Inflamação em Doenças Neurodegenerativas PDF

ARTIGO ORIGINAL INFLAMAÇÃO EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE Rafael Rodrigues LIMA2, Ana Maria Rabelo COSTA 3,Renata Duarte...

ARTIGO ORIGINAL INFLAMAÇÃO EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE Rafael Rodrigues LIMA2, Ana Maria Rabelo COSTA 3,Renata Duarte DE SOUZA 4 e Walace GOMES-LEALs RESUMO Objetivo: e,çtudo de,çcritivo sobre a atuação do proces~'o inflamatório em doença,ç neurodegenerativas, com ênjàse no,Çdoi~'principais' tipos celulares envolvido.v: neutrófilo e macrófago, Método: pesquisa do tema na~' fontes bibliogrqficas na base de dado,çPUBMED/ MEDLINE, Con,5ideraçõesFinais: existem diversas evidências na literatura que mo,çtram que, embora o,çmecanismos inflamatórios participem dosfenômeno.v de reparação tecidual, também, estão envolvidos em processos de degeneração secundária em doenças agudas e crônicas do sistema nervoso central. DESCRITORES: neutrófilos, macrófagos, neurodegeneração INTRODUÇÃO para o recrutamento de células para o sítio de inflamação. As primeiras células a chegar ao parênquima lesado são Inflamação é uma resposta de defesa que ocorre os neutrófilos e, subseqlientemente, os macrófagos apósdano celular causadopor micróbios, agentesfisicos teciduaisl. (radiação, trauma, queimaduras), químicos (toxinas, As respostasde defesa,incluindo inflamação, são substâncias cáusticas), necrose tecidual e/ou reações geralmente benéficas ao organismo, agindo para limitar a imunológicas1.2,A reaçãoinflamatória agudacaracteliza- sobrevivência e proliferação dos patógenos invasores, sepor uma série de eventos inter-relacionados, entre os promover a sobrevivência do tecido, reparo e quais aumento no fluxo sanguíneo e permeabilidade recuperação, e conservar a energia do organismo. vascularna região afetada, exsudaçãode fluido (edema), Entretanto, uma inflamação extensiva,prolongada ou não dor localizada, migração e acúmulo de leucócitos regulada é altamenteprejudicial ao organismo. Processos inflamatóriosdos vasossanguíneospara dentro do tecido, pró- inflamatórios sãoreguladospor uma sérieequivalente formação de tecido de granulação e reparo teciduall.2, de processosanti-inflamatórios teciduaisl,2. A resposta inflamatória inclui a participação de Muitas doençasenvolvem inflamação e estapode diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos, ser a causa de dano tecidual como ocorre na esclerose macrófagos, mastócitos, tinfócitos, plaquetas, células múltipla, doençade Alzheimer, artrite reumatóide, lúpus dendríticas,célulasendoteliaise fibroblastos, entre outras, eritematoso sistêmico, lesãodo cérebro e medula espinal Durantea infecção, a quimiotaxia é um importante evento e acidentevascular encefálico3. Recebido em 18.10.2006 -Aprovado em 11.04.2007 I Trabalho realizado no Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Pará (CCB-UFPA) 2Cilurgião-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA), Discente do Programa de Pós-Graduação em Odontologia da UFPA e Doutorando em Neurociências e Biologia Celular (ufpa) 3 Farmacêutica-Bioquímica, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA) 4 Fisioterapeuta e Cirurgiã-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA) j Biomédico. Mestre e Doutor em Neurociências (NeuropatologiaExperimental- Doutorado sanduiche Universidade de Southampton, UK), Professor Adjunto e Chefe do Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Departamento de Morfologia, CCB-UFPA. Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007 29 OBJEnvo Inflamação e Doenças Neurodegenerativas Descrever a atuação do processo inflamatório em Apesar de trabalhos que sugerem o encéfalo como doenças neurodegenerativas, com ênfase nos dois um órgão com "privilégio imunológico", muitos estudos principais tipos celulares envolvidos: neutrófilos e mostram que esse privilégio não é total. Existem fortes evidências na literatura que a inflamação no SNC está macrófagos. envolvida na patogênese de doenças neurodegenerativas agudas e crônicas, incluindo doenças de Parkinson, MÉTODO Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, trauma do cérebro Pesquisabibliográfica na basede dadosPUBMED e medula espinhal e acidente vascular encefálico3. (US National Library ofMedicine e lnstitute ofHealth)/ A neurodegeneração mediada por inflamação MEDLINE. envolve ativação dos macrófagos residentes no encéfalo (micróglia), que liberam fatores neurotóxicos e pró- PESQUISA NA LITERATURA inflamatórios, incluindo citocinas, radicais livres, óxido nítrico e eicosanóides que podem lesar neurônios e células Inflamação no Sistema Nervoso Central gliais3. Além dos macrófagos residentes, neutrófilos e O encéfalo possui características peculiares que macrófagos derivados de monócitos da corrente sanguínea distinguem a suarespostainflamatória da de outros órgãos. podem induzirneurodegeneração9,1°,ll. Confinado dentro da caixa cranianae com uma vasculatura Em um modelo de lesão aguda da medula espinhal apresentando junções fechadas, a barreira de ratos, demonstrou-se, recentemente, a escala temporal hematoencefálica,a entradade grandesmoléculase células dos padrões de ativação microglial e astrocitária após lesão circulantes é limitada. Essas características levaram ao excitotóxical2. Células da microglia são ativadas precocemente e podem contribuir para o início do processo conceito do encéfalo como um órgão possuindo um lesivo na substância cinzental2. Esses mesmos autores "privilégio imunológico"4. Por exemplo, estímulos com afirmam que os neutrófilos são as primeiras células lipopolissacarídeosbacterianosem roedoresinduzem uma inflamatórias recrutadas durante inflamação aguda, tanto rápida e elevada invasão de neutrófuos na pele, mas uma em tecidos neurais como em tecidos não neurais e que respostalimitada e tardia no encéfalo5.O pico máXimo de este fenômeno é mais tardio no SNC1. recrutamentode neutrófilos em tecidos não neuraisfoi em Neutrófilos agem, fisiologicamente, como células torno de 6-8 h, enquanto no sistema nervoso central foi fagocitárias, mas, acredita-se que os mesmos podem em aproximadamente 24 h2,6,7,8. contlibuir para o agravamento do processo lesivo durante Os padrõesde intensidadeda respostainflamatória trauma tecidual, tanto em tecidos neurais como em tecidos também diferem paradiferentescompartimentosdo SNC7, não neurais, em seres humanos e em animais de Estudos com lesão mecânica no encéfalo e na medula experimentação 14,15. espinhal de ratos mostraram uma marcada diferença no Os mecanismos pelos quais os neutrófilos podem número e distribuição de neutrófilos recrutados na área induzir lesão ao tecido neural foram mais investigados em da lesãoapósum dia7,Enquanto no encéfalo,essascélulas modelos experimentais de trauma da medula espinhal]4,15. estavam restritas às margens da lesão e em pequena Após lesão da medula espinhal em ratos, a lesão quantidade,na medula espinhal houve intensa infiltração endotelial parece ser um evento importante subjacente à no parênquima medular, A presença de macrótàgos/ degeneração neuronal secundária'5,'6. Neutrófilos podem micróglia também foi mais robustana medula espinhalque liberar elastases, espécies reativas derivadas do oxigênio no córtex cerebrar. e metaloproteinases, as quais podem induzir necrose A)guns autores acreditam que esse privilégio hemorrágica durante lesão da medula espinhaI15,,6. O imunológico é conquistado ao longo da vida, portanto, rompimento da barreira hematoencefálica pode ser uma ratos jovens possuem maior