Basic Pharmacokinetic & Pharmacodynamic 2 PDF 2024

MODUL PATOMEKANISME 1 Basic Pharmacokinetic & Pharmacodynamic 2 Atina Hussaana Dept. of Pharmacology Medical Faculty UNISSULA LECTURE CONTENTS 01 Pharmacokinetic Profile, Parameters 02 Toxicology Kurva Dosis Respon, 03 ED...

MODUL PATOMEKANISME 1 Basic Pharmacokinetic & Pharmacodynamic 2 Atina Hussaana Dept. of Pharmacology Medical Faculty UNISSULA LECTURE CONTENTS 01 Pharmacokinetic Profile, Parameters 02 Toxicology Kurva Dosis Respon, 03 ED50 (Effective Dose 50) dan LD 50 (Lethal Dose 50) Konsep dan Terminologi 04 Penting dalam Farmakologi Pharmacokinetic Profile 1. MEC/ KEM? 2. MTC / KTM? 3. Onset? 4. Durasi? MTC/ KTM MEC/ KEM 0.5 8 Pharmacokinetic Profile 1. MEC/ KEM? 2. MTC / KTM? 3. Onset? 4. Durasi? MTC/ KTM 68 MEC/ KEM 0.5 8 2 PARAMETER FARMAKOKINETIK 01 Parameter Primer 02 Parameter Sekunder 03 Parameter Turunan Parameter primer : harganya dipengaruhi secara langsung oleh perubahan salah satu atau lebih variabel fisiologis terkait. Contoh : Ka, ClT, ClH, ClR, Vd. Parameter sekunder : Harganya bergantung pada harga parameter primer. Perubahan harga parameter sekunder disebabkan oleh berubahnya harga parameter farmakokinetik primer tertentu sebagai terminal adanya perubahan nilai suatu variabel fisiologi. Contoh : k, t1/2, Fe Parameter turunan : Harganya tidak semata-mata bergantung dari harga parameter farmakokinetik primer, tetapi juga dosis dan kecepatan pemberian obat terkait. Contoh : AUC (menggambarkan bioavaibilitas) Kurva Dosis Respon, ED50 dan LD50  INTRODUCTION ○ Efek farmakologi dan efek toksik suatu obat sangat terkait dengan besar dosis yang diberikan. ○ Pada rentang dosis tertentu, efek farmakologi akan meningkat seiring dengan meningkatnya dosis. Namun demikian, pada batas tertentu, dosis obat akan mulai menunjukkan efek toksik. Konsep Hubungan Antara Konsentrasi / Dosis Obat dengan Respon Obat 1. Dosis berbanding lurus dengan respon obat 2. Respon berhenti pada konsentrasi tertentu 3. Efikasi 4. Potensi -> dinyatakan dengan ED50 atau EC50 5. Slope kurva dosis-respon Beda Dosis dengan Konsentrasi Konsentrasi adalah ukuran yang menggambarkan banyaknya zat di dalam suatu campuran yang dibagi dengan "volume total" dari campuran tersebut. Contoh satuan : g/L, mg/L, ppm, g/g, ml/L, etc. Dosis (menurut KBBI) : Takaran obat untuk sekali pakai (dimakan, diminum, disuntikkan, dll) dalam jangka waktu tertentu. Dosis obat adalah jumlah atau ukuran yang diharapakan dapat menghasilkan efek terapi pada fungsi tubuh yang mengalami gangguan. Contoh satuan : mg, g Konsep 1. Dosis berbanding lurus dengan respon obat 2. Respon berhenti pada konsentrasi tertentu 3. Efikasi : Respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks Obat-Reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler. 4. Potensi (Konsentrasi dosis efektif) : Suatu ukuran berapa banyak obat yg dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Paling umum dinyatakan sebagai ED50. ED50 : ? ED50 rendah, potensi bagaimana? 5. Slope Kurva Dosis vs Respon Contoh slope kurva dosis-respon INDEKS TERAPI Indeks Terapi = LD50/ED50 Menentukan tingkat keamanan obat Obat Ideal = LD1/ED99  1 ANALISIS PROBIT Prinsip dari Analisis Probit mirip dengan Regresi Linier Regresi Linier → untuk memprediksi suatu nilai parameter berdasarkan nilai parameter yang lain menggunakan persamaan garis linier Probit analysis is a type of regression used to analyze binomial response variables. It transforms the sigmoid dose-response curve to a straight line that can then be analyzed by regression. Probit analysis can be conducted by one of three techniques: 1. Using tables to estimate the probits and fitting the relationship by eye, 2. Hand calculating the probits, regression coefficient, and confidence intervals, or 3. Having a stastitical package such as SPSS do it all for you.  