APG CM15-16 Les Troubles de la Prolifération Cellulaire - PDF

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APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Pauline AERTS S5 Maëlle SIMONIN Manon GRUFFAZ APG Les troubles de la prolifération Margo HOAREAU 23/10/2024 CM 15-16 cellulaire Chloé JEGAT Amandine POYAU V. LAMBERT SIF T. MARCHAL Sommaire I. Notions globales de l’oncogenèse..........................................................................................5 A. Définitions.......................................................................................................................5 B. Médecine personnalisée, immunothérapie, thérapie cible.................................................7 1. Immunothérapies spécifiques.......................................................................................8 2. Les thérapies ciblées.....................................................................................................9 C. La signalisation cellulaire..................................................................................................9 II. Rappels sur le cycle cellulaire.............................................................................................. 11 A. Les étapes du cycle cellulaire.......................................................................................... 11 B. Les points de contrôle cellulaire...................................................................................... 12 1. Le point de contrôle G1/S........................................................................................... 12 2. Le point de contrôle G2/M.......................................................................................... 13 3. Le point de contrôle de sortie de la phase M............................................................... 13 C. Les acteurs de la régulation cellulaire.............................................................................. 13 III. Les propriétés des cellules immortalisées et transformées................................................... 14 A. Les cellules immortalisées.............................................................................................. 14 B. Les cellules transformées (cancéreuses).......................................................................... 14 1. Les modifications phénotypiques et fonctionnelles des cellules cancéreuses................ 15 2. De la cellule normale à la cellule transformée............................................................. 15 3. Quelques exemples d’oncogènes................................................................................ 16 Le CM a été introduit par T. MARCHAL, puis V. LAMBERT a fait le reste du cours. Page 1 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF La prolifération cellulaire permet d’obtenir plusieurs clones d’une cellule normale. Mais un changement du micro-environnement cellulaire peut aboutir à un trouble de la prolifération cellulaire dû au stress de la cellule. Ces troubles sont causés par des agressions de différentes intensités : Intensité forte : il y a mort cellulaire ; Intensité faible ou progressive : il y a un retour à la normale si la durée d’agression est courte ou une adaptation au nouveau micro-environnement si la durée est longue. Les adaptations cellulaires possibles sont : Hypertrophie : par stockage, par augmentation du nombre d’organites. Atrophie : par diminution du nombre d’organites. Cela peut induire une perte de fonctionnalité. Il y a par exemple des phénomènes d’autophagie. Métaplasie : modification de la Figure 1 : Devenir d’une cellule à la suite d’une agression fonctionnalité. Hyperplasie : multiplication contrôlée. Attention à bien faire la différence avec la néoplasie, car dans ce dernier cas la multiplication n’est pas contrôlée et irréversible. Ces troubles de prolifération peuvent être induits par une altération du génome : Altération de gènes vitaux : mort cellulaire. Altération de gènes mineurs : pas de modification visible. Altération de gènes majeurs : phénomène de transformation de la cellule et modification des gènes impliqués et contrôlant le cycle cellulaire. Une prolifération incontrôlée peut avoir lieu : on parle alors de phénomène néoplasique. Figure 2 : Origine du phénomène néoplasique Page 2 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Une tumeur est une prolifération cellulaire résultant d’un trouble irréversible de la multiplication et de la différenciation cellulaire, conduisant à l’émergence et au