Farmacologia da Osteoporose (PDF)

Fármacos com interesse na osteoporose Manuela Morato Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas  Estrutura e composição óssea 20% do esqueleto, > área de superfície, > taxa metabólica (!) Epífises dos ossos longos, fossa ilíaca Força e el...

Fármacos com interesse na osteoporose Manuela Morato Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas  Estrutura e composição óssea 20% do esqueleto, > área de superfície, > taxa metabólica (!) Epífises dos ossos longos, fossa ilíaca Força e elasticidade Osso trabecular: Minerais Células Matriz 50% da massa óssea Osteoblastos ⇒ Osteóide, estrutura Cálcio formação orgânica Fósforo Osteoclastos ⇒ Secretada pelos Outros: carbonato, reabsorção osteoblastos cloro, sódio, potássio, Osteócitos ⇒ resposta à Rica em colagénio Osso cortical: azoto… carga e microlesões, e a Outros componentes: reparação proteoglicanos, 80% do esqueleto Outras: osteocalcina, Diáfise dos ossos longos, crânio monócitos/macrófagos, fosfoproteínas Rigidez linfócitos, células (osteonectina), cristais endoteliais ⇒ regulação de hidroxiapatite Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Remodelação óssea 1. Recrutamento e diferenciação de osteoclastos; 2. Digestão da matriz pelos osteoclastos (H+ e enzimas proteolíticas - catepsina K); 3. Mobilização do conteúdo mineral e citocinas do osteóide (IGF-1, TGFβ); 4. Recrutamento e diferenciação de osteoblastos; 5. Secreção de osteoide pelos osteoblastos; 6. Retenção de minerais, citocinas, osteoblastos (osteócitos) no osteóide. 7. Alguns osteoblastos estimulam o recrutamento de diferenciação dos precursores dos osteoclastos. Adaptado Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Remodelação óssea RANK = receptor activator of nuclear factor kappa B Diferenciação e ativação dos osteoclastos Superfamília do TNF OPG = osteoprotegerin Recetor decoy (isco/armadilha) para o RANKL Adaptado RANKL/OPG ⇒ Indicador de formação/atividade de osteoclastos Manuela Morato, FFUP - Osteoporose HORMONAS DO HIPOTÁLAMO: ❑ Hormona estimuladora de tirotrofina (TRH) ❑ Fator libertador de prolactina (PRF) e fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?) ❑ Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ❑ Hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH) ❑ Hormona libertadora de corticotrofina (CRH) HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR: ❑ Hormona estimuladora da tiroide (TSH; tirotrofina) ❑ Hormona estimuladora de folículos (FSH) ❑ Hormona luteinizante (LH) ❑ Prolactina ❑ Adrenocorticotrofina (ACTH) HORMONAS: ❑ Triiodotironina (T3) ❑ Estrogénios ❑ Tetraiodotironina (T4; tirosina) ❑ Progestrona ❑ Androgénios (testosterona) ❑ Calcitonina ⇒ metabolismo do cálcio ❑ Glucocorticóides ❑ Mineralocorticóides  Regulação da remodelação óssea REGULADORES PRIMÁRIOS: REGULADORES SECUNDÁRIOS: ✔ Hormona paratiroide (PTH) ✔ Calcitonina ✔ Fator de crescimentos 23 dos ✔ Prolactina fibroblastos (FGF23) ✔ Hormona de crescimento ✔ Vitamina D ✔ Insulina ✔ Hormona tiroideia ✔ Glucocorticóides ✔ Hormonas esteróides Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Hormona paratiroideia (PTH) NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE: Recetor sensível ao cálcio ↓ produção e secreção de PTH Protease sensível ao cálcio degrada a PTH NO SANGUE: ↑ cálcio e ↓ fosfato NO OSSO: ↑ nº e a vidade dos osteoclastos, indiretamente por ↑ produção de RANKL pelos osteoblastos (↑ osteoblastos…) Doses baixas e intermitentes ↑ formação óssea sem es mular a reabsorção: efeito anabólico. Promove osteoblastogénese e a diferenciação, enquanto diminui apoptose dos osteoblastos. indireto (IGF-1) NO RIM: ↑ reabsorção de cálcio e magnésio ↓ reabsorção de fosfato, aminoácidos, bicarbonato, sódio, cloreto e sulfato ↑ produção de 1,25(OH)2-vitD Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  FGF23 NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE: ↑ PTH NO INTESTINO: ↓ absorção de fosfato NO OSSO: Produzido pelos osteócitos e osteoblastos NO RIM: ↓ produção de calcitriol ↓ reabsorção de fosfato Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Vitamina D Clearance sobretudo hepática; Vitamina D (calciferol): armazenamento no tecido adiposo Ergocalciferol (D2; dieta) Colecalciferol (D3) Colesterol → 7-desidrocolesterol → colecalciferol = vitD3 → calcifidiol = 25(OH)vitD → calcitriol = 1,25(OH)2vitD Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Vitamina D NO SANGUE: Transportada pela proteína de ligação à vitD. Afinidade é maior para calcefidiol do que calcitriol. NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE: Recetor para a vitamina D3 e CYP27B1 ⇒ produzem calcitriol ↓ produção de PTH NO INTESTINO: Potente promotor da absorção de cálcio e fosfato NO OSSO: ↑ nº e a vidade dos osteoclastos, por ↑ produção de RANKL pelos osteoblastos (↑ osteoblastos…) ↑ de osteocalcina (Ca2+-osteóide) ↑ FGF23 NO RIM: ↑ reabsorção de cálcio e fosfato Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Glucocorticóides Ca2+ PO42- + - FGF23 Calcitriol Calcitonina - PTH Calcidiol Reabsorção de Ca2+ Reabsorção de PO42+ Estrogénios Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Calcitonina Existem várias formas/tamanhos em circulação ⇒ quimicamente heterogénea Formulações standardizadas por bioensaio; atividade expressa em unidades MRC (British Medical Research Council) Monómero de calcitonina humana tem semi-vida de 10 min; calcitonina de salmão tem semi-vida mais longa mas potencial imunogénico Administração injetável ou intranasal ↓ sérica de cálcio e fosfato (↓ reabsorção urinária) ↓ reabsorção óssea a curto prazo; a longo prazo ↓ reabsorção e formação No homem adulto a deficiência em calcitonina não está associada a perturbação clínica Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Hormonas esteróides Previnem a perda acentuada de massa óssea na fase inicial da pós-menopausa Aumentam a massa óssea (transiente?) na mulher pós- menopáusica ↓ o efeito reabsor vo ósseo da PTH ↑ calcitriol sanguíneo por ↓ excreção de cálcio e ↑ PTH Tem impacto direto na remodelação óssea Tratamento e prevenção da osteoporose pós-menopausa. Uso prolongado ↑ risco de neoplasia da mama e útero e complicações cardiovasculares Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Glucocorticóides Antagonizam a absorção intestinal de cálcio promovida pela vitamina D ↑ excreção renal de cálcio Bloqueiam a formação de osso A administração prolongada é uma causa comum de osteoporose secundária nos adultos e pode comprometer o desenvolvimento do esqueleto em crianças Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Glucocorticóides - - ↓ OB ↑ RANKL ↓ OPG Ca2+ + PO42- ↑ RANKL - + + ↑ osteocalcina (Ca2+-osteóide) ↑ FGF23 (OB) ↓ síntese de colagénio pelos PB + ↑ RANKL - + FGF23 Calcitriol - Calcitonina - - - - + + PTH Calcidiol - ↓ RANKL + - Reabsorção de Ca2+ - Reabsorção de PO42+ + Estrogénios - Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Massa óssea ao longo da vida ↓ Número de osteoblastos, Osso cortical ↑ A vidade dos osteoclastos Osso trabecular Adaptado de Post et al., 2010 