Converting a curvilinear line to straight line Difficult to evaluate a curved line Conversion to a straight line would make evaluation easier Cumulative distribution Probit transformed 7 100% Probit Units 5 % Mortality 50 Straight line (easier to analyze) LD50, TLM) 3 0 Log Dose Log Dose Aplikasi Analisis Probit dalam Penghitungan : 1. ED-50 ("Effective dose, 50%") : Amount of drug that produces a therapeutic response in 50% of the subjects taking it. Effective dose is the median dose that produces the desired effect of a drug, often determined based on analysing the dose-response relationship specific to the drug. Menyatakan dosis obat yang dapat menimbulkan efek farmakologi pada 50% hewan percobaan. 2. LD50 (Lethal Dose, 50%), LC50 (Lethal Concentration, 50%) or LCt50 (Lethal Concentration & Time) of a toxic substance or radiation is : The dose required to kill half the members of a tested population after a specified test duration. LD50 figures are frequently used as a general indicator of a substance's acute toxicity. Menyatakan dosis obat yang dapat menyebabkan kematian pada 50% hewan percobaan. ✓ ED50 : Dosis obat yg menimbulkan efek pada 50% hewan coba ✓ LD50 : Dosis obat yg menimbulkan kematian pada 50% hewan coba ✓ IC50, LC50 ✓ Indeks Terapi : LD50/ED50 ✓ Margin of safety : jarak antara ED50 sampai LD50 (tingkat keamanan obat) Contoh Praktikum Mencari ED50 dan LD50 ALAT DAN BAHAN 1. Binatang coba : Ikan Seribu (Lebsites reticulanis) 2. Obat : alkohol 70% 3. Alat-alat : Bekerglass 600 cc 20 buah Gelas ukur 50 cc 5 buah RENCANA KERJA Sediakan dua deretan bekerglass 600 cc masing- masing terdiri dari 10 buah. Pada deretan pertama tiap bekerglass diisi 200 cc air + 10 ekor ikan seribu yang berukuran besar dan ukurannya sedapat mungkin sama Pada deretan kedua bekerglass diisi alkohol dengan pengenceran sesuai buku petunjuk praktikum  UJI EFEK FARMAKOLOGI (Mencari Nilai ED50) diisi 200 cc air + 10 ekor ikan seribu Tuangkan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 secara bersamaan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 diisi satu seri konsentrasi alkohol (1,75% s/d 4,9%) Setelah 5 menit, catatlah jumlah ikan (%) dalam tiap bekerglass yang mengalami eksitasi (merupakan efek farmakologi yang diamati). Hitung Nilai ED50 dengan Analisis Probit.  UJI EFEK TOKSIK (Uji Toksisitas Akut, Mencari Nilai LD50) diisi 200 cc air + 10 ekor ikan seribu Tuangkan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 secara bersamaan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 diisi satu seri konsentrasi alkohol (5,25% s/d 8,4%) Setelah 5 menit, catatlah jumlah ikan (%) dalam tiap bekerglass yang mengalami kematian (merupakan efek toksisitas akut yang diamati). Hitung Nilai LD50 dengan Analisis Probit. Kurva Log Dosis versus Prosen Respon Yang seharusnya dihasilkan Langkah2 Analisis Probit LD 50 Toksikologi Ilmu tentang racun? Zat yg tdk berbahaya jika masuk tubuh scr tdk tepatpun akan mnyebabkan keracunan. (contoh? → penggunaan obat yg tidak tepat) Ada keterkaitan antara takaran/dosis dan respon tubuh trhdp zat yg masuk ke dlm tubuh. Toksikologi Pengaruh kuantitatif zat kimia atas sistem biologi Lebih menekankan pd aksi berbahaya zat kimia tersebut. (Paracelsus, 1493-1541) All substances are poisons; there is none that is not poison. The right dose differentiates a poison and a remedy” Toxicology The subject concerned with the study of the noxious effects of chemical substances on living systems Multi-disciplinary subject, it embraces areas of biology, pharmacology, biochemistry, physiology and pathology Obat dpt menimbulkan efek yg tidak diinginkan yg berkaitan dgn dosis yg diberikan : 1. Efek