développement d’une néoformation dans un tissu préexistant. Elle est composée de cellules en prolifération, avec stroma de tissu conjonctif et vaisseaux sanguins. Remarques : “Tumeur” vient du latin” tumor” signifiant gonflement. Le terme “oncologie” dérive du grec “oncos” signifiant masse. Pour faire simple, tumeur = néoplasie = néoplasme = néoformation. Selon le tissu à l’origine de la tumeur, cette dernière porte un nom différent : sarcome (tissu mésenchymateux), carcinome (tissu épithélial), cancer hématopoïétique (précurseurs hématopoïétiques), lymphome (ganglions lymphatiques), mélanome (cellules du système mélanique). Les tumeurs peuvent être : Bénignes : l’accroissement est strictement local (reste dans son tissu/organe) sans possibilité d’implantation à distance. Malignes : l’accroissement local peut s’accompagner d’une propagation à distance d’emboles, appelées métastases. On parle alors de cancer. La propagation peut être tardive, on peut donc avoir une tumeur bénigne au début qui évolue vers une tumeur maligne dès qu’elle commence à se propager. Quelques informations sur le cancer : Remarque : Chez le chien, comme chez l’Homme, les types de cancers retrouvés diffèrent en fonction du sexe de l’animal. On retrouve moins de tumeurs chez les bovins en raison du temps d’élevage court dans cette filière. Chez l’Homme, un tiers des individus sera concerné par le cancer dans sa vie, avec un taux d’incidence annuel de 302 cas pour 100.000 habitants. Il représente la cause de décès dans un quart des cas. Chez l’homme (l’humain mâle), on retrouve le plus fréquemment le cancer de la prostate, suivi par le cancer du poumon puis du côlon. Chez la femme, c’est le cancer du sein qui est le plus fréquent, puis celui du colon et enfin du poumon. Chez les chiens, on retrouve que les mâles sont le plus touchés par des lymphomes, puis des cancers cutanés et enfin testiculaires. Chez la chienne, les tumeurs mammaires l’emportent largement, suivies de loin par les lymphomes et les tumeurs cutanées. Un quart de la population canine sera concerné par un cancer dans sa vie, avec un taux d’incidence annuel de 370/100 000 chiens. En canine, les vétérinaires sont donc très souvent confrontés au cancer. Page 3 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Le cancer touche toutes les espèces animales, voici quelques exemples de tumeurs : Figure 3 : Cancers chez différentes espèces Une tumeur représente la rupture de l’équilibre entre les cellules qui prolifèrent, les cellules qui se différencient et les cellules en train de mourir. Ce n’est pas forcément dû à un gène anormalement exprimé mais cela peut être le cas. L’homéostasie est l’équilibre dans le renouvellement cellulaire (entre prolifération, différenciation et élimination), régi par des gènes via différents signaux. La transformation néoplasique est une rupture d’équilibre provoquée par des anomalies sur les gènes contrôlant la prolifération, la différenciation et l’élimination des cellules : altérations des gènes ou modifications épigénétiques (exemple : méthylations) et aboutissant à un excès de signaux, des signaux aberrants ou une absence de signaux. Ainsi, la transformation néoplasique résulte d’une maladie du génome. On compte environ 300 gènes dans le processus de cancérisation. L’environnement joue aussi un rôle dans le développement des cancers. Exemple : Une altération des gènes de la prolifération peut entraîner une forte prolifération, tout comme une altération des gènes de différenciation ou d'élimination (trop forte/faible élimination des cellules). Exemple des Bélugas et des produits toxiques : Le taux de mortalité dû au cancer des bélugas dans le fleuve Saint Laurent (Canada) atteint 20% alors qu’il est de 2% dans le reste de l’espèce. Les résidus des usines (aluminium notamment) rejetés dans le fleuve constituent la composante environnementale responsable de l’apparition de ces cancers. Il est difficile d’avoir une preuve directe de l’implication de l’environnement, des études sont de plus en plus fréquentes à ce sujet. Page 4 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF I. Notions globales de l’oncogenèse Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique, l’environnement étant associé au processus. Il s’agit d’une tumeur maligne clonale, c’est-à-dire un agrégat de cellules dérivées d’une cellule fondatrice aberrante (qui a connu plusieurs anomalies). L’oncogénèse est l’ensemble des mécanismes et des facteurs à l’origine d’un cancer. Elle résulte de mutations multiples et de phénomènes épigénétiques