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Osteoporose Doença do esqueleto caraterizada por diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do osso, que conduzem ao aumento da fragilidade óssea e do consequente risco de fratura. OMS Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Em Portugal 2011-2013 prevalência de 10,2% (17,0% mulheres e 2,6% homens) FRATURAS DE FRAGILIDADE ⇒ ↑ mortalidade 12% no 1º ano e ↓ marcadamente a qualidade de vida 40 mil fraturas OP por ano, sendo 10 mil fraturas da anca Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Manifestação da doença Perda de independência ↓ Altura corporal Dor crónica Dificuldade com as atividades diárias Fratura de fragilidade Poole and Compston, 2006 http://www.spinesurgery- wecareindia.com/condition/images/Osteoporosis1.jpg Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Relevância do risco de fratura Uma fratura prévia é fator de risco para nova fratura, independentemente da DMO. 19,2% 6,6% O risco de nova fratura é maior no período 4,6% imediatamente a seguir à fratura anterior. 1,9% Adaptado de Van Geel et al., 2010 Prevenção Tratamento Adaptado de Van Geel et al., 2010 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Fisiopatologia A imobilização ↓ DMO até 10% e afeta sobretudo as extremidades O esforço intenso ↑ microlesões e pode causar fraturas de stresse Defeitos na microarquitectura das trabéculas Stresse Com tempo o esqueleto adapta-se ao ↑ da carga com ↑ da massa e morfologia mecânico Defeitos intrínsecos ao tecido ósseo Resposta a carga submáxima repetida. Altera a comunicação celular comprometendo a capacidade de “sentir” Reparação insuficiente de lesões quotidianas e sinalizar respostas à carga mecânica. Microlesões Apoptose dos osteócitos com libertação de fatores que estimulam a atividade osteoclástica e, consequentemente, osteoblástica. Taxa de remodelação excessiva Perda de rigidez e força Aumenta com a idade, sobretudo nas mulheres Condicionam a massa óssea, tamanho dos ossos, arquitectura e Fatores microarquitectura óssea e propriedades intrínsecas do osso. genéticos Vários genes e polimorfismos propostos Deficiência ↑ número e a semi-vida dos osteoclastos causando > número de locais de remodelação mais profundos. em Ocorre osteoblastogénese mas também apoptose de osteoblastos. estrogénios Adelgaçamento e perfuração das trabéculas. Menor sensibilidade à carga? Idade e stresse A privação de estrogénios ↑ a produção de citocinas pro-inflamatórias (TNF e IL) oxidativo que ativam osteoclastos e inibem osteoblastos. Perda de capacidade antioxidante. Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Osteoporose iatrogénica Tiroxina ⇒ Pode ↓ a eficácia do tratamento com bifosfonatos Tiazolinidineonas ⇒ Evitar na OP ou elevado risco de fraturas ⇒ Descontinuar se ↓ DMO significativa Adaptado de Mazziotti et al, 2010 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Osteoporose iatrogénica /↑ Adaptado de Mazziotti et al, 2010 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Fatores de risco FRAX® versão portuguesa Algoritmo FRAX®: probabilidade de sofrer uma fratura em 10 anos. > 50 anos < 50 anos e fatores de risco relevantes 5mg/d prednisolona ≥ 3 meses) ⮚ Risco de queda ⮚ Dificuldade de se levantar de uma cadeira sem apoio Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Diagnóstico Presença de fratura de fragilidade: diagnóstico clínico Quantificação da Densidade Mineral Óssea (DMO) (g/cm2) DEXA dual-energy x-ray absorptiometry Recomendações para o diagnóstico e terapêutica da osteoporose, Sociedade Portuguesa de Reumatologia, Sociedade Portuguesa de Doenças Ósseas Metabólicas, 2007 Osso trabecular Osso cortical http://doclemmon.files.wordpress.com/2010/04/800px- http://www.feppd.org/ICB- human_hip_bone_texture1.jpg Dent/campus/biomechanics_in_dentistry/ldv_data/img/bone_10.JPG T-score ⇒ comparação com adulto jovem, saudável, do mesmo sexo. Coluna Pulso ⇒ Usado para mulheres caucasianas pós-menopausa e homens > 65 anos Anca ⇒ osso trabecular e cortical Z-score ⇒ comparação com indivíduos saudável, do mesmo sexo e idade. ⇒ Crianças, adultos jovens, mulheres pré-menopausa, homens < 50 anos Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Diagnóstico ✔ FRAX® = 7-11% para fraturas major e 2-3% para fratura da anca ✔ Indivíduos com fatores de risco não previstos no FRAX® Avaliação por DEXA – quem deve fazer? ✔ Indivíduos em estudo de osteoporose secundária ✔ Avaliação da eficácia da terapêutica Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Risco de osteoporose vs risco de fratura ✔ Fatores de risco para baixa DMO ✔ Risco de queda ✔ Resposta defensiva ✔ Absorção de energia Post et al., 2010 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Prevenção ❑ Fármacos ❑ Visão/audição ❑ Equilíbrio/postura ❑ Membros inferiores ❑ Neurológico ❑ Cardiovascular ❑ Fatores ambientais Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Medidas não farmacológicas ✔ Dieta ⇒ cálcio, vitamina D, zinco, manganésio, vitA, vitC, vitK, sódio, potássio ✔ Exercício com carga/resistência regular ✔ Aporte de cálcio adequado ou suplementação (até 1000-1200 mg/d) ✔ Exposição solar adequada ou suplementação com vitamina D (800-2000 UI/d) ✔ Prevenção de quedas ✔ Evitar aporte de álcool em excesso ✔ Cessação tabágica Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Exercício físico ❑ 3 sessões semanais de 30 min ❑ Até cerca dos 30 anos ↑ DMO; depois ajuda a que a ↓ da DMO seja mais lenta e menor Stresse físico ❑ Melhora a força muscular e corrige a postura ❑ Melhora o equilíbrio ❑ ↓ dores crónicas da coluna http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102- ❑ Previne ou ↓ deformações da coluna 36162012000300018&script=sci_arttext Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Prevenção de quedas Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Abordagem farmacológica Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Suplementação SAIS DE CÁLCIO FORMULAÇÕES DE VITAMINA D Administrar preferencialmente após as refeições Colecalciferol Administrar o cálcio só após 3h de bifosfonato oral ✔ Coles ramina ↓ absorção ou fluoreto para não ↓ a absorção Calcifediol Tiazidas ↓ excreção urinária de cálcio Calcitriol Ácido oxálico (espinafre, ruibarbo) e ácido fítico (cereais integrais) ↓ absorção de cálcio por administrar com a refeição principal (bílis) pode formação de compostos insolúveis ⇒ cálcio > 2h facilitar a absorção após estes alimentos Doses excessivas podem causar hipercalcemia Risco CV controverso e considerado negligível se ⇒ deposição de sais de cálcio (rim) aporte de vitamina D recomendado Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Abordagem farmacológica PTH ou teriparatida Fluoreto de sódio (↑ risco de fraturas não-vertebrais) * Fármacos anabólicos Fármacos com mecanismo de acção misto Ranelato de estrôncio * Fármacos antireabsortivos Inibidores da catepsina K THS (estrogénios, estrogénios+progestagénios) (↓ degradação enzimá ca do colagénio po I) Bifosfonatos Anticorpo monoclonal anti-RANKL: denosumab Adaptado de Post et al., 2010 Modificadores selectivos do recetor dos estrogénios (bloqueia a ligação RANKL-RANK) Calcitonina Anticorpos anti-esclerostina (↑ semi-vida dos osteoblastos) Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Teriparatida (PTH) Indicações Osteoporose com fratura vertebral grave Intolerância ou falência de outros tratamentos Demonstração de eficácia Redução de fraturas vertebrais mas não da anca Fármacos Teriparatida (forma recombinante humana da PTH produzida em E. coli): SC (coxa ou abdómen); diária, máximo 24 meses PTH 1-34 (sintética) Aspectos especiais Extremamente cara. Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Bifosfonatos ❑ Análogos do pirofosfato com uma ligação P-C-P não hidrolisável; formam complexos com o cálcio da matriz óssea, retardam a dissolução dos cristais de hidroxiapatite ⇒ libertação com a reabsorção óssea (osteoclastos) ❑ Retenção óssea de vários meses/anos 1ª geração ⇒ são incorporados em análogos do ATP, nos osteoclastos ⇒ apoptose (clodronato, etidronato, tiludronato) Mecanismo de ação 2ª geração ⇒ inibem a sintetase do farnesil pirofosfato ⇒ inibição da adesão ao tecido ósseo. Ricos em N: ALENDRONATO, IBANDRONATO, RISEDRONATO, ZOLANDRONATO Via do mevalonato: essencial para a Osteoporose pós-menopáusica (1ª linha) sobrevivência dos osteoclastos Indicações Osteoporose masculina Osteoporose induzida por glucocorticóides Demonstração de eficácia Redução de fraturas vertebrais e não-vertebrais, incluindo da anca Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Bifosfonatos Farmacocinética: ❑ Absorção < 10% e diminuída por alimentos ⇒ jejum Alendronato: oral; diário ou semanal Risedronato: oral; diário ou semanal ❑ Irritação esofágica e gástrica (via oral) ⇒ água macia sem gás (>200 mL) e Ibandronato: oral ou IV; mensal ou trimestral manter ortostatismo 30 min; contra-indicados em caso de distúrbio GI superior Ácido zolendrónico: IV; anual (reação de fase aguda) ❑ Administração IV contorna efeito GI e ↓ frequência das tomas ❑ ↓ função renal implica ↓ da dose ❑ A quantidade de fármaco retido no osso depende do turnover ósseo Esquecimentos… ▪ Administração semanal ⇒ tomar quando se lembra, sem tomar 2 comprimidos no mesmo dia ▪ Administração mensal ⇒ tomar quando se lembra, sem tomar 2 comprimidos na mesma semana Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Bifosfonatos Aspetos especiais: Não administrar na presença de hipocalcemia Necrose da mandíbula rara com as doses usuais Supressão da remodelação excessiva e fraturas inesperadas ⇒ interrupção do tratamento ao fim de 5 anos se: ✔ Houve adesão à terapêutica (5 anos oral ou 3 anos IV) ✔ Não ocorreram fraturas de fragilidade durante o tratamento ✔ Tscore femoral >-2,5 Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Terapêutica hormonal de substituição Indicações Osteoporose em mulheres com menopáusica recente e com síndroma vasomotora Demonstração de eficácia ↓ A ação reabsortiva da PTH no osso Mecanismo ↑ Concentração de calcitriol sem aumentarem a sua Redução de fraturas de ação produção (↓ de cálcio e fósforo? ↑ PTH?) Fármacos Estradiol: oral, transdérmica; diário Estradiol+progestagénio: oral; diário Tibolona: Tibolona: oral; diário (profilaxia) 3α-OH-tibolona e 3β-OH-tibolona ⇒ atividade estrogénica 4-isómero da tibolona ⇒ atividade progestagénica e androgénica Aspectos especiais ↑ Risco de cancro da mama e ↑ risco cardiovascular Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios Raloxifeno: oral; diário ✔ Agonista no osso Indicações ✔ Agonista parcial no metabolismo do colesterol Osteoporose pós-menopáusica com predomínio vertebal (↓ colesterol total e LDL) ✔ Antagonista no tecido mamário e uterino Demonstração de eficácia (< risco de cancro do que estrogénios) Redução de fraturas vertebrais, mas não as não vertebrais (nem da anca) Aspectos especiais Não é eficaz na redução da síndroma vasomotora (“calores faciais”, “fogachos”), afrontamentos; Parece não estimular o endométrio ou a mama (↓ risco de cancro da mama); Risco de tromboembolismo venoso, tromboflebites (interromper 3-5 dias antes de imobilização) Risco de morte por AVC Lobular carcinoma in situ Ductal carcinoma in situ ↑ TG Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Calcitonina Indicações Situações agudas pós-fratura, dado o efeito antiálgico Intolerância, contra-indicação ou toxicidade perante outros fármacos mais eficazes Demonstração de eficácia Redução de fraturas de osso trabecular, embora pouco marcado Fármacos Calcitonina de salmão: inalatório, SC ou IM; diário Mecanismo ↓ reabsorção de cálcio e fósforo Calcitonina humana de ação inibição da reabsorção Aspectos especiais Possibilidade de resistência (> com a de salmão) por formação de anticorpos. Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Ranelato de estrôncio ❑ Bloqueia a diferenciação dos osteoclastos e promove a sua apoptose ⇒ ↓ reabsorção ❑ Promove a formação óssea ❑ Os átomos de estrôncio adsorvem aos cristais de hidroxiapatite, subtituem o cálcio?, permanecem no osso mais tempo? Indicações Alternativa aos bifosfonatos, em casos de intolerância ou contra-indicação. Demonstração de eficácia Redução de fraturas vertebrais e, em idosos com baixa DMO, as não vertebrais, incluindo da anca Fármacos Ranelato de estrôncio: oral; diária ao deitar (2h após refeição) ⇒ absorção diminui com alimentos e é lenta Manuela Morato, FFUP - Osteoporose  Denosumab Anticorpo monoclonal humano anti-RANKL; previne a ativação do recetor RANK na superfície de osteoclastos e seus precursores, inibindo a sua atividade. ✔ ↓ taxa de remodelação óssea prolongada mas reversivelmente, ↑ DMO ✔ Administração SC (coxa, abdómen ou parte superior do braço), q6m ✔ Não imunogénico ✔ ↓ risco de novas fraturas, incluindo as vertebrais e da anca Manuela Morato, FFUP - Osteoporose FÁRMACOS COM INTERESSE NO HIPO E HIPERTIROIDISMO Manuela Morato Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas   SISTEMA REPRODUTOR INFERTILIDADE Farmacologia CONTRACEÇÃO endócrina GRAVIDEZ, PARTO E PÓS-PARTO  FUNÇÃO TIROIDEIA: HIPO E HIPERTIROIDISMO  METABOLISMO ÓSSEO: OSTEOPOROSE  METABOLISMO DA GLICOSE: DIABETES Eixo hipotálamo-hipófise/pituitária-XXX  Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide HORMONAS DO HIPOTÁLAMO:  Hormona estimuladora de tireotrofina (TRH = thyrotropin-releasing hormone)  Fator libertador de prolactina (PRF) e fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?)  Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR:  Hormona estimuladora da tiroide (TSH = thyroid-stimulating hormone; tireotrofina)  Hormona estimuladora de folículos (FSH)  Hormona luteinizante (LH)  Prolactina HORMONAS TIROIDEIAS:  Crescimento e desenvolvimento  Triiodotironina (T3) Muitas vezes designadas em conjunto por hormona tiroideia.  Temperatura  Tetraiodotironina (T4; tirosina)  Energia  Calcitonina  metabolismo do cálcio  Estrogénios  Progestrona  Testosterona  TRH e o seu recetor Secreção rítmica Interesse clínico limitado pela semi-vida, baixa lipofilia e efeitos secundários. Ativação da Gq/11alfa e da formação de IP3, com libertação de Ca2+ intracelular. A fosforilação do C-terminal interage com a β-arrestina e causa dessensibilização e internalização do recetor. Taltireína é um superagonista clinicamente promissor.  