samping (side effect) 2. Efek merugikan (adverse effect) 3. Efek toksik (toxic effect) Side effect Efek yang tidak dikehendaki dari suatu obat, yang terjadi pada pemakaian dosis normal pada manusia, berkaitan dg kandungan zat pada obat tersebut. Efek yang tidak berbahaya / tidak merugikan Mis : mulut kering atau sedasi karena antihistamin Efek dpt ditoleransi, bisa brmanfaat utk pengobatan Adverse effect Efek yang tidak dikehendaki & bersifat merugikan akibat respon pemakaian obat pada dosis sesuai anjuran pada manusia untuk keperluan terapi, profilaksis, diagnosis, maupun untuk modifikasi fungsi fisiologis. Efek samping yang merugikan dan berbahaya Mis : diare terus menerus, muntah, gangguan SSP yg menyebabkan bingung, kerusakan organ krn konsumsi obat jangka panjang Unexpected Adverse reaction suatu bentuk ADR yang bentuk dan tingkat keparahannya tidak sesuai dengan apa yang tertulis pada label pemasaran suatu jenis obat, atau karakteristiknya tidak sesuai dengan yang diharapkan dari obat tersebut. Adverse Event / Adverse Experience, yaitu suatu reaksi yang timbul pada uji kinik obat baru yang belum jelas hubungan kausalnya dengan obat tersebut. Toxic effect Efek yg sangat berbahaya/mengancam kehidupan Pemberian obat dihentikan/diberi terapi supportif/antidotumnya Penentu ketoksikan adalah sampainya zat kimia utuh atau metabolit aktifnya di sel sasaran dalam jumlah berlebihan TOKSIKOKINETIK Definisi Toksikokinetik (= Farmakokinetik) Adalah : Ilmu Yang Mempelajari Kinetika Zat Toksik Atau Pengaruh Tubuh Terhadap Zat Toksik Terdiri Atas Sederetan Proses → Adme : Absorpsi, Distribusi, Metabolisme & Ekskresi Pada umumnya tahapan efek toksik dibagi menjadi 3 fase : A.FASE EKSPOSISI (farmaseutika) B.FASE TOKSIKOKINETIK (farmakokinetik) C.FASE TOKSIKODINAMIK (farmakodinamik)  Zat beracun Absorbsi Sirkulasi sistemik disposisi distribusi eliminasi Tempat Aksi metabolisme ekskresi Reseptor Sel sasaran metabolit (antaraksi) toksik Tak toksik EFEK TOKSIK TOKSIKOKINETIK → dimanfaatkan pada terapi antidotum Kadar dalam darah KTM KTM KTM Pengurangan absorbsi/ Kadar pada tempat aksi distribusi KTM Peningkatan ambang toksik Mis : infuks Cl→hiperpolarisasi sel→sensitivitas terhadap rangsang  Peningkatan eliminasi Konsep dan Terminologi Penting dalam Farmakologi 1.Efek Samping efek suatu obat yg tidak diinginkan untuk tujuan terapi dg dosis yg dianjurkan. obat yg ideal adalah yg bekerja cepat, selektif, untuk tempat tertentu & hanya berkhasiat terhadap penyakit tertentu tanpa aktivitas lain. pada suatu saat ES dapat sebagai efek utama. Con : a. Asetosal, ES : mengencerkan darah (merintangi penggumpalan trombosit), bermanfaat untuk prevensi sekunder infark otak / jantung. b. Promethazin (antihistamin), ES : efek sedatif, dikembangkan sbg psikofarmaka gol. Klorpromazin. 2. Efek Tambahan / Sekunder efek tidak langsung akibat efek utama obat. cont : penggunaan antibitika (A.B) spectrum luas / fungistatik mengganggu bakteri usus yg memproduksi vitamin, tjd defisiensi vitamin, diberi vit. B komplek. 3. Idiosinkrasi efek abnormal dari obat terhadap seseorang, disebabkan kelainan faktor genetik pada pasien yg bersangkutan. ex : pengobatan malaria dg primaquin / pentaquin (pada orang kulit hitam afrika) menyebabkan anemia hemolitik. 4. ALERGI Reaksi khusus antara antigen dari obat dg antibodi tubuh. Umumnya timbul pada dosis sangat kecil & tidak dapat dikurangi dg menurunkan dosis. Contoh zat alergen : penisillin topikal, makromolekul (protein asing), heparin, vaksin, anestesi lokal (prokain), obat dg struktur kimia sama dapat terjadi alergi silang, mis : derv. Penisilin & derv. Sefalosporin. Gejala alergi : urtikaria & rash (kulit), hebat : -demam, serangan asma, shock anafilaktik. -steven johnson syndrome (erythema bernanah ganas, demam, fotosensibilisasi, mortalitas tinggi). -anemia aplastis (kloramfenikol). 