qui conduisent à la perte de contrôle de la prolifération cellulaire. Ces mutations peuvent être : Spontanées (cela arrive tout le temps : plus de 1 000 modifications par génome et par jour sont corrigées) : c’est par exemple le cas lors de désamination, de changement de bases… Dues à des facteurs endogènes : immunitaires (la réponse immunitaire peut être à l’origine de destruction des cellules), hormonaux (certaines hormones favorisent la croissance des cellules). Dues à des facteurs exogènes : physiques (ondes courtes : UV, rayon gamma), chimiques (pollution, substance toxique), infectieux (virus, bactéries, parasites). Il existe des facteurs de risque initiateurs (chimiques, physiques et biologiques) et des facteurs de risque promoteurs (chimiques, hormonaux, infectieux [bactériens, viraux, parasitaires]). En général, les cancers ne sont pas héréditaires mais il existe parfois une prédisposition familiale (comme pour les cancers du sein ou du côlon). Un cancer arrive à la suite d’une accumulation de plusieurs évènements (2 à 7 minimum). Tous les évènements n’ont pas la même importance pour la cellule (“pas le même poids dans la cellule”). Les gènes cibles sont soit des proto-oncogènes, qui lorsqu’ils sont mutés ou dérégulés appartiennent à la famille des oncogènes, soit des anti-oncogènes (gènes suppresseurs de tumeurs, qui freinent le cycle cellulaire), soit des gènes de réparation de l’ADN. A. Définitions Un proto-oncogène est un gène cellulaire normal impliqué dans le contrôle de la division cellulaire (stimulation) et dont les mutations sont à l'origine de tumeurs (prolifération excessive des cellules). Les proto-oncogènes codent des protéines intervenant dans des fonctions cellulaires importantes et régulant de façon positive le cycle cellulaire. Page 5 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Un oncogène est une version altérée (mutée ou surexprimée) du proto-oncogène cellulaire normal. Ces oncogènes : Ont le potentiel d’induire la transformation néoplasique de cellules en conditions naturelles ou expérimentales. Favorisent la prolifération tumorale cancéreuse. Ont une action dominante : les mutations des proto-oncogènes sont dominantes (il suffit qu’1 seul des 2 allèles soit muté en oncogène pour qu’il y ait prolifération cellulaire excessive). Ne sont pas systématiquement impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer. Remarque : Oncogène cellulaire = c-onc dans le génome des cellules eucaryotes. Oncogène viral = v-onc dans le génome des cellules virales. Un anti-oncogène ou gène suppresseur de tumeur est un gène cellulaire normal impliqué dans le contrôle de la division cellulaire (inhibition). Les anti-oncogènes codent des protéines régulant de façon négative le cycle cellulaire (le ralentissent ou l’arrêtent), ils s’expriment de façon dominante. Ces anti-oncogènes : Exercent une fonction opposée à celle des oncogènes. Ont la capacité d’induire l’apoptose. Conduisent à un développement tumoral si leur fonction est perdue. Ont une action dominante mais leurs mutations sont récessives (il faut 2 allèles mutés pour qu’il y ait perte du contrôle de la prolifération cellulaire). Sont impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer (c’est le cas lorsque l’on hérite d’un anti-oncogène inactif). L’épigénétique est l’étude de la nature des mécanismes modifiant de manière réversible, transmissible (lors des divisions cellulaires) et adaptative, l’expression des gènes, sans en changer la séquence nucléotidique. La régulation de l’expression de nos gènes est assurée par un ensemble complexe agissant à différents niveaux : Transcriptionnel : séquences régulatrices des gènes, facteurs de régulation. Post-transcriptionnel ou post-traductionnel. Elle mobilise également des mécanismes épigénétiques tels que : la structure de la chromatine, la méthylation de l’ADN et les ARN non codants (microARN et ARNnc). Les modifications épigénétiques sont induites par “l'environnement” au sens large : signaux reçus de l’environnement cellulaire et signaux liés à notre comportement (tabagisme, alimentation, stress…). Elles peuvent être transitoires ou pérennes, c’est-à-dire qu’elles persistent même lorsque le signal qui les a induites disparaît. Il y a différents types de modifications épigénétiques : Modification post-traductionnelle des histones, méthylation, acétylation. Méthylation de l’ADN (promoteur de certains gènes, îlots CpG). Certaines marques épigénétiques sont transgénérationnelles. Elles seront transmissibles à la descendance. Certaines ont même