SONO TSH e o seu recetor Glicosilação essencial Ligação ao recetor para atividade biológica Ativação da adenil ciclase com formação de AMPc e, em concentrações mais elevadas, também IP3+DAG Funções tireoideias diferenciadas:  captação de iodeto e sua organificação;  produção e libertação de iodotironinas;  promoção do crescimento da glândula;  proteção das células tireoideias da apoptose.  Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide Glândula tireóide Glândula paratireóide  Hormonas tireoideias Triiodotironina (T3) Tetraiodotironina (T4; tiroxina) Aporte diário: 150 µg  Alimentos ricos em iodo:  Algas (200 µg na grávida)  Marisco  Peixe de água salgada  Laranja, morango  Ovo  Sal iodado  Couve, nabo, abóbora, alface, feijão, batata-doce ↓ capacidade de captação da tiróide Tiocianato e goitrina: inibição do simporte Na+-I- e da peroxidase tiroideia. Tireoglobulina: Glicoproteína muito rica em tirosina, presente no colóide tireoideu.  Síntese, armazenamento e secreção das hormonas tiroideias ORGANIFICAÇÃO/OXIDAÇÃO DO IODO 2Na+:1I- gradiente eletroquímico A captação do iodo ocorre contra o gradiente (25:1) Incorporação do iodo na tiroglobulina: formação de iodotirosinas Acoplamento das iodotirosinas (cerca de 20% dos resíduos iodados) MIT+DIT = T3 DIT+DIT = T4 Síntese, armazenamento e secreção das hormonas tiroideias ORGANIFICAÇÃO DO IODO MIT+DIT = T3 DIT+DIT = T4 → T3  Síntese, armazenamento e secreção das hormonas tiroideias ORGANIFICAÇÃO/OXIDAÇÃO DO IODO Reservatório de hormona tiroideia 2Na+:1I- gradiente eletroquímico A captação do iodo ocorre contra o gradiente (25:1) Incorporação do iodo na tiroglobulina: formação de iodotirosinas Acoplamento das iodotirosinas (cerca de 20% dos resíduos iodados) MIT+DIT = T3 DIT+DIT = T4 Secreção das hormonas tiroideias e desiodação das iodotirosinas efeito Wolff-Chaikoff  REGULAÇÃO da função tiroideia TRH:  Frio, stresse, exercício, ritmos circadianos – estimulação  Stresse severo, somatostatina - inibição TSH:  Estimula a transcrição de genes dos transportadores de iodeto, logo, regula o transporte de iodeto para a glândula;  Síntese e secreção da tiroglobulina;  Produção de peróxido de hidrogénio e iodinização da tirosina;  Endocitose e proteólise da tiroglobulina;  Secreção de T3 e T4;  Fluxo sanguíneo glandular. AÇÕES das hormonas tiroideias MECANISMO de ação Crescimento e Metabolismo desenvolvimento ↑ Metabolismo Efeito direto nutrientes Efeito indireto: ↑ ↑ Metabolismo hormona de basal crescimento Funcionamento da Coração, rim, fígado, paratormona e músculo… calcitonina, esqueleto, SNC Entrada de T3 e T4; T4 metabolizada a T3 Entrada de T3 no núcleo Ligação ao recetor nuclear Colaboração com Deslocamento do co-repressor; ligação do co-ativador outras hormonas Alteração da transcrição e expressão génicas  HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO DOENÇAS DA TIRÓIDE (TIROTOXICOSE) Tiroidite de Hashimoto, tiroidite pós-parto… Doença de Graves (bócio tóxico difuso) Deficiência em iodo Nódulos hiperativos (bócio tóxico nodular) Insuficiência tiroideia Tiroidite Terapêutica com 131I Excesso de iodo (amiodarona, medicamentos/suplementos…)  HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO DOENÇAS DA TIRÓIDE (TIROTOXICOSE) Tiroidite de Hashimoto, tiroidite pós-parto… Doença de Graves (bócio tóxico difuso) Deficiência em iodo Nódulos hiperativos (bócio tóxico nodular) Insuficiência tiroideia Tiroidite Terapêutica com 131I Excesso de iodo (amiodarona, medicamentos/suplementos…) E SEU TRATAMENTO Iodeto, nos casos de deficiência Cirurgia Hormonas tiroideias Fármacos antitiroideus: não altera o mecanismo  T4, tiroxina  levotiroxina fisiopatológico subjacente nem a exoftalmia na doença de Graves.  T3, tri-iodotironina  liotironina HORMONAS TIROIDEIAS Terapêutica de Sem indicação na obesidade, hemorragia vaginal substituição no anormal ou depressão na ausência de alteração das hipotiroidismo concentrações das hormonas tiroideias  Preparações sintéticas  LEVOTIROXINA: estabilidade, baixo custo, ausência de alergénios, doseamento fácil, efeito ao fim de 3-5 dias, semi-vida longa (7 dias), in vivo origina T4 e T3  Liotironina: início de ação mais rápido (horas; interesse em emergência) mas semi-vida curta (24h), efeito máximo ao fim de 2-3 dias, elevado custo, monitorização difícil, maior risco de toxicidade (cardiotoxicidade); com interesse eventual na supressão da TSH a curto prazo  Liotrix: custo muito elevado e T3 desnecessária por via oral  Preparações de origem animal: antigenicidade, concentrações variáveis das hormonas, dificuldade de monitorização, validade desconhecida, baixo custo; nunca se justifica. HORMONAS TIROIDEIAS Farmacocinética Isómero L é muito mais ativo que o D Biodisponibilidade ≅ 80% Absorção intestinal da levotiroxina é influenciada por fatores intraluminais  jejum  30-60 min antes do PA ou ao deitar (> 3h após última refeição) Cápsulas de gelatina com levotiroxina dissolvida em glicerina parecem promover a absorção nomeadamente quando há administração concomitante de PPIs ou consumo de café, fibra, soja; podem ter interesse em situações de alergias a excipientes. Quando possível separar possíveis interações 4h Semi-vida ≅ 7 dias (3-4 dias no hipertiroidismo; 9-10 no hipotiroidismo)  Evitar sobredosagem (sobretudo no idoso!)  FÁRMACOS ANTITIROIDEUS  Produção de hormonas tiroideias  Resposta do tecido às hormonas tiroideias  Destruição glandular  radiação ou cirurgia FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Inibidores aniónicos Aniões monovalentes inibem competitivamente a captação de iodeto: PERCLORATO (ClO4-), PERTECNETATO (TcO4-), TIOCIANATO (SCN-) Eficácia imprevisível Perclorato de potássio usado no hipertiroidismo induzido por iodo (amiodarona) mas tem risco de anemia aplástica  METIMAZOL/TIAMAZOL FÁRMACOS ANTITIROIDEUS PROPILURACILO Tioamidas  Inibem a peroxidase e bloqueiam a organificação hormonal  Bloqueiam o acoplamento das iodotirosinas  Inibem a desiodinação periférica (metabolismo T4→T3)  Não bloqueiam a captação de iodo Início de ação lento 3-4 semanas até depleção de reservas  FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Tioamidas Tiamazol In vivo METIMAZOL/TIAMAZOL 10x + potente; absorção completa mas variável; excreção lenta PROPILURACILO: rapidamente absorvido mas biodisponibilidade 50-80% por absorção incompleta ou marcado efeito de 1ª passagem Excreção renal Semi-vida curta mas propiluracilo  2-3x/d e metimazol  1x/d Atravessam a placenta  precaução na grávida (propiluracilo + fortemente ligado às PP; metimazol associação rara com malformações congénitas) Excretados no leite materno mas considerados seguros na amamentação FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Tioamidas  Reações adversas em 3-12% dos doentes  Geralmente precoces; náusea e desconforto gastrointestinal  Alterações do gosto e olfato  Rash cutâneo (+ frequente)  ↑ transaminases. Propiltiouracilo associado a maior risco de hepatite severa; icterícia mais comum com metimazol.  