5. Fotosensitisasi sangat peka terhadap cahaya akibat penggunaan obat secara local / p.o. ex : tetrasiklin & derivatnya (p.o.) 6. Efek toksik bila obat digunakan dalam dosis yg tinggi menunjukkan gejala toksik. bila dosis dikurangi, efek toksik berkurang. (pembahasan toksikologi) 7. Efek teratogen efek obat pada dosis terapetik untuk ibu dapat mengakibatkan cacat pada janin. Con : talidomid →focomelia tetrasiklin →mengganggu pertumbuhan tulang & gigi. 8. Toleransi peristiwa dimana dosis obat harus dinaikkan terus- menerus untuk mencapai efek yg sama. a). toleransi bawaan (primer), terdapat pada sebagian orang / binatang b). toleransi sekunder / perolehan = habituasi = kebiasaan habituasi (menurut WHO) : suatu gejala ketergantungan psikologik terhadap suatu obat dg ciri-ciri : keinginan untuk selalu menggunakan obat tak ada / sedikit kecenderungan untuk menaikkan dosis menimbulkan beberapa ketergantungan psikis sesuatu efek yg merugikan (individu) bila dihentikan gangguan emosi ex : merokok (nikotin) c). toleransi silang timbul karena obat-obat mempunyai struktur kimia serupa / derivatnya. ex : fenobarbital & butobarbital 9. Adiksi pemberian obat yg menyebabkan toleransi,jika dihentikan mendadak menimbulkan sindrom gejala putus obat (withdrawal syndrome) menurut WHO ketergantungan rohaniah & jasmaniah terhadap suatu obat, ciri-ciri : adanya dorongan untuk selalu menggunakan obat tsb adanya kecenderungan kenaikan dosis timbul ketergantungan rohaniah & diikuti ketergantungan badaniah menimbulkan kerugian terhadap masyarakat / individu sendiri penghentian penggunaan obat tsb menimbulkan efek hebat secara jasmani & rohani (abstinensi) ex : abuse narkotika (morfin, kokain, ganja) 10. Tachifilaksis peristiwa berkurangnya respon terhadap aksi obat pada pengulangan dalam dosis yg sama. Respon mula-mula tidak dapat diperoleh meskipun dosisnya diperbesar. ex : efdrin (TM) untuk glaucoma 11. Kumulasi fenomena pengumpulan obat dalam badan sebagai hasil pengulangan penggunaan obat & diabsorpsi lebih cepat dibanding ekskresinya. adanya akumulasi obat , pada pengulangan dg dosis terapi dapat terjadi efek toksik. ketr : no. 4,8,9,10,11efek-efek yg tidak dikehendaki pada pengulangan / perpanjangan penggunaan obat 12. resistensi bakteri suatu keadaan dimana kemoterapetik untuk penyakit infeksi kuman tidak bekerja lagi terhadap kuman tertentu yg memiliki daya tahan kuat & resisten thd obat tsb. 13. kombinasi obat penggunaan 2 obat / > sbg campuran / bersama- sama pada waktu bersamaan dapat menimbulkan efek sbb : 13.1. Antagonisme Efek obat I dikurangi/ditiadakan oleh obat II khasiat farmakologinya berlawanan. Ex : adrenalin vs histamin. Adrenalin :- sbg bronkodilator pd asma - untuk terapi shock (memperkuat kerja jantung & melawan hipotensi). Histamin :- kontraksi otot polos bronchi - vasodilatasi semua pembuluh shg TD turun. 13.1.a. Antagonisme kompetitif reversibel Persaingan reversibel antara 2 obat untuk menduduki reseptor yg sama. Ex : morfin, metadon vs nalokson, nalorfin pd reseptor opioid. 13.2.b. Antagonisme kompetitif ireversibel Persaingan ireversibel antara beberapa logam berat (Cu, Hg, Pb, Zn) pada molekul obat yg sama. Ex : zat chelasi (penisilamin / dimetilsistein) berikatan dg logam berat pd keracunan logam berat. 13.3.Sinergisme Kerja sama antara 2 obat yg menghasilkan efek sbb : a. adisi (sumasi / penambahan) ex : asetosal & parasetamol ; trisulfa (sulfadiazine, sulfamerazin, sulfametazin) campuran obat / obat yg diberikan bersama menimbulkan efek yg merupakan jumlah dari efek @ obat secara terpisah pada px. b. Potensiasi (peningkatan potensi) Kombinasi ke-2 obat saling memperkuat shg menghasilkan efek yg melebihi jumlah obat a + obat b. Ex : - estrogen + progesteron (kombinasi dg efek sama). - kotrimoksazol (sulfametoksazol & trimetoprim) - tiamin/piridoksin dg NSAIDs (kombinasi dg efek beda). 