des effets sur 3 générations ! Page 6 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Exemple : donner énormément de glucides à une souris entraîne une prédisposition accrue des souriceaux à l’obésité, à l’hypertension et au diabète. Les effets sont visibles sur 3 générations. Il existe un lien entre épigénétique et cancer : les dérégulations épigénétiques participent à la tumorigenèse. Surexpression d’un proto-oncogène (entraîne un oncogène). Inactivation de l’expression d’un anti-oncogène. Mais contrairement aux mutations, ces modifications épigénétiques sont réversibles. De nouvelles approches thérapeutiques de traitement des cancers s’ouvrent avec l’utilisation d’épidrogues (inhibiteurs des méthyltransférases de l’ADN,...). Si cela vous intéresse, un article très bien fait fait l’inventaire de ces méthodes : Épigénétique et cancérologie, https://www.medecinesciences.org/fr/articles/medsci/full_html/2022/03/msc200622/ msc200622.html. B. Médecine personnalisée, immunothérapie, thérapie cible Les progrès analytiques et le séquençage « haut débit » ont notamment permis (ce n’est pas encore utilisé en médecine vétérinaire) : D’identifier les caractéristiques moléculaires de la tumeur, sorte de répertoire du profil des mutations, D’établir son profil épigénétique, De définir des biomarqueurs pharmacogénomiques prédictifs, ils permettent d’orienter le diagnostic et de cibler le traitement optimal. Les premières thérapies ciblées ont été autorisées dans les années 2000 et sont venues compléter un arsenal thérapeutique jusqu’alors limité, représenté en grande partie par la classe des chimiothérapies conventionnelles (cytotoxiques) et la radiothérapie, en plus de l’exérèse chirurgicale. Figure 4 : Arsenal thérapeutique classique utilisé contre le cancer La médecine de précision ou médecine personnalisée a pour objectif de proposer au patient un traitement adapté à sa tumeur. Elle repose sur les immunothérapies spécifiques et les thérapies ciblées. Page 7 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Figure 5 : Médecine de précision (ou personnalisé) pour lutter contre le cancer 1. Immunothérapies spécifiques Les immunothérapies spécifiques ont été développées pour rétablir une réponse immunitaire adaptée. Les plus couramment utilisées sont les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, d’autres approches sont en cours de développement : cellules CAR-T. Cette technique est de plus en plus utilisée, elle combine les thérapies génique et cellulaire ce qui vient augmenter la potentialité des lymphocytes T. Figure 6 : Principe de l’immunothérapie spécifique impliquant les cellules CAR-T Remarque sur le schéma : la partie rouge en haut du schéma correspond à la partie spécifique des cellules tumorales, et la partie jaune à la partie commune qui s’accroche aux lymphocytes T. Page 8 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF 2. Les thérapies ciblées Elles font partie de la “médecine de précision” personnalisée. Les thérapies ciblées permettent : De développer de nouveaux traitements ciblant précisément les mécanismes biologiques jouant un rôle majeur dans le développement de la tumeur. D’identifier des groupes de patients dont les tumeurs présentent des anomalies moléculaires communes susceptibles d’être ciblées par des traitements spécifiques. Figure 7 : Action des thérapies ciblées Les thérapies ciblées peuvent agir à différents niveaux de la cellule : Sur les facteurs de croissance (messagers déclenchant la transmission d’informations au sein de la cellule). Sur leurs récepteurs (permettent le transfert de l’information à l’intérieur de la cellule). Sur d’autres éléments à l’intérieur de la cellule. C. La signalisation cellulaire La signalisation cellulaire utilise différentes voies. Au départ, il y a toujours un signal induit par la liaison d’un ligand à un récepteur. Ce signal est ensuite transduit à l’intérieur de la cellule par une cascade de transducteurs intracellulaires. Des messagers secondaires induisent ou répriment la transcription de certains gènes. Des protéines agissent au niveau de la réparation et du cycle cellulaire ou de l’apoptose. Figure 8 : La signalisation cellulaire Page 9 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF On aboutit à la transformation d’un signal intracytoplasmique en un signal intranucléaire. Les protéines effectrices de la signalisation cellulaire, codées par des proto-oncogènes et des anti- oncogènes, sont classées de la manière suivante (savoir où se joue la signalisation cellulaire, mais pas les