Arzneimittelzulassung (PDF)

FRIS BCMB 5. Klasse Arzneimittel Vom Wirkstoff zum "Dieses Foto" von Unbekannter Autor ist lizenziert gemäß CC BY-ND Überblick...

FRIS BCMB 5. Klasse Arzneimittel Vom Wirkstoff zum "Dieses Foto" von Unbekannter Autor ist lizenziert gemäß CC BY-ND Überblick Klinische Prüfung Voraussetzungen Prüfplan Präklinische Phase Studiendesign Pharmakologische Studien Phase 0 Pharmakodynamik Phase I Sicherheitspharmakologische Studien Phase II Pharmakokinetische Studien Phase III Toxikologische In-vitro und In-vivo Studien Phase IV Dosisfindung für Phase-I-Studien Anwendungsbeobachtung Dokumentation und Management von Nebenwirkungen Patentschutz  Ziel: Überprüfung der Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit Präklinische Am Tiermodell oder in Zellkultur Phase Ziel: Wirkstoffverhalten im Menschen ausprobieren Phase 0 optional – Microdosing verwendet Phase I – gesunde Männer (jung) werden hohe Dosen Phase 0/I verabreicht. Ziel: Wirksamkeitsnachweis an Erkrankten und Dosisoptimierung 200-400 Probanden, strenge Kriterien, alle haben genau Phase II die Erkrankung!  Ziel: endgültiger Wirksamkeitsnachweis bei spezifisch angewendeter Dosis Mehrere 100 bis 1000 Probanden Phase III Senioren und Kinder genauso wegen Dosisanpassungen Alle Daten werden geprüft und bei Erfüllung aller Kriterien wird das Medikament in den Handel gebracht und kann verordnet werden. Zulassung Anwendungsbeobachtung an der „breiten“ Masse Auftretende Nebenwirkungen müssen von allen Ärzten gemeldet werden, wenn der Verdacht besteht, dass sie Phase IV durch das Medikament ausgelöst wurde. 1. Großes Problem: Ziel: Überprüfung der Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit Übergang von Präklinische Am Tiermodell oder in Zellkultur Tier/Zelle auf Phase Menschen. Manche Medikamente Ziel: Wirkstoffverhalten im Menschen ausprobieren scheitern bereits hier, Phase 0 optional – Microdosing verwendet weil sie sich am Phase I – gesunde Männer (jung) werden hohe Dosen Menschen anders Phase 0/I verabreicht. verhalten als in den Modellen. Ziel: Wirksamkeitsnachweis an Erkrankten und Dosisoptimierung 200-400 Probanden, strenge Kriterien, alle haben genau Phase II die Erkrankung!  Ziel: Überprüfung der Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit Präklinische Am Tiermodell oder in Zellkultur Phase Ziel: Wirkstoffverhalten im Menschen ausprobieren Phase 0 optional – Microdosing verwendet 2. Großes Problem: In der Phase I Phase I – gesunde Männer (jung) werden hohe Dosen Phase 0/I verabreicht. scheitern viele Medikamente durch das Auftreten von schwerwiegenden Ziel: Wirksamkeitsnachweis an Erkrankten und Nebenwirkungen. Dosisoptimierung 200-400 Probanden, strenge Kriterien, alle haben genau Phase II die Erkrankung! Präklinische Phase Pharmakologische und toxikologische Charakterisierung Ziel: Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie (Toxikokinetik, Toxikodynamik) erforschen und Sicherheit und Wirksamkeit nachweisen am MODELL!! Zellkulturen Tiere Im Tierexperiment wird auch die Anfangsdosis für die Phase I Studie ermittelt. Präklinische Studien Die Frage der Wirkung wird an Modellen geklärt. Durch die Pharmakodynamik kann ein geeignetes tierisches oder menschliches Zellmodell identifiziert werden. Unterteilung nach Modellen: Bakterien, Zellkulturen und andere In-vitro Verfahren In-vivo Studien an Nagern In-vivo Studien an Nicht-Nagern (Kaninchen, Hund, Affe, Schwein usw.) Wichtig bei Tiermodellen = most human like species Vergleichbarer Metabolismus und Pharmakokinetik