14. Interaksi obat Pemberian ≥2 obat pd pasien menimbulkan interaksi obat dalam tubuhnya. Efek @ obat saling mengganggu &/ timbul ES yg tidak diinginkan. Cara – cara interaksi obat 1. interaksi kimiawi Obat berinteraksi dg obat lain secara kimiawi. Ex : - fenitoin vs Ca²+. - tetrasiklin vs logam valensi dua (Ca²+, Mg²+, Al²+, Fe²+). 2. kompetisi dg protein plasma Ex : analgetik (salisilat, fenilbutazon, indometasin) dapat mendesak ikatan warfarin dg protein plasma →perdarahan. 14.3. Inhibisi enzim Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat / toksik. Con : Obat A Obat B Allopurinol Merkaptopurin (sitostatika) Disulfiram, Alkohol Sulfonilurea / tolbutamida, metronidazol cimetidin Teofilin, karbamazepin,fenitoin, zat- zat kumarin, nifedipin, diltiazem, verapamil, diazepam 14.4. induksi enzim Obat (A) memacu pembentukan / kerja enzim hati sehingga mempercepat eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang. Con: Obat A Obat B Gol. Barbiturat (fenobarbital) Antikoagulansia Antiepileptika (fenitoin, Antidepresan trisiklis karbamazepin, lamotrigin, (amitriptilin, imipramin) felbamat) Kortikosteroid Fenobarbital Estrogen (dalam pil KB) Fenitoin Primidon Karbamazepin Rifampisin  Interaksi Obat dg Makanan Mempengaruhi farmakokinetika obat. A. Absorpsi - obat diikat/diadsorpsi oleh makanan shg absorpsinya di usus berkurang, akibatnya efeknya berkurang. - ex : 1. makanan kaya serat vs levastatin (penghambat kolesterolsintetase). 2. sayuran kaya vit. K (bayam, brokoli) vs antikoagulansia, maka vit. K menurunkan efek antikoagulansia. 3. tetrasiklin vs susu/makanan banyak mengandung Ca terjadi ikatan khelat shg absorpsi tetrasiklin turun.  Lanj… B. Biotransformasi Makanan menghalangi biotransformasi obat shg kadar obat dalam plasma meningkat, mengakibatkan efek toksik. Ex.1: antidepresiva MAO inhibitors (fenelzin, moclobemida) vs makanan banyak mengandung amin / tiramin (keju, avokad, anggur, bir, produk ragi, hati ayam, coklat), menyebabkan senyawa amin dalam makanan tidak bisa diuraikan lagi oleh monoaminoksidase karena sudah dihambat oleh MAO inhibitors shg kadar amin dalam plasma meningkat & akibatnya terjadi hipertensi hebat. Ex.2. : antagonis Ca (amlodipin, nifedipin) vs grapefruit juice, minuman tsb menghambat enzim sitokrom P450 pd dinding usus shg BA antagonis Ca meningkat & menyebabkan hipotensi hebat, takikardi, dll.  Lanj… C. Ekskresi Makanan kaya protein (daging, telur, ikan), roti, cake dapat menurunkan pH urin (urin menjadi asam) shg mengurangi reabsorpsi tubular obat basa lemah (mis : morfin) yg mengakibatkan ekskresinya diperpanjang. Obat-obat yg meningkatkan kebutuhan terhadap vitamin tertentu : 1. pil KB, INH, penisilamin, hidralazin →meningkatkan kebutuhan piridoksin / vit. B6. 2. salisilat & tetrasiklin →menaikkan kebutuhan vit. C 3. parafin (laxadin) →menurunkan absorpsi vit. Larut lemak shg kebutuhannnya meningkat. 15. Kontra Indikasi Kondisi patologis dimana obat tidak boleh digunakan. ex : gangguan fungsi hati (parasetamol, ketokonazol). gangguan fungsi ginjal (gentamisin). 16. Inkompatibilitas Farmakologis terjadi diluar tubuh / sebelum obat diberikan dua obat / > dicampur dalam satu wadah / obat suntik dalam cairan infuse ditandai perubahan fisika kimia (yg tak terlihat) ex : * penisilin dinonaktifkan oleh aminoglikosid * gentamicin diinaktivasi oleh karbenisilin * amfoterisin B mengendap dalam larutan fisiolagis (NaCl)/ larutan ringer (RL). kadangkala ada manfaatnya : heparin / antikoagulan (asam) dihambat dg pemberian protamin (basa) = antidot spesifik terhadap overdosis heparin. THANK U