exemples) : Classe I : facteurs de croissance et molécules de signalisation, extérieurs à la cellule, qui agissent en se liant aux récepteurs. Exemples : protéines de la famille des FGF (Fibroblast Growth Factor). Classe II : récepteurs des facteurs de croissance et molécules de signalisation membranaire et intracellulaire (exemple : récepteur aux œstrogènes, intracellulaire car lipophile), qui reçoivent des signaux de l’extérieur de la cellule. Exemples : Proto-oncogène erbB (récepteur membranaire à l’EGF, important car historique) et erb A (récepteur cytosolique aux hormones thyroïdiennes), tous les deux transmembranaires. Classe III : transducteurs intracellulaires, qui permettent de transformer un signal extracellulaire en un signal intracytoplasmique (intervention dans la cascade de transmission du signal). Exemples : Proto-oncogène src (Tyrosine protéinekinase cytosolique) (cf mélanome cutané du chien : attention Marchal l’aime bien !) et proto-oncogène ras (protéine-G). Classe IV : facteurs de transcription nucléaires, qui permettent de transformer un signal intra- cytoplasmique en un signal intra-nucléaire. Exemples : Proto-oncogènes Fos, Jun et c-myc, anti-oncogène p53 (le plus important). L’association fos+jun forme le facteur de transcription AP1. Classe V : protéines pro-apoptotiques, qui permettent la mort de la cellule par apoptose. Exemples : Anti-oncogènes Bax et p53 Classe VI : protéines de contrôle du cycle cellulaire, qui permettent le passage d’une phase à l’autre (S, G1, G2…). Exemples : Cyclines et cyclines kinases dépendantes, proto- oncogène RB, p53 Classe VII : protéines de réparation de l’ADN. Cela est très important car si le système de réparation est défaillant, il y a une accumulation de problèmes. Exemples : Anti-oncogènes BRCA 1 et BRCA 2. Page 10 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Les différentes classes de protéines sont représentées sur ce schéma : Figure 9 : Classification des protéines effectrices de la signalisation cellulaire II. Rappels sur le cycle cellulaire A. Les étapes du cycle cellulaire La cellule a 2 options : elle vit ou meurt. Lorsque les conditions sont bonnes, elle se divise. Sinon, la cellule est en phase quiescente (phase de dormance, la cellule est toujours vivante et attend de nouveaux signaux pour entrer dans un nouveau cycle cellulaire). La cellule peut également mourir, de façon propre par apoptose avec Figure 10 : Devenir d’une cellule recyclage de son contenu, de façon normale et programmée (exemples : développement embryonnaire, maturation lymphocytaire, chute de la queue des têtards), ou bien anormale. Elle peut également exploser et vider son contenu dans le milieu extracellulaire par autolyse accidentellement. Remarque : Le cancer se développe lorsqu’une cellule aurait dû être éliminée, mais qu’elle ne l’a pas été car les gènes fonctionnent mal ou que la cellule n’a pas été reconnue. Page 11 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Le cycle cellulaire est une suite d'événements séparant une division cellulaire et la suivante. Il se déroule en 4 étapes : La phase M (10% du cycle), ou phase de mitose : période où se produisent la division nucléaire et la division cytoplasmique. La phase M peut durer d’une vingtaine de minutes à plusieurs jours. L'interphase (90% du cycle) o Phase G1 (Gap 1) : période d’activité biosynthétique (croissance et synthèse d’organites). Sa durée détermine la durée du cycle. o Phase S (Synthèse de l’ADN) : réplication de l’ADN. o Phase G2 (Gap 2) : période d’attente après la réplication et avant la mitose avec biosynthèse d’organites et de protéines. La cellule doit doubler de volume avant la division. On retrouve toujours les mêmes phases quelles que soient les cellules. Cependant, la durée du cycle est très variable. Elle va de quelques minutes pour une bactérie à plusieurs jours pour certaines cellules eucaryotes. Remarque : Après la phase G1, une phase de repos est possible (quiescence). B. Les points de contrôle cellulaire Les différents évènements du cycle cellulaire surviennent selon une séquence particulière. Un système de contrôle existe et permet : D’activer au bon moment chaque acteur (enzymes et protéines) et les désactiver ensuite, De s’assurer que chaque stade du cycle est terminé avant de passer au suivant. Plusieurs contrôles sont donc effectués au cours du cycle cellulaire selon une séquence précise. Figure 11 : Points de contrôle cellulaire 1. Le point de contrôle G1/S Aussi appelé point de restriction R, il vérifie que l’environnement est favorable à la réplication de l’ADN, que la cellule a une taille suffisante et que l’ADN est non endommagé ou totalement réparé. Ce point se situe juste avant l’entrée en phase S et conditionne l’entrée de la cellule dans cette phase. Il est géré par le facteur SPF (S Promoting Factor). C’est le point de contrôle le plus important. En effet, dès que la cellule l’a passé, le cycle cellulaire est forcément engagé. Page 12 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Remarque : Si l’ADN n’est pas réparable, la cellule est détruite par apoptose. 