Möglichst gleiche Hauptmetaboliten Ähnliche Rezeptordichte Vergleichbare Rezeptorbindungscharakteristiken (molekulare Pharmakodynamik) Ähnliche Empfindlichkeit für bestimmte Erkrankungen Pharmakologische Studien müssen klären: Primäre Pharmakodynamik Wirkmechanismen von Wirkstoffen im Organismus Dosis-Wirkungskurve Rezeptorbindung Sekundäre Pharmakodynamik Effekte, die nicht mit der „Wirkung“ in Verbindung stehen Nebenwirkungen Sicherheitspharmakologie Einfluss auf wichtige Vitalparameter Zentrales Nervensystem Kardiovaskuläres System Respiratorisches System In-vitro Versuche - Probleme Es kann große Spezifitätsunterschiede zwischen Zellkultur mit menschlichen und tierischen Zellen geben – die Aussagekraft ist daher gering. Umkehrschluss gilt aber AUCH NICHT! Im Lebewesen kann die Reaktion trotz guter Vergleichbarkeit der Zellkulturen ganz anders aussehen. Der Pharmakologische Effekt entsteht z.B. gar nicht im Tier oder Die Pharmakokinetik ist anders. Im Mensch kommen toxische Effekte vor, die im Tier nicht auftauchen. Entscheidungsfindung immer aus ALLEN DATEN In-vitro (Zellkultur), In-vivo (im Tier), Ex-vivo (in einem entnommenen Organ) Pharmakokinetische Studien Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion (=(L)ADME) Im Tierversuch wird das Verhalten des Wirkstoffes bestimmt. (meistens mehrere, verschiedene Tiere) Toxikologische In-vitro und In-vivo Studien Toxikologie = Lehre von Giften und Gegengiften Unter Berücksichtigung: Der Dosis, die in einer bestimmten Zeit aufgenommen wird = Exposition Zielorgan Toxikokinetik = Antwort des Körpers Aufnahme, Verteilung, Metabilisierung, Ausscheidung Besonders: Akkumulation = Anreicherung im Gewebe Toxikodynamik = Wirkung auf Körper Wirkmechanismus Dosis-Wirkungskurve Toxikologische In-vitro und In-vivo Studien Risikominimierung für Mensch Identifizierung der Organe, die potenziell geschädigt werden Akute Toxizität Einzeldosis: Welche Effekte treten in den 14 folgenden Tagen auf? Toxizität bei wiederholter Gabe (subchronisch bis chronisch) Richtet sich nach beabsichtigter Anwendung beim Menschen 2 Wochen bis zu 6-9 Monate Genotoxizität: Mutagenität und Klastogenität (-> Chromosomenschäden) Kanzerogenität abschätzbar Hier werden mehrere Tests durchgeführt: Bakterien -> Zellkultur (Säugetierzellen) -> Erythrozyten-Test (-> Verringerung der Tierversuche) Toxikologische In-vitro und In-vivo Studien Risikominimierung für Mensch Identifizierung der Organe, die potenziell geschädigt werden Kanzerogenitätsstudien an Nagern (über 2 Jahre) Wenn Verdacht auf krebserregende Wirkung besteht Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie Wenn Frauen in Studie vorkommen sollen 3 Studientypen Fertilität und Embryonalentwicklung (vor/während der Verpaarung bis zur Implantation der Eizelle) Embryo-fötale Entwicklung (Implantation bis Geburt) Prä/postnatale Entwicklung und maternale Funktion: gesamte Schwangerschaft und Stillzeit Lokale Toleranz (Haut bei Pflastern/Salben, Nase bei Nasenspray etc.) Weitere Toxizitätsprüfungen können erforderlich sein! Immuntoxikologie Phototoxizität Überblick - Zeitpunkt der Datenlage Diese Daten müssen nicht alle vor der klinischen Phase vorliegen. Aber vor der Zulassung! Dosisfindung für Phase-I-Studie Initialdosis mit Toxikologie bestimmt. NOAEL = No observed adverse effect level Am Tier bestimmt!! Wo keine toxikologisch bedeutsamen Wirkungen beobachtbar sind. Human Equivalent Dose (HED) berechnet Körpergewicht, Körperoberfläche etc. Mit Sicherheitsfaktor multipliziert (häufig ein Zehntel oder