Agranulocitose; fatores de risco: idade avançada e doses elevadas; geralmente reversível com descontinuação FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Iodetos  Inibem a secreção hormonal (efeito agudo; inibição da proteólise?)  Inibem a organificação hormonal (efeito Wolff-Chaikoff)  ↓ tamanho e vascularização da glândula hiperplástica (interesse pré-cirúrgico)  Em indivíduos suscetíveis podem causar hipertiroidismo (fenómeno de Jod-Basedow) ou hipotiroidismo Início de ação rápido 2-7 dias até depleção de reservas Interesse na tempestade tiroideia! FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Iodetos ↑ reserva de iodo na glândula  pode atrasar o efeito das tioamidas → só administrar depois da tioamida  pode impossibilitar o uso de 131I por várias semanas → evitar se antecipar necessidade Não usar na grávida  Geralmente bem tolerados Não usar isoladamente  Rash, tumefação das glândulas salivares, conjuntivite, rinorreia, febre, sabor metálico… FÁRMACOS ANTITIROIDEUS 131I Rapidamente absorvido, concentrado na glândula (tropismo), incorporado nos folículos Emissão de radiação β com semi-vida de 5 dias e uma gama de penetração de 400-2000 µm Destruição do parênquima glandular e tecido tiroideu periférico (metástases) Administração simples (oral), eficaz, baixo custo relativo, indolor, seguro Não usar na grávida ou mulher a amamentar  OUTROS FÁRMACOS ANTITIROIDEUS Bloqueadores adrenérgicos BB sem atividade simpaticomimética intrínseca (metoprolol, propranolol, atenolol) Adjuvantes; melhoria clínica sem alterar as concentrações hormonais (propranolol < 160 mg/d inibe T4→T3)  OUTROS “FÁRMACOS ANTITIROIDEUS” Amiodarona Pode causar hipotiroidismo (mais frequentemente) Pode causar hipertiroidismo (em 3% dos doentes) 37% (p/p) de iodeto que é libertado por metabolização. Interfere com a regulação tiroideia. Efeitos específicos: Tirotoxicose induzida pelo iodo (tipo I); geralmente inibe a conversão T4→T3, indivíduos com patologia prévia  Tioamidas. diminui a clearance de rT3, Tiroidite inflamatória (tipo II)  Corticosteóides. inibe a entrada de T3 e T4 nos tecidos periféricos, Descontinuar a amiodarona (semi-vida longa!) tem ação citotóxica no folículo tiroideu, o seu metabolito desetilamiodarona é antagonista do recetor da hormona tiroideia. Lipofílica, atinge concentrações elevadas na glândula tiroideia. INSULINOTERAPIA VARIAÇÃO TÍPICA DA LIBERTAÇÃO DE GLUCOSE E INSULINA AO LONGO DO DIA HIPOGLICEMIA  INSULINOTERAPIA MECANISMO DE AÇÃO: Substituição hormonal: mimetiza a ação da insulina endógena FARMACOCINÉTICA: Vias de administração: SC ou IV Diferentes formulações: Ação rápida (Lispro, Aspártico, Glulisina) Ação curta (Regular); Ação intermédia (NPH) Ação prolongada (Detemir e Glargina) Ação ultra-longa (Degludec) USO CLÍNICO: Diabetes mellitus tipo 1. Diabetes mellitus tipo 2 não controlado por outros antidiabéticos. Insulina solúvel IV (Insulina Regular) para tratamento da cetoacidose. INSULINAS HUMANAS INSULINA REGULAR SELF AGGREGATE INTO DIMERS STABILIZED INTO HEXAMERS WITH ZINC IONS ABSORTION VARIABILITY: ≈ 25% ONSET: 30 MIN (30-45 MIN BEFORE MEAL) PEAK: 2-3 H DOSE-DEPENDENT DURATION: 5-8 H INSULINA NEUTRAL PROTAMINE HAGEDORN OU ISOFANA INSULIN-PROTAMINE ABSORTION VARIABILITY: > 50% ONSET: 2-5 H DOSE-DEPENDENT PEAK: 4 H DURATION: 4-12 H (2 OR 4X/DAILY) ANÁLOGOS DA INSULINA ESTRUTURA DOS ANÁLOGOS DA INSULINA – AÇÃO RÁPIDA INSULINA LISPRO, ASPÁRTICO, GLULISINA A.A. REVERSION OR SUSTITUTION PREVENT SELF-AGGREGATION ABSORTION VARIABILITY: ≈ 5% ONSET: 5-15 MIN (15 MIN BEFORE MEAL) PEAK: 1 H DURATION: 4-5 H  INSULINAS: AÇÃO CURTA VS RÁPIDA INSULINAS HUMANAS PRÓS E CONTRAS ANÁLOGOS DA INSULINA (REGULAR) RÁPIDO INÍCIO DE AÇÃO + ++ CONTROLO DA GLUCOSE PÓS-PRANDIAL + ++ CURTA DURAÇÃO DE AÇÃO + ++ RISCO DE HIPOGLICEMIA DIURNA Maior Menor NECESSIDADE DE SNACKS Maior Menor RISCO DE HIPOGLICEMIA NOTURNA Maior Menor FLEXIBILIDADE Menor Maior (ADMINISTRAÇÃO COM AS REFEIÇÕES) CUSTOS Menor Maior EXPERIÊNCIA Maior Menor USO EM CSII - Preferível ESTRUTURA DOS ANÁLOGOS DA INSULINA – AÇÃO PROLONGADA INSULINA GLARGINA ACIDIC FORMULATION (PH 4.0) ABSORTION VARIABILITY: ≈ 25% ONSET: 1-1,5 H MAX EFFECT: 4-6 H PEAKLESS DURATION: U100 11-24 H; 300U~32 H (1 OR 2X/DAILY) INSULINA DETEMIR myristic acid A.A. DROP AND FATTY ACID CHAIN ATTACH ABSORTION VARIABILITY: ≈ 25% ONSET: 1-2 H MAX EFFECT: 6 H PEAKLESS DURATION: 12 H (2X/DAILY) INSULINA DEGLUDEC hexadecanedioic acid A.A. DROP AND FATTY ACID CHAIN ATTACH ONSET: 30 MIN – 1.5 H PEAKLESS DURATION: > 24; UP TO 42 H (1X/DAILY) INSULIN ASSOCIATION STATE AND RATE OF ABSORTION  INSULINAS: AÇÃO INTERMÉDIA VS PROLONGADA PRÓS E CONTRAS INSULINAS HUMANAS ANÁLOGOS DA INSULINA (NPH OU ISOFANA) Longa duração de ação + ++ Perfil “flat” + ++ Variabilidade Maior Menor Risco de hipoglicemia Maior Menor Necessidade de snacks Maior Menor Risco de hipoglicemia noturna Maior Menor Flexibilidade Menor Maior Custos Menor Maior Experiência Maior Menor  VANTAGENS DOS ANÁLOGOS DA INSULINA Melhor controlo glicémico Menor ocorrência de hipoglicemias Melhor qualidade de vida Economização de custos > Tratamento padrão em todos os pacientes com DM1 Risco reduzido de hipoglicemia noturna Maior flexibilidade no momento da administração Preferíveis para uso em bombas de insulina  INSULINOTERAPIA REAÇÕES ADVERSAS: AUMENTO DE PESO REAÇÕES LOCAIS PROPRIEDADES MITOGÉNICAS (???) HIPOGLICEMIA  INSULINOTERAPIA: REAÇÕES ADVERSAS AUMENTO DE PESO: Resultado dos efeitos anabólicos da insulina: uptake de ácidos gordos no tecido adiposo. Resultado de episódios de hipoglicemia frequentes (os pacientes tendem a consumir calorias extras para reverter a hipoglicemia e frequentemente comem em excesso em resposta à sensação de fome).  INSULINOTERAPIA: REAÇÕES ADVERSAS REAÇÕES LOCAIS 1. Reações alérgicas cutâneas são raras com insulina humana 2. Lipodistrofias (lipoatrofias e lipohipertrofias) ou análogos da insulina, incluem: Os pacientes devem ser instruídos a alternar os Eritema local locais de injeção de insulina, de preferência girando Prurido também dentro de uma área, não a reutilizando Pápula durante uma semana e reforçada a recomendação Reações sistémicas, incluindo anafilaxia. para não reutilizar as agulhas das canetas. Abordagens bem-sucedidas para alergias à insulina incluem: LIPOATROFIAS LIPOHIPERTROFIAS Infusões subcutâneas contínuas de insulina; Uso de insulina lispro, que parece ser menos alergénica.  