2. Le point de contrôle G2/M Il vérifie que l’environnement est toujours favorable, que la cellule a une taille suffisante et que l’ADN a été totalement répliqué. Il est géré par le facteur MPF (M Promoting Factor). Il se situe entre la phase G2 et la phase M. 3. Le point de contrôle de sortie de la phase M Il vérifie que les chromosomes sont correctement répartis sur le fuseau mitotique. Si ce point de contrôle fait défaut, un nombre anormal de chromosomes peut être présent dans la cellule. Ce point de contrôle permet l’entrée de la cellule en phase G1. Les conditions intra et extracellulaires sont prises en compte par ces points de contrôle. C. Les acteurs de la régulation cellulaire Le système de contrôle est en partie fondé sur des complexes Cycline-CdK (cycline dépendante kinase) composés de deux types de peptides : Des cyclines synthétisées à un moment particulier du cycle cellulaire. Leur taux d’expression varie au cours de la phase du cycle. Des protéines Kinases dépendantes de la Cyclines-CdK qui se lient à leurs cyclines spécifiques. Elles sont activées et désactivées par des phosphorylations et des déphosphorylations. Il existe des CdK à spectre large (CdK1 se liant aux cyclines A et B et CdK2 se liant aux cyclines A ou E) et d’autres à spectre étroit (CdK4 et CdK6 se liant à la cycline D). Remarque : Ce n’est pas le même complexe Cycline-CdK qui intervient pour les différentes phases du cycle cellulaire. Figure 12 : Mécanisme d’action des complexes Cycline-Cdk Description du schéma : Pour activer le facteur MPF, il faut une phosphorylation par une kinase activatrice sur ce résidu ; mais une kinase inactivante est sur ce site, et nécessite l’intervention d’une autre phosphatase pour lever l’inactivation et ainsi rendre le MPF actif. Il ne faut pas connaître par cœur le schéma mais juste bien comprendre et retenir le principe de fonctionnement. Page 13 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF A la fin de la phase G1, la CdK de la phase S fixe la cycline S. Ce complexe, activé par phosphorylation, déclenche le début de la synthèse de l’ADN (phase S) par phosphorylation d’autres substrats. Le complexe est ensuite clivé puis la cycline S est dégradée. Par des alternances entre phosphorylations et déphosphorylations, les complexes cyclines-CdK permettent la progression du cycle cellulaire. Figure 13 : Régulation du cycle cellulaire par les complexes Cycline-Cdk III. Les propriétés des cellules immortalisées et transformées A. Les cellules immortalisées L’immortalisation est la transformation génétique d’un type de cellules en une lignée cellulaire au potentiel de divisions cellulaires illimitées, c’est-à-dire échappant à la sénescence cellulaire normale (sénescence réplicative : plus d’arrêt de la réplication). C’est une capacité de croissance indéfinie d’une cellule, sans changement phénotypique (on ne le remarque pas au microscope !). Tant que les conditions sont favorables, la cellule continuera à se multiplier. La régulation du cycle cellulaire est perturbée. Attention, on parle de cellule immortalisée et non immortelle car une cellule immortalisée peut mourir. Une cellule immortelle n’existe pas. Remarque : en temps normal, une cellule est programmée pour se multiplier un certain nombre de fois et une fois ce nombre atteint la cellule entre en sénescence. Cela est notamment dû à la perte d’une partie des télomères à chaque nouveau cycle cellulaire. B. Les cellules transformées (cancéreuses) La transformation est l’absence totale de réponse aux éléments régulant habituellement le cycle en division cellulaire. Les transformations sont des modifications génétiques et phénotypiques de la cellule, par rapport à une cellule normale de même origine. La régulation du cycle cellulaire est inexistante. Il y a présence de mutations et de réarrangements du génome (polyploïdies, modifications cytogénétiques). La cellule continue de se multiplier même si les conditions ne sont pas favorables. Page 14 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Remarque : ne pas confondre tumeur et cancer car une tumeur peut être bénigne et cancer = tumeur maligne. 