susceptibilidade à reação consequência plausível da atividade patológica de inflamatória após dano no SNC imaturo. Demonstrou-se leucócitos7. Schnell et al. (1999)7 demonstraram que a que após lesão excitotóxica no encéfalo de ratos, ocorre resposta inflamatória na ME é mais intensa do que no uma maior quantidade de neutrófilos recrutados no cérebro e que este fato é acompanhado por uma parênquima de ratos jovens comparados aos adultos6,O recuperação mais rápida das alterações de permeabilidade rompimento da barreira hemato-encefálica também foi da barreirahematoencefálica no cérebro, do que na medula maior em ratosjovens que em ratos adultos, 8 horas após espinhal. O recrutamento mais intenso de neutrótllos após a administração de N-Metil-D-Aspartato (NMDA)6, lesão medula espinhal pode ser um fator importante para 30 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-.iunho 2007 o fato de que a recuperação da medula seja mais lenta macrófagos são asprincipais células efetoras da resposta nestaregião do SNC. imune1,18. Ainda não está determinado se os resultados Apesar da sua enorme importância fisiológica, experimentaisd~scritosacimapossuemalguma relevância acredita-se que macrófagos podem causar lesão em para lesão de medula espinhal em seres humanos. No tecidos normais durante diversas condições patológicas, entanto,contagensde célulasda respostainflamatória no entre as quais a doença de Gaucher, atrrite reumatóide, líquidocefalorraquidiano de sereshumanos revelaram tuberculose, malária cerebral, AIDS, arteriosclerose e concentrações elevadas de células brancas do sangue, trauma da ME e do cérebro1,18.O pressuposto que principalmente, linfócitos e células polimorfonucleares, consolida estaidéia é que macrófagospossuemum grande acercade uma semanaapós a lesão iniciall7. número de enzimas extremamente lesivas dentro de seus lisossomas (por exemplo, proteases neutras, metaloproteinasese elastases)e essasenzimas podem ser Macrófagos liberadas para o parênquima tecidual intacto durante a DUrat1teo processoinflamatório, monócitos que são atividade destas células, causando degradação de célulasnão diferenciadas, recrutados para o parênquima colágeno, elastina e fibrina9,!0,11,13,19, tecídual,onde são ativados para setomarem células com Macrófagos podem liberar citocinas inflamatórias função fagocítica, passando a ser chamadas de (por exemplo, FNT-a), radicais livres (e.g, radicais macrófagos, onde podem ser fixas ou apresentarem hidroxiJa) e NO, os quais podem mediar a lesão tecidual capacidadede deslocamento amebóide, podendo ainda, relacionada à respostainflamatória'!8,!9. em condiçõespatológicas, seapresentaremisoladas,com Monócitos são recrutados para o SNC em padrãoepitelióide (quando agrupadas,semelhantemente, condiçõespatológicasagudas,tais como acidentevascular a um colar) ou de células gigantes multinucleadas (fusão cerebral, trauma cerebral e da medula espinaI9,2°e de várias células), dependendo do desafio fagocíticoJ. condições neurodegenerativas crônicas como esclerose Além dosmacrófagosderivadosdosmonócitossanguíneos, múltipla21,22.No parênquima do SNC, os monócitos se há uma população de células residentes que recebe diferenciam, são ativados e se tomam macrófagos. Esse denominaçõesespecífi.cas,dependendodo tipo de tecido fenômeno envolve alteraçõesmorfológicas e o aumento onde sãoencontradas. da expressãode diversos receptoresde membranas,entre Macrófagos residentes são chamados células de os quais alguns antígenosna membrana2!,22 de lisossomas Kupffer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão, e o receptor C3 do complemento23. Durante trauma osteoclastosno osso e micróglia no sistema nervoso. Os cerebral e da medula espinhal, o pico de recrutamento de macrófagos residentes