INSULINOTERAPIA: REAÇÕES ADVERSAS PROPRIEDADES MITOGÉNICAS:  INSULINOTERAPIA: REAÇÕES ADVERSAS Valores de glicemia iguais ou inferiores a 70 mg/dl. Efeito adverso mais grave da terapia com insulina e o principal obstáculo para atingir os objetivos glicémicos em pacientes com DM1 e DM2 que requerem insulina. Fatores de risco Estratégias de prevenção (ADA): Idade avançada Reconhecer os sintomas de hipoglicemia e a melhor forma de a Maior duração da diabetes tratar Insuficiência renal Estabelecer como objetivo terapeutico uma HbA1c mais alta Desconhecimento da hipoglicemia (200 – 250 mg/dl Cetonemia > 3 mmol / L Cetonúria e glicosúria  COMPLICAÇÕES AGUDAS – CETOACIDOSE DIABÉTICA TRATAMENTO: Hidratação: solução salina fisiológica a 0,9% IV Correção de qualquer hipocaliemia Insulina IV (Regular: bólus 0,1 UI/kg + infusão contínua 0,1 UI/kg/hora) Raramente bicarbonato de sódio IV (se pH < 7 após 1 h de tratamento)  AUTOGESTÃO DA DIABETES MELLITUS ADOÇÃO DE UM ESTILO DE VIDA SAUDÁVEL (EXERCÍCIO FÍSICO, ALIMENTAÇÃO,…) ADMINISTRAÇÃO DA INSULINA (DDT: 0,5-1 UI/KG/DIA; 50% BASAL + 50% PRANDIAL) MONITORIZAÇÃO DA GLICEMIA CONTAGEM DE HIDRATOS DE CARBONO RECONHECER SINAIS DE ALERTA (HIPOGLICEMIA, CETOACIDOSE!!) DDT: dose diária total  FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS NÃO-INSULÍNICOS 1  FARMACOLOGIA DA DIABETES MELLITUS 1. SECRETOGOGOS DA INSULINA 2. SENSIBILIZADORES DA 3. OUTROS INSULINA SULFONILUREIAS BIGUANIDAS INIBIDORES DA GLUCOSIDASE (2ª GERAÇÃO) INTESTINAL a GLIBENCLAMIDA METFORMINA ACARBOSE GLICLAZIDA GLIMEPIRIDA GLIPIZIDA DERIVADOS DA D-FENILALANINA TIAZOLIDINEDIONAS INIBIDORES SGLT2 NATEGLINIDA, REPAGLINIDA PIOGLITAZONA EMPAGLIFOZINA, DAPAGLIFOZINA CANAGLIFOZINA, IPRAGLIFOZINA,… INIBIDORES DA DPP-IV SAXAGLIPTINA, SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, ALOGLIPTINA,… AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1 EXENATIDO, LIRAGLUTIDO,… AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1 E GIP TIRZEPATIDA,… 2 EVOLUÇÃO TERAPÊUTICA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 GLUCOCÊNTRICA Foco no controlo glicémico PREVENÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR GLOBAL Complementada com diminuição do risco cardiovascular TRATAMENTO DA OBESIDADE COMO OBJETIVO PRIMÁRIO Complementada com o tratamento da obesidade como objetivo primário, no sentido de obter a remissão da diabetes 3  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 4  SULFONILUREIAS MECANISMO DE AÇÃO: Sulfonilureias Ligação ao SUR1 e inibição dos canais de K+ATP nas células b. Ex: Glibenclamida (glyburide), gliclazida, glipizida, glimepirida Diabetes mellitus tipo 2 (diagnóstico < ~5 anos) 5  SULFONILUREIAS FARMACOCINÉTICA Boa absorção per os >90% ligação proteínas plasmáticas Metabolização hepática Eliminação renal 6  SULFONILUREIAS REAÇÕES ADVERSAS: São bem toleradas. A hipoglicemia é o acidente mais grave nos idosos e em pacientes com insuficiência hepática ou renal. A incidência da hipoglicemia está relacionada com a duração de ação. Precaução em pacientes com patologias cardiovasculares. Estimulam o apetite e causam aumento de peso (1-3 Kg). 7  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 8 BIGUANIDAS: MECANISMO DE AÇÃO Nature Reviews Endocrinology 10, 143–156 (2014) 9  BIGUANIDAS Inibe a gluconeogénese hepática Aumenta a captação de periférica de glucose Diminui a absorção de glucose no TGI Promove a conversão de glucose em lactato nos enterócitos … 10  BIGUANIDAS FARMACOCINÉTICA: Via oral. T1/2 = 1,5-3h. Eliminação renal sem ser metabolizada. REAÇÕES ADVERSAS / EFEITOS SECUNDÁRIOS: Anorexia, náuseas, vómitos e diarreia (20% pacientes). Perda de peso. Produz reduzida incidência de situações de acidose láctica (1/100 000) Dificilmente provoca hipoglicemia. Em diabéticos obesos como terapêutica de primeira linha (reduz o risco de complicações cardiovasculares) em monoterapia ou em associação. 11  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 12  INIBIDORES DA GLUCOSIDASE INTESTINAL a MECANISMO DE AÇÃO: Inibidor competitivo da glucosidase intestinal a Ex: Acarbose Br J Cardiol 2011;18:78−81 REAÇÕES ADVERSAS: Flatulência, aerofagia, diarreia e distensão abdominal. Contraindicado em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn. 13  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 14 Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) 15  TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS) MECANISMO DE AÇÃO: Agonistas dos recetores nucleares PPARg (adipócitos) Exs: Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona T1/2 = 7h; metabolito ativo: até 24h Início de ação lento 16 By Patricia McGinley, RNP, MSN Summary—Although more than 800,000 patients in the United States and in Japan have received troglitazone for control of type 2 diabetes, reports of severe hepatic dysfunction resulting in hepatic failure in several patients causes concern.1 (…) Troglitazone underwent clinical trials at several medical centers and reported only a 2% incidence of adverse liver function. It was deemed safe by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) after the six-month trial period. Since the release of troglitazone (Rezulin, Parke-Davis, Morris Plains, NJ), the drug manufacturer, the FDA, a major newspaper, and medical journal letters and editorials have expressed concern about serious adverse affects following its use.2,3,4,5 Clinicians are well-advised to abide by recommended liver function monitoring and patient education parameters. Recently, the Sunday Los Angeles Times ran a front-page article holding troglitazone, (Rezulin), responsible for the deaths of 33 diabetic patients due to acute liver failure. Some of the 33 deaths occurred within the first month of taking this drug.1 This is alarming news for patients and for practitioners prescribing the new drug who need reliable data from controlled research studies to respond to clients’ questions. 17 18 REAÇÕES ADVERSAS: Aumento do peso (3-4 kg; diferenciação dos adipócitos, retenção hídrica); Retenção hídrica e edema (contraindicada na insuficiência cardíaca congestiva); Vigilância da função hepática; Aumento do risco de fraturas em mulheres. 19  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 20  DERIVADOS DA D-FENILALANINA MECANISMO DE AÇÃO: Ligação ao SUR1 e inibição dos canais de K+ATP nas Ex: Nateglinida, Repaglinida células b. 21  DERIVADOS DA D-FENILALANINA FARMACOCINÉTICA: Metabolização hepática Segura em pacientes com insuficiência renal. T1/2: 1h; Duração de ação: 4h REAÇÕES ADVERSAS: Menor incidência de hipoglicemia que as sulfonilureias. Reações de hipersensibilidade incluindo prurido, urticária e rash cutâneo. 22  CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS Fig. 1. Timeline of commercialization of antidiabetic medications. AGIs: α-glucosidase inhibitors. DPP-4is: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. SUs: sulphonylureas. TZDs: thiazolidinediones. 23 24 INCRETINAS: LIBERTAÇÃO DE INSULINA insulin 25 Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007  INCRETINAS: MECANISMO DE AÇÃO T1/2 GLP-1 ~ 2 min Defects in DM2 Effects of GLP-1R Effects of iDPP-IV agonists Insulin secretion    Glucagon secretion  or   Food intake Excessive  ⁻ 26 Gastric emptying   ⁻  INIBIDORES DA DPP-IV MECANISMO DE AÇÃO: Inibem a dipeptidil peptidase-IV e a inativação enzimática do GLP-1 e GIP. Exs: Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina, Linagliptina Sitagliptina, Teneligliptina 27 Nature Reviews Endocrinology 5, 262-269 (2009)  Class 2 Class 1 Alogliptina Vildagliptina Linagliptina Saxagliptina Class 3 Sitagliptina Teneligliptina S1’, S2’ subsites  INIBIDORES DA DPP-IV FARMACOCINÉTICA: Boa biodisponibilidade oral (> 80%). T1/2: Vildagliptina: 1,5-5,3h Saxagliptina : 2,5h; metabolito ativo = 3,1h Sitagliptina: 9-12h Alogliptina: 14,3-21,8h Teneligliptina: 24,2h Linagliptina: 97-105h 29  1.3 INIBIDORES DA DPP-IV REAÇÕES ADVERSAS: Perturbações gastrointestinais. Infeções das vias respiratórias superiores (nasofaringites). Menos frequentes, mas graves: Descontinuar!!! Pancreatite aguda (sitagliptina) Reações de hipersensibilidade (urticária, edema facial). Não causam alterações no peso.  