmentación por acción del anillo contráctil. T6 MITOSIS. Curiosidades Puede haber mitosis sin citocinesis: sincitios Fusión de células en desarrollo: células musculares estriadas T6 MITOSIS T6 El Ciclo Celular. MITOSIS PROFASE METAFASE ANAFASE TELOFASE T6 El Ciclo Celular. MITOSIS T6 SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR T6 SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR  La mayoría de las células son capaces de dividirse un número finito de veces: senescencia o envejecimiento. enzima responsable de  Acortamiento progresivo de los telómeros (telomerasa inactivada) manterener los telomeros igual de largos  Es el destino vital de la célula que ha perdido el potencial de replicarse. Presentan alteraciones morfológicas y bioquímicas características: aumenta el tamaño del citoplasma, aparecen focos de ADN condensado en el núcleo.  Las células senescentes suelen tener un perfil de expresión génica singular caracterizado por el aumento de p53 y de las ciclinas G1 y G1/S.  El segundo destino vital dirigido por p53 ante una lesión irreversible es la apoptosis o muerte celular programada. T6 SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR TELÓMEROS  En la replicación del DNA, el cebador de RNA deja huecos que la DNA polimerasa rellena.  La hebra retrasada de DNA se sintetiza de forma discontinua y no puede ser rellenada en el extremo (telómero), por lo que se acorta en cada ronda de replicación.  Tras 60-80 replicaciones (límite de Hayflick): los telómeros desaparecen: células entran en senescencia replicativa.  La telomerasa es la enzima encargada de agregar DNA en los telómeros..  Células tumorales y células madre: expresan telomerasa activa: potencial de división ilimitado (conservan la longitud de sus telómeros (HeLa) ¿Claves en la lucha contra el cáncer y el envejecimiento? T6 SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR ❏ A lo largo de la vida de los organismos pluricelulares, existe Proceso Proceso NO un equilibrio entre muerte y proliferación celular. fisiológico fisiológico ❏ La destrucción de las célulaselpuede final dellevarse la vida a cabo por dos de la celula mecanismos: - Condensación de cromatina - Proyecciones de Muerte celular membrana ○ Necrosis Hinchazón celular Causa externa, accidental o lesiva ○ Apoptosis Fragmentación de la cromatina Proceso controlado, elimina células - Proyecciones superfluas, dañadas o mutadas de membrana Lisis celular y liberación del Mediado por caspasas contenido Rutas: Extrínseca Formación de Liberación cuerpos del contenido Intrínseca apoptóticos Senescencia celular o envejecimiento Activación Respuesta Fagocitosis inflamatoria mediada por macrófagos T6 NECROSIS en una serie de celulas Muerte celular violenta, rápida, que ocurre en respuesta a una alteración severa de las condiciones ambientales o por traumas físicos. en una serie de Inducida por daño agudo y ocurre de modo no fisiológico. Proceso independiente de energía. FASES:  Alteración de la permeabilidad de la membrana plasmática.  Entrada de iones y agua: EDEMA  Aumento de volumen de mitocondrias y RE  Lisis de los lisosomas  Agregación cromatínica  Fragmentación de orgánulos, envoltura nuclear y membrana plasmática  Liberación del contenido celular y activación de la respuesta inflamatoria T6 APOPTOSIS Es la muerte celular programada, sujeta a una estrecha regulación. Mecanismo innato para eliminar células que ya no son necesarias o que se han desarrollado de forma inapropiada (daño genético irreparable)  Muerte celular fisiológica, muy regulada y conservada  Serie de sucesos morfológicos y bioquímicos  Desintegración celular y posterior fagocitosis  Proceso dependiente de energía  Liberación de factores desde la mitocondria  Sucede en células independientes  Cursa sin inflamación T6 APOPTOSIS Y NECROSIS T6 APOPTOSIS Puede producirse en dos momentos: ○ En desarrollo embrionario para eliminar células innecesarias (como el tejido interdigital de los dedos) ○ En el adulto, para sustituir o renovar tejidos, además de destruir células que pueden representar una amenaza para el organismo. En situaciones fisiológicas En situaciones patológicas T6 APOPTOSIS. Desarrollo embrionario Elimina vestigios evolutivos Forma conductos en paladar y retina Elimina neuronas T6 APOPTOSIS. Etapa adulta ○ Situaciones fisiológicas Renueva epitelios Destruye endometrio durante la menstruación Repara lesiones y remodela el tejido Regresión de glándulas maternas tras la lactancia Elimina células que no maduran correctamente Elimina células potencialmente peligrosas Elimina neutrófilos y linfocitos activados Elimina células infectadas por virus, neoplásicas o de órganos trasplantados. T6 APOPTOSIS. Etapa adulta T6 APOPTOSIS. Etapa adulta ○ Situaciones patológicas Lesiones del DNA Acumulación de proteínas mal plegadas Muerte celular en algunas infecciones Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto Muerte celular en tumores T6 APOPTOSIS. Caspasas La apoptosis depende de una cascada proteolítica intracelular mediada por caspasas. Las caspasas se sintetizan como precursores inactivos (procaspasas), que son activados tras un corte proteolítico. Su actividad está reguladas por proteínas intracelulares de la familia Bcl2. Las caspasas activadas cortan y activan otras caspasas, que a su vez, degradan proteínas. La cascada es autodestructiva, auto-amplificadora e irreversible. 