possuem papéis fisiológicos macrófagos é em tomo de 3 dias, portanto mais lento importantes, tais'como a absorção óssea pelos quando comparado a tecidos não neurais7,9,20,24. osteoclastose, geralmente, participam na fase final do Como uma espécie de efeito colateral de suas processoinflamatório agudo, fagocitando patógenos(no atividadesnormais,acredita-seque macrófagose micróglia casode infecção), detritos celulares ou contribuindo para ativados possamcontribuir para exacerbaçãoda lesão no o reparo tecidual através da liberação de citocinas que SNC durante condições patológicas neurais7,9,20,24. induzem heovascularização ou recrutamento de Demonstrou-se que a depleção do recrutamento de fibroblastos com formação subseqi.iente da matriz macrófagos com pó de sílica13ou clodronato9 diminui a extracelularl,18. área de lesão secundária e melhora o prognóstico de Existe,também,uma inter-relaçãoentrea atividade recuperação motora após lesão da medula espinhal em demacrófagose a ativaçãode linfócitos durantea resposta roedores.Injeção intraperitonealde pó de sílica induz uma imune específica. Na maioria dos tecidos não neurais, forte respostainflamatórialocal,tomandomonócitosmenos macrófagos são células apresentadoras de antígenos, disponíveis em outros tecidosl3. Por sua vez, os animais significando que as mesmas, ao expressarem antígenos que receberam injeção de clodronato apresentaram estl.anhosem suas membranas, estimulam linfócitos melhora das funções motoras acompanhadas por específicos para os antígenos em questão. Linfócitos T diminuição da cavitação no eixo rostrocaudal, além de secretamcitocinas,asquaispodem ativar mais macrófagos, regeneraçãoaxonal9. portanto, amplificando a resposta imune. Finalmente, Além disso,relatou-seque a injeção de altas doses macrófagos podem reconhecer, fagocitar e degradar do anti-inflamatório metilprednisolonaproduz diminuição bactérias opsonizadas (envolvidas por proteínas do da área de lesão secundária e induz maior recuperação complemento) duranteum processoinfeccioso. Portanto, motora em ratos submetidos à lesão da medula espinhaI25,26.Essadroga, hoje utilizada para o tratamento Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-.iunho 2007 31 de sereshumanos que sofreram lesão aguda da ME, tem durante a fase de cicatrização de lesões feitas por bisturi seusefeitos neuroprotetoresexplicadospor suasaçõesanti- em porquinhos da Índia. inflamatórias e por seusefeitos anti-oxidantes15,26. No SNC, existem evidências na literatura de que a Nas condições experimentais relatadas acima, atividade pode ser benéfica aos processos de reparo e macrófagos derivados da cor..ente sanguinea parecem regeneraçãoJo.O aparenteparadoxo levou alguns autores contribuir para a degeneraçãoneuronal secundária, após a sugeriremque existeum conflito entre a inflamação que é lesão da medula espinhal, provavelmente, pela liberação prejudicial aos mecanismos de manutenção, reparo e de citocinas inflamatórias, radicais livres, enzimas regeneração do tecido neural e aquela necessária a estes proteolíticas e aminoácidos excitatórios (e.g, quinolinato ) propósitos4. ou mesmo através da secreção de inibidores de Em uma revisão recente, Schwartz et al. (2001)4 regeneração. Concentrações elevadas de neurotoxinas relataram que macrófagos podem ser de fundamental inflamatórias e citocinas sãoencontradasapósLME, onde impo.rtânciapara os mecanismosde reparo e regeneração, os ma,crófagos podem estar associados na síntese e mas que no SNC a atividade destas células seria inibida liberação da maior palie dessasmoléculas17.18. por um ambiente hostil à regeneração.Em outro estudo, a Apesar das evidências experimentais descritas aplicação local de macrófagos ativados derivados do acima favorecerema noção de que