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 MECANISMO DE AÇÃO: Mimetizam as ações do GLP-1 endógeno. Mais resistentes à degradação pela DPP-IV. Exs: Exenatido, EXENDIN-4 Liraglutido, 53% homologia estrutural Dulaglutido, Potência idêntica ao GLP-1 … Gila monster Resistente à DDP-IV 31  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 ESTRATÉGIAS Curta duração de ação: Substituição da Ala por Gly Longa duração de ação: Incorporação em microsferas de polímeros biodegradáveis Ligação a… - Ácidos gordos (hidrofóbicos) - Albumina - Domínio IgG4 Fc modificado 32  GLP-1 RECEPTOR BIASED AGONISM GRKs ? GRKs ? 33 Adapted from: Sztanek, F. et al. Biomedicines, 12(6), 1320. https://doi.org/10.3390/biomedicines12061320  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 EXPOSIÇÃO AO FÁRMACO INTERMITENTE EFEITO SUPERIOR NA GLICEMIA PÓS PRANDIAL EXPOSIÇÃO AO FÁRMACO CONTÍNUA EFEITO PREDOMINANTE NA GLICEMIA EM JEJUM 34  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 Administração subcutânea: Exenatido Byetta®: Solução injetável, 2x/dia Bydureon ® : Suspensão de libertação prolongada, 1x/semana Liraglutido Victoza®: Solução injetável, 1x/dia Dulaglutido: Trulicity ®: Solução injetável, 1x/semana 35 AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 37  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 REAÇÕES ADVERSAS / EFEITOS SECUNDÁRIOS: Náuseas (44% dos pacientes), vómitos e diarreia. Perda de peso até 15%. Pancreatite hemorrágica!! … 38  AGONISTAS DO RECETOR GLP-1 APROVADOS PARA CONTROLO DO PESO 39 TIRZEPATIDA – “TWINCRETIN” 40 TIRZEPATIDA VS SEMAGLUTIDO – GLICEMIA 41 TIRZEPATIDA VS SEMAGLUTIDO – PESO CORPORAL 42 TIRZEPATIDA – EFICCACY GRKs ? 43 TIRZEPATIDA – REAÇÕES ADVERSAS Vómitos, diarreia, redução do apetite e náusea Embora a presença de cancro medular da tiroide em humanos seja desconhecida, as pessoas com antecedentes pessoais ou familiares devem evitar a tirzepatida Pancreatite aguda, incluindo ocorrências fatais e não fatais de pancreatite hemorrágica ou necrotizante. Reacções de hipersensibilidade, como eczema e urticária, que podem ser graves em alguns casos. Eventos de doença aguda da vesícula biliar, incluindo colelitíase ou colecistite. 44 CRONOLOGIA DA COMERCIALIZAÇÃO DOS ANTIDIABÉTICOS 45  INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR NA+/GLUCOSE MECANISMO DE AÇÃO: Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina, NATRIURESE LIGEIRA > LIGEIRO EFEITO DIURÉTICO >  PRESSÃO ARTERIAL Ertugliflozina Køber, L. (2016) Better results from prevention than from additional treatment 46 Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2015.205 INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR NA+/GLUCOSE REDUÇÃO DO RISCO: Cardiovascular Nefropatia diabética Hospitalizações por IC 47  INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR NA+/GLUCOSE FARMACOCINÉTICA: Boa biodisponibilidade per os T1\2 longos (1x/dia) Canaglifozina (12-15h) Dapaglifozina (17h) Empaglifozina (10-19h) Ausência de interações medicamentosas relevantes Marcada metabolização hepática > metabolitos inativo 48  INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR NA+/GLUCOSE REAÇÕES ADVERSAS / EFEITOS SECUNDÁRIOS: Infeções micóticas genitais e do trato urinário Hipotensão (ligeira diurese osmótica) Perda de peso Precaução nos idosos (insuficiência renal, hipotensão ortostática, desidratação) Sintomas inespecíficos tais como náuseas, vómitos, anorexia, dores abdominais, sede excessiva, fadiga ou sonolência invulgar > cetoacidose euglicémica (inibição SGLT2 nas células alfa pancreáticas : glucagina). SUSPENDER de imediato!!! 49  Impact of antidiabetic agents on inflammation Notes: Antidiabetic drugs indirectly decrease inflammation by controlling hyperglycemia by acting on respective target tissues. Hypoglycemic agents also have direct anti-inflammatory activity independent of their effect on hyperglycemia. 50 ESTRATÉGIAS DE IMPLEMENTAÇÃO 51 ESTRATÉGIAS DE IMPLEMENTAÇÃO 52 Quadro I - Terapêutica da Diabetes Mellitus tipo 2 (adaptado de: ADA’s Standards of Medical Care in Diabetes - 2018, Table 8.1: Drug-specific and patient facts to consider when selecting antihyperglycimic treatment in adults with type 2 diabetes). 53 54 Quadro I - Terapêutica da Diabetes Mellitus tipo 2 (continuação) (adaptado de: ADA’s Standards of Medical Care in Diabetes - 2018, Table 8.1: Drug-specific and patient facts to consider when selecting antihyperglycimic treatment in adults with type 2 diabetes). 55 56 DIABETES MELLITUS FARMACOLOGIA II - FFUP Clara Quintas Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas - 1FFUP HOMEOSTASIA DA GLUCOSE HIPOGLICEMIA 2  REGULAÇÃO DA LIBERTAÇÃO DE INSULINA INSULINA (CÉLULAS ) Dieta rica em hidratos de carbono INCRETINAS GIP E GLP-1 (ENTERÓCITOS) GLUCAGINA (CÉLULAS ) Dieta pobre em hidratos de carbono e rica em proteínas + Jejum Sympathetic nerves and Exercício físico adrenaline (on β2- - adrenoceptors) 3 SECREÇÃO DE INSULINA 2 4  AÇÕES DA INSULINA EFEITOS EFEITOS METABÓLICOS MITOGÉNICOS (VIA PI3K) (VIA MAPK) 5 AÇÕES DA INSULINA 6 REGULAÇÃO HORMONAL DA GLICEMIA 7  DEFINIÇÃO DE DIABETES MELLITUS “Group of metabolic disorders characterized and identified by the presence of hyperglycaemia in the absence of treatment. The heterogeneous aetio-pathology includes defects in insulin secretion, insulin action, or both, and disturbances of carbohydrate, fat and protein metabolism.” 8 COMPLICAÇÕES DA DIABETES MELLITUS “The long-term specific effects of diabetes include retinopathy, nephropathy and neuropathy, among other complications. People with diabetes are also at increased risk of other diseases including heart, peripheral arterial and cerebrovascular disease, obesity, cataracts, erectile dysfunction, and nonalcoholic fatty liver disease. They are also at increased risk of some infectious diseases, such as tuberculosis” by WHO 9 CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA OLD CRITERIA AGE TYPE OF THERAPY CRITERIA BASED ON THE PATHOGENIC PROCESS 10  DIABETES MELLITUS - TIPO 1 VS TIPO 2 (known) (80% of patients are obese) ICAs in 5-10% ICAs later 40-60% concordância em gêmeos idênticos 70-90% concordância em gêmeos idênticos > 20 genes identificados (polimorfismos no complexo > 70 genes identificados (transcriptor factor-7 like 2 gene, IRS, HLA, no promotor do gene da insulina, CTL-4, recetor IL-2,….) PPAR). Individualmente risco relativo reduzido Justificam < 10% risco genético 11 Adapted from Donath, M. Y., & Shoelson, S. E. (2011). Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nature Reviews Immunology, 11(2), 98–107.  