1 2 T6 APOPTOSIS. Rutas Los estímulos apoptóticos pueden desencadenar dos vías: ○ Extrínseca Receptores de muerte celular Familia TNF Receptor de muerte FAS Su activación pone en marcha a proteínas adaptadoras, que reclutan a procaspasas, iniciándose la cascada. ○ Intrínseca Desencadenada por: Daño ADN Alteraciones metabólicas Falta estímulos supervivencia Oncogenes Depende de la liberación de proteínas (citocromo c) desde la mitocondria T6 APOPTOSIS. Ruta intrínseca Bax y Bak promueven la muerte de forma indirecta, promoviendo la activación de procaspasas. El citocromo c induce la formación de una estructura de 7 brazos, el apoptosoma, que desencadena una cadena de caspasas que inducen apoptosis. T6 APOPTOSIS https://youtu.be/DR80H uxp4y8 T6 APOPTOSIS. p53 p53 puede ser activada en situaciones de estrés, hipoxia, activación de oncogenes, daño en DNA, presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS). p53 puede: ○ Parar el ciclo celular ○ Repara el DNA ○ Inducir senescencia o apoptosis ○ Inducir autofagia o necrosis El 50% de los cánceres humanos muestran mutaciones en p53 Las células tumorales sobreviven y proliferan ○ Acumulan mutaciones ○ Aumenta la malignidad T6 SENESCENCIA Las células normales en cultivo experimentan un número limitado de divisiones, después de la cuales entran en un estado de ausencia de división, la senescencia celular. Proceso clave en situaciones fisiológicas y patológicas: ○ desarrollo embrionario ○ envejecimiento Cuanto mayor es la edad del organismo, menor es el número de ○ fibrosis ó cáncer veces que las células se dividen en cultivo T6 SENESCENCIA La restricción en el número de divisiones se ha correlacionado con el acortamiento de los telómeros a lo largo de los sucesivos ciclos celulares. Las células germinales y las sanguíneas cuentan con una enzima, la telomerasa, que está constantemente añadiendo ADN a los extremos de los telómeros. Las células senescentes:  han detenido su ciclo celular (G0)  presentan heterocromatinización  incrementan la actividad 𝛽- galactosidasa  aumentan el tamaño celular  fenotipo SASP T6 SENESCENCIA La células senescentes, aunque no se dividan, secretan activamente un conjunto de moléculas (quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento…) a las que se conoce con el nombre de fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP. Los SASP son el medio por el cual una célula senescente comunica su estado a otras células del mismo tejido, y señaliza al sistema inmune que tienen que ser eliminadas. Mediante el SASP, las células senescentes promueven el envejecimiento de las células vecinas. Esto se debe a que a medida que las células senescentes se van acumulando e incrementado su número, también lo hacen los SASP SASP puede promover el crecimiento tumoral o causar deterioro de los tejidos durante el envejecimiento http://www.besapiens.net/celulas-senescentes/. T6 SENESCENCIA Durante el desarrollo embrionario, eliminan estructuras transitorias o poblaciones celulares: ○ Ej: involución del mesonefro ○ Ej: involución del sáculo endolinfático ○ Ej: involución del tubo neural Durante la etapa adulta: ○ Ej: maduración de megacariocitos ○ Ej: maduración del sincitiotrofoblasto T6 SENESCENCIA Actúa como barrera antitumoral en lesiones premalignas, impidiendo que células potencialmente tumorales proliferen y puedan dar lugar a tumores malignos. Son ejemplos: ○ papilomas cutáneos ○ adenomas pulmonares (Collado and Serrano, 2010) Juega un papel importante en patologías asociadas al envejecimiento: ○ fibrosis en distintos órganos ○ diabetes SENESCENCIA ○ enfermedad renal ○ arterioesclerosis PROTECTOR ESTIMULADOR Se ha propuesto que la senescencia es un mecanismo general de control de balance celular que comporta la eliminación de células dañadas o no requeridas, a través de la inhibición de proliferación y eliminación inmunitaria mediada por el SASP, en un proceso frecuentemente asociado a regeneración Senescencia transitoria activada en respuesta a situaciones de estrés es FAVORABLE La acumulación de células senescentes, por ejemplo durante el envejecimiento o ciertos tipos de fibrosis es PERJUDICIAL. T6 SENESCENCIA EFECTOS BENEFICIOSOS ❏ Barrera antitumoral en lesiones premalignas (detiene la proliferación de células potencialmente tumorales) ❏ Atenuación de la fibrosis en distintos órganos (riñón, hígado y corazón) ❏ Atenuación de la cicatrización epidérmica ❏ Reducción de la placa ateroesclerótica ❏ Protección contra la hipertensión pulmonar Muñoz-Espín, D., Serrano, M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol 15, 482–496 (2014). https://doi.org/10.1038/nrm3823 T6 SENESCENCIA EFECTOS PERJUDICIALES ❏ Fibrosis idiopática pulmonar ❏ Obesidad ❏ Agravamiento de la sarcopenia en el envejecimiento (senescencia de las células satélite) ❏ Diabetes mellitus de tipo 2 (senescencia de células pancreáticas) Muñoz-Espín, D., Serrano, M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol 15, 482–496 (2014). https://doi.org/10.1038/nrm3823 T6 SENESCENCIA MANIPULACIÓN TERAPEÚTICA ❏ COMPUESTOS SENOGÉNICOS: Limitan la respuesta fibrótica (fibrosis renal, hepática y cutánea) ó, fármacos antitumorales. ❏ COMPUESTOS SENOLÍTICOS: son fármacos que inducen selectivamente la muerte de células senescentes.