macrófagoscontribuem sistema nervoso periférico, à ME de ratos que sofreram para degeneração neural; em certas condições transecçãomedular,propiciou recuperaçãomotora parcial experimentais, estas células parecem, também, estar nestesratos que, de outro modo, ficariam paraplégicos e a envolvidas em processosneuroregenerativos. recuperaçãofuncional manifestou-sepela aquisiçãoparcial Leibovich & Ross (1975)29 primeiramente de atividade motoraJO. sugeriram quê macrófagos poderiam participar do Nos estudosmencionados acima, acredita-se que fenômenode cicatrizaçãodurantelesãofeita com um bisturi a fagocitose de mielina sofrendo degeneração,bem como na pele dQrsalde porquinhos da Índia. Após a efetivação a sínteseou indução da síntesede fatores de crescimento, da lesão experimental, estes autores causaram poderiam explicar o papeldos macrófagosnos mecanismos monocitopenia (diminuição dos níveis de monócitos de reparo e regeneração no SNC e SNp3°. Acredita-se sanguíneos) com injeçã~ subcutânea de acetato de que a atividade inflamatória no SNC tenha sido restringida hidrocortisona e com a utilização de um anticorpo durante o processo evolutivo, a fim de proteger o antimacrófagos.Usando esteprocedimento,com uma série parênquima neural de lesão subseqliente a uma resposta de grupos controles apropriados, estes autores inflamatória exacerbada4. demonstraram que nos animais monocitopênicos e com depleçãode macrófagos,os níveis de fibrina foran1elevados CONSIDERAÇÕES FINAIS e que ~ etiminação de rmrina, neutrófilos e detritos do processo lesivo foi retardada. O aparecimento e a Existem diversas evidências na literatura que proliferação defibroblastos durante o desenrolar da lesão mostram que, embora os mecanismos inflamatórios foram mais lentos nos animais com depleção de participem dos fenômenosde reparaçãotecidual, também, inacrófagos. Baseados nesses resultados, os mesmos estãoenvolvidos em processosde degeneraçãosecundária autoressugeriramum papel fundamental para macrófagos em doenças agudas e crônicas do SNC. SUMMARY INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE Rafael Rodrigues I"IMA, Ana Maria Rabelo COSTA, Renata Duarte de SOUZA e Walace GOMES-LEAL Objective: to describe the performance of the il?flammatol}' process in neurodegenerative disease, with emphasis in the two main involved cellular type.s: neutrophil and macrophage. Method: through bibliographical.search in the databases PUBMED/ MEDLINE. Final Considerations: diverse evidences in literature exi.s't showing that even so the inflammatory mechani,sm,sparticipate of the phenomena qf tecidual repairing, also are involved in proce.sses of.s'econdary degeneration in acute and chronic disease of the central nervous system. KEY WORDS: neutrophils, macrophages, neurodegeneration. 32 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007 REFERÊNCIAS I. ABBAS,A.K.; JANEWA Y; Ç.A., JR. Immunology: Improving on Nature in the Twenty-First Century. Cell2000; 100: 129-138. 2: GOMES-LEAL, W. Injlamação Aguda, Resposta Glial e Degeneração Axonal em um Modelo de Excitotoxicidade na Medula Espinhal. 20D2. 197f. Tese (Pós-Graduação em Ciências Biológicas -Área de concentração em Neurociências) -Centro de Ciêricias Biológicas, Uni~ersidade Federal do Pará, Belém, 2002. 3. WYSS-CORA Y, T.; MUCKE, L. Inflammation in Neurodegenerative Disese -a DoubleEdged Sword. Neuron 2002; 35:419-432. 4. SCHWARTZ, M.; MOALEM, G. 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Revista Paraense de Medicina V.21 (2) abril-junho 2007 33 Endereço para correspondência Rafael Lima Conjunto Panorama XXI Quadra 31 Casa 17 Nova Marambaia CEP 66625-01 Q Belém -Pará -Brasil Tel: (91) 8137-0833 e.mail: [email protected] 34 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007