Hundertstel) Ergibt die: → Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) (=maximal empfohlene Startdosis) Klinische Prüfung Wird durchgeführt, um zu belegen, dass die Wirksamkeit und die Arzneimittelsicherheit genauso gut oder besser sind als die bisher am Markt befindlichen Verfahren. Das bedeutet: das neue Medikament muss einen therapeutischen Zusatznutzen aufweisen können!! Ethische Vertretbarkeit Ohne Zusatznutzen „quält“ man keine Menschen mit Studien. Definition Klinische Prüfung Eine klinische Prüfung bei Menschen ist: jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen (Pharmakodynamik) von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen (Verträglichkeit) festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung (Pharmakokinetik) zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Voraussetzungen für klinische Studien Sponsor mit Sitz in EU -> Veranlassung, Organisation, Finanzierung Verantwortlicher Prüfer -> von Sponsor ernannt Für Studienteilnehmer muss Versicherung abgeschlossen werden Einrichtung muss geeignet sein Prüfer adäquat qualifiziert Präklinische Testung am Tier muss vorliegen Arzt für die medizinische Versorgung der Studienteilnehmer Zustimmung der Ethikkommission Genehmigung der Behörde (-> Dauer bis zu 135 Tage) Anzeige bei zuständigen Landesbehörde Positive Nutzen-Risiko Abwägung Studiendesign "An open label, balanced, randomized, single-dose, cross- over, placebo-controlled study of substance X in healthy, adult, human subjects under fasting conditions.“ Open label -> wissen ob Medikament oder Placebo verabreicht wird Balanced -> Gruppen gleich groß Randomized -> Probanden zufällig verteilt Cross-over -> beide Gruppen erhalten einmal Medikament und Placebo Phase 0 Noch nicht vorgeschrieben Pharmakokinetik getestet über Microdosing Gesunde Probanden Dosis liegt weit unter der Schwellendosis für pharmakodynamische Wirkung Erkenntnisse über Wirkstoffverteilung und Metabolisierung HPLC-MS oder GC-MS eingesetzt zur Analyse der Blutproben z.B. Phase I Gesunde, männliche, junge Erwachsene Ziel: Verträglichkeit!, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Dosisfindung für Phase II Dosiseskalationsstudie 3 Probanden erhalten den ermittelten MRSD → 3 Probanden 2fachen MRSD → 3 Probanden 4fachen MRSD → 3 Probanden 8fachen MRSD Nach einer Auswaschungsphase werden die Dosen getauscht. Probanden hospitalisiert und genau überwacht. Wirksamkeit kann nicht überprüft werden → Patienten sind ja gesund! Phase I – mit innovativen Arzneien Hochrisikosubstanzen: Der Wirkmechanismus ist nicht genau bekannt. Die Funktion der Zielstruktur ist nicht genau bekannt. Die Relevanz der Tierversuche in der Präklinik ist schwer abschätzbar. Dosis orientiert sich am: "Minimal Anticipated Biological Effect Level" (MABEL) Intravenöse Gabe → langsam! Dosissteigerung begründet Maßnahmen im Falle eines Notfalls Kombinierte Phase I/II Wenn die Ersterprobung an gesunden Probanden ethisch nicht vertretbar ist. Frühe Studien auch an Patienten durchgeführt Hauptsächlich Zytostatika (Chemotherapeutika) Massive Nebenwirkungen Kanzerogene Spätfolgen Andere Wirkstoffe mit schweren Nebenwirkungen Phase II Nachweis über medizinische Wirksamkeit 200-400 Patienten mit der zu behandelnden Krankheit (→ Zielpopulation) Homogene Patientenkollektive: Strenge Regeln für Einschluss und Ausschluss der Patienten (sie sind ähnlich alt, die Schwere der Erkrankung ist ähnlich etc.) Behandlungsdauer: Wenige Monate Bestätigung des Therapiekonzepts Optimale therapeutische Dosis Optimierung der