ISLET CELLS AUTOANTIBODIES (ICAS) Quatro tipos principais de ICAs (islet cells autoantibodies) são detectados como marcadores de autoimunidade de células beta: anti-GAD 65, anti-insulina (IAA), anti-antigénio de insulinoma-2 (IA-2A) e anti-transportador de zinco 8 (ZnT8): Em estudos longitudinais de crianças geneticamente em risco acompanhadas desde o nascimento, os autoanticorpos de células beta raramente foram detectados antes dos 6 meses de idade. O pico de incidência do aparecimento de um primeiro autoanticorpo de ilhotas foi aos 9–24 meses de idade para IAA e cerca de 36 meses para GAD 65. IAA geralmente é o primeiro marcador em crianças com risco de diabetes e é encontrado em aproximadamente 70% das crianças no momento do diagnóstico. IA-2A e ZnT8A raramente apareceram como primeiros autoanticorpos e tenderam a ocorrer mais tarde. A presença de múltiplos autoanticorpos aumenta muito a probabilidade de desenvolver DM1 (70% dos indivíduos com DM1 têm 3 ou 4 autoanticorpos). Cerca de 85-90% dos indivíduos com DM1 são positivos para pelo menos um desses quatro autoanticorpos. 12  RESISTÊNCIA À INSULINA A células dependentes da insulina não respondem de forma apropriada às concentrações séricas normais de insulina: Células hepáticas - ↓ glicogénese, ↑glicogenólise, ↑ gluconeogénese Células musculares e adipócitos – ↓ da captação a glucose sérica HIPERGLICEMIA 13  POSSÍVEIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA Degradação aumentada da insulina: anticorpos autoimunes, mutações na estrutura da insulina Capacidade reduzida dos recetores se ligarem à insulina: ↓ nº recetores, mutações nos recetores, anticorpos autoimunes,… Sobrexpressão da PTPB1: inibidor do IRS-1,… Disfunção mitocondrial: ↑ de radicais livres > degradação do IRS Defeitos na fosforilação do resíduo de serina do IRS-1 Mutações nos transportadores GLUT-4 Stress do retículo endoplamático: alterações na síntese de proteínas, insulina, recetores da insulina, transportadores GLUT-4,... Mediadores inflamatórios: TNF- (alteração da fosforilação IRS-1), IL-1 (redução da expressão IRS-1), IL-6 (degradação do IRS), ativação de vias pró-inflamatórias IKK/NF-k 14  OBESIDADE E RESISTÊNCIA À INSULINA MÚSCULO FÍGADO “In muscle and liver, the intracellular accumulation of lipids-namely, diacylglycerol-triggers activation of novel protein kinases C with subsequent impairments in insulin signalling. This unifying hypothesis accounts for the mechanism of insulin resistance in obesity, type 2 diabetes, lipodystrophy, and ageing;” in Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet, 2010;375:2267-2277. OBESIDADE/INFLAMAÇÃO E RESISTÊNCIA À INSULINA Figure 1 | Development of inflammation in type 2 diabetes. Excessive levels of nutrients, including glucose and free fatty acids, will stress the pancreatic islets and insulin-sensitive tissues such as adipose tissue (and the liver and muscle, not shown), leading to the local production and release of cytokines and chemokines. These factors include interleukin-1β (IL-1β), tumour necrosis factor (TNF), CC-chemokine ligand 2 (CCL2), CCL3 and CXC-chemokine ligand 8 (CXCL8). Furthermore, production of IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) by β-cells is decreased. As a result, immune cells will be recruited and contribute to tissue inflammation. The release of cytokines and chemokines from the adipose tissues into the circulation promotes inflammation in other tissues, including the islets. 16 DIABETES MELLITUS - TIPO 1 VS TIPO 2 ICAs: anti-GAD-65, SYSTEMIC LOW-GRADE INFLAMATION anti-insulin (IAA), anti insulinoma-associated-protein-2 (IA-2A) A-B. INSULIN RESISTANCE anti-zinc-transporter 8 (Znt8A) B. HIPERINSULINEMIA B-C.  INSULIN SECRETION C-D.  INSULIN SECRETION ↑ HEPATIC GLUCOSE PRODUCTION 17 DIABETES MELLITUS: SINTOMAS 18  DIAGNÓSTICO Adapted from American Diabetes Association: Diabetes Care 40(Suppl 1): S13-27, 2018. “Diabetes can be treated and its consequences avoided or delayed with diet, physical activity, medication and regular screening and treatment for complications.” 19  DIAGNÓSTICO FPG = AGJ Alteração da glicemia em jejum 2-h PG Glicemia 2h após ingestão de 75 g de glicose HbA1C Resulta da ligação irreversível entre Hb e açúcares redutores (glicose). Tempo de vida dos eritrócitos ~120 dias. Indicador dos níveis médios de glicemia a médio prazo (~3 meses). FIGURE 396-1 Spectrum of glucose homeostasis and diabetes mellitus (DM). The spectrum from normal glucose tolerance to diabetes in type 1 DM, type 2 DM, specific types of diabetes, and gestational DM is shown from left to right. In most types of DM, the individual traverses from normal glucose tolerance to impaired glucose tolerance to overt diabetes (these should be viewed not as abrupt categories but as a spectrum). Arrows indicate that changes in glucose tolerance may be bidirectional in some types of diabetes. For example, individuals with type 2 DM may return to the impaired glucose tolerance category with weight loss; in gestational DM, diabetes may revert to impaired glucose tolerance or even normal glucose tolerance after delivery. The fasting plasma glucose (FPG), the 2-h plasma glucose (PG) after a glucose challenge, and the hemoglobin A1c (HbA1c) for the different categories of glucose tolerance are shown at the lower part of the figure. These values do not apply to the diagnosis of gestational DM. *Some use the term increased risk for diabetes or intermediate hyperglycemia 20 (World Health Organization) rather than prediabetes. (Adapted from the American Diabetes Association, 2017.) “Healthy diet, regular physical activity, maintaining a normal body weight and avoiding tobacco use are ways to prevent or delay the onset of type 2 diabetes.” WHO 21 FATORES DE RISCO PARA DM2 22 23 PREVALÊNCIA DA DM NO MUNDO 24  DIABETES MELLITUS – KEY FACTS The number of people with diabetes has risen from 108 million in 1980 to 537 million in 2021. Diabetes prevalence has been rising more rapidly in middle- and low-income countries. Diabetes is a major cause of blindness, kidney failure, heart attacks, stroke and lower limb amputation. Diabetes is responsible for 6.7 million deaths in 2021 - 1 every 5 seconds. Almost half of all deaths attributable to high blood glucose occur before the age of 70 years. WHO estimates that diabetes was the seventh leading cause of death in 2016. 25  PREVALÊNCIA DA DM EM PORTUGAL 1,1 milhão de portugueses neste grupo etário (7,8 milhões) tem Diabetes. Mais de ¼ das pessoas entre os 60-79 anos tem Diabetes 90% da população com Diabetes apresenta excesso de peso ou obesidade A prevalência da Diabetes nas pessoas obesas (IMC›= 30) é cerca de 4 vezes maior do que nas pessoas com IMC normal (IMC‹25) 26  PREVALÊNCIA E CUSTOS EM PORTUGAL 2,2 milhões de portugueses têm Hiperglicemia Intermédia TDG – Tolerância diminuida à glucose; AGJ- Alteração da glicemia em jejum 27  Angina pectoris Enfarte Agudo do Miocárdio Doença coronária Doença cerebrovascular Acidente Vascular Cerebral Hipertensão arterial Deslipidemias Doença vascular periférica Insuficiência cardíaca Arritmias Doença cardíaca reum