Arzneiform (Tablette, Zäpfchen, Lösung etc.) Phase III Endgültige Beweis der Wirksamkeit Nachweis über therapeutischen Zusatznutzen An großen Patientenkollektiven (mehrere Hundert bis mehrere Tausend) durchgeführt. Dauer: Mehrere Monate bis viele Jahre Häufig Pharmakokinetik zusätzlich untersucht bei Personen mit Leber- oder Niereninsuffizienz Senioren Kindern Anderen besonderen Patientengruppen Zweck: ob Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen, für diese Personengruppen. Phase IV Klinische Arzneimittelforschung, die nach der Zulassung ansetzt. Die Anwendungsbeobachtung seltene und sehr seltene Nebenwirkungen (müssen von Ärzten gemeldet werden, werden in den Beipackzettel aufgenommen wenn bestätigt, die Personen werden nicht mehr gezielt getestet!) Interaktionen zwischen Medikamenten Patientenrelevanter Nutzen Pharmaökonomie: Nutzenbewertung, Kosten-Nutzenbewertung Produktlinienerweiterung Sonderfall: Indikationserweiterungen Zugelassenes Medikament, jedoch ohne Zulassung für diese Indikation Dokumentation und Management von Nebenwirkungen Komplexeste Probleme zu unterscheiden zwischen: Adverse Events (AE): alle Ereignisse, die einem Probanden widerfahren, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat stehen. Adverse Reactions (AR): Ereignisse, die einem Probanden während der klinischen Prüfung widerfahren und im Zusammenhang mit Prüfpräparat stehen. Einstufung: erwartet – unerwartet und Schweregrad Nebenwirkungen: unerwartet, schwerwiegend, unerwünschte Wirkung Patentschutz – der Schutz vor Nachahmung Gefahr: ohne diesen Schutz entfällt die Phase, der alleinigen Vermarktung für die investierende Firmen Wirkstoff, Darreichungsform und klinische Erprobung → Finanzierung des Patenthalters Bei Arzneimitteln: Patentschutz auf 20 Jahre Anmeldung eines Patents muss meist sehr früh in der Entwicklung erfolgen → Schutz dadurch generell kürzer (effektiv eher 8 Jahre) EU: ergänzendes Schutzzertifikat verlängert den Schutz um 5 Jahre. Patente sind wichtig für Innovationen und für Forschung, besonders an innovativen Therapien → da alle Patente nach 18 Monaten offengelegt werden Rasche Verbreitung des neuen Erkenntnisstandes! Generika: nachgemachte Medikamente ohne Patentschutz Patentschutz (2) Zulassung muss „normal“ erfolgen Forschung in diesem Bereich durch Patentschutz nicht verboten! Patent auf Länder beschränkt, wo es beantragt wurde. zB kein EU-Patent Ein Patent muss folgende Kriterien erfüllen: Es muss komplett neu sein, Es darf nicht naheliegend sein, d.h. es muss aus einer erfinderischen Tätigkeit hervorgegangen sein. (Es können keine Abwandlungen einer Methode patentiert werden.) Es muss gewerblich anwendbar sein. (Keine Entdeckungen oder Theorien patentierbar.) Patentschutz bei Medikamenten Patentierbar kann sein: Ein Wirkstoff Ein Hilfsstoff (zur Verarbeitung) Eine Rezeptur des Fertigarzneimittels Ein Verfahren zur Herstellung Die Nutzung bestimmter Gensequenzen Die Anwendung für bestimmte Krankheitsgebiete Somit kann man auch mehrere Patente auf ein Medikament haben. Durch alternatives Herstellungsverfahren zB für Generika wird das Patent wieder umgangen z.B. Quellen Vom Wirkstoff zum Arzneimittel (deutsche-apotheker- zeitung.de) Teil 1 Vom Wirkstoff zum Arzneimittel (deutsche-apotheker- zeitung.de) Teil 2 Patente für Arzneimittel (vfa.de) Patentschutz als Grundpfeiler für innovative Arzneimittel | PHARMIG Bundesgesetz vom 2. März 1983 über die Herstellung und das Inverkehrbringen von Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG) -BGBl. I Nr. 23/2020