1. Les modifications phénotypiques et fonctionnelles des cellules cancéreuses La transformation aboutit à l’obtention de cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses présentent des anomalies phénotypiques et fonctionnelles communes. Anomalies phénotypiques : Taille supérieure du noyau par rapport à celui d’une cellule normale. Morphologie arrondie similaire à une cellule en mitose. Chromatine irrégulière et index mitotique élevé (nombre de cellules en division). Anomalies fonctionnelles : Altération de l’expression et de la fonction des molécules d’adhésion à la MEC. Réorganisation du cytosquelette (ce qui explique la morphologie arrondie). Augmentation de la production des facteurs de croissance. Les principales anomalies fonctionnelles des cellules cancéreuses portent sur leurs capacités de croissance et de division. 2. De la cellule normale à la cellule transformée Une cellule passe forcément par l’immortalisation avant d’être transformée. C’est un processus long et aléatoire (entre 2 et 7 évènements génétiques indépendants). Le phénotype in vitro de ces cellules est particulier. Il est acquis au fur et à mesure de la transformation dans l’ordre suivant : Croissance illimitée : aucune sénescence réplicative, et acquisition de l’immortalisation ; Indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance ; Perte de l’inhibition par contact avec d’autres cellules ; Perte de la dépendance vis-à-vis de l’ancrage à un support solide (elles cessent de s’accrocher au support et peuvent se détacher) ; Tumorigénicité in vivo : transformation. La modification d’une cellule normale en cellule immortalisée ou transformée in vitro se fait grâce à des séquences d’ADN codant des protéines interférant avec la régulation du cycle cellulaire. On distingue des oncogènes immortalisants et des oncogènes transformants. Par exemple, certains oncogènes permettent de passer d’une cellule normale à immortalisée, d’autres d’une cellule immortalisée à une cellule transformée. Certaines combinaisons d’oncogènes permettent même de passer directement d’une cellule normale à une cellule transformée. Page 15 sur 16  APG_CM15-16_Les troubles de la prolifération cellulaire_LAMBERT_SIF Figure 14 : Conséquences de l’activation d’oncogènes immortalisant ou transformant Les séquences introduites sont soit des proto-oncogènes activés en oncogènes : c-myc, c-ras, ou des oncogènes viraux issus du génome de virus à ADN tels que moyen T et grand T de polyomavirus ou du SV40. Par transformation expérimentale, on a pu identifier et décomposer l'influence de ces gènes sur la modification du phénotype des cellules. Lorsqu'on introduit le gène codant la protéine Myc ou celui codant la protéine T du SV40, la cellule normale devient immortalisée. Cette cellule devient cancéreuse si on y introduit le gène codant moyen T ou pour la protéine Ras activée. La cellule normale peut acquérir directement le phénotype transformé si on introduit en une seule étape le gène codant la protéine moyen T et celui codant pour la protéine T du SV40 ou le gène codant la protéine Myc et celui codant la protéine Ras activée. L’immortalisation et la transformation d’une cellule impliquent différentes modifications géniques successives qui contribueront à perturber la régulation du cycle cellulaire. Remarque : Ces gènes oncogènes permettent également de fabriquer des lignées cellulaires immortalisées par transfert d’un plasmide exprimant la protéine Grand T dans une culture primaire de cellules. Ce plasmide exerce un effet immortalisant. 3. Quelques exemples d’oncogènes p53 et pRB sont deux anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs majeurs. D’autres exemples d’oncogènes (pas à apprendre mais reviennent dans la suite du cours) : Oncogènes immortalisants : v-myc, v-jun, v-fos, EIA (adénovirus), Grand T sv 40, Grand T polyomavirus. Oncogènes transformants : v-ras, EIB (adénovirus), Moyen T (polyomavirus). Conclusion Un phénomène néoplasique est une prolifération cellulaire incontrôlée, à l’origine de tumeurs malignes. Cela se produit lorsqu’il y a altération de gènes proto ou anti oncogènes, ou à cause de phénomènes épigénétiques. Il faut garder en tête qu’une tumeur ne se développe qu’à la suite de plusieurs événements. Enfin, une bonne connaissance du cycle cellulaire et de ses régulations permet de comprendre pourquoi et comment il peut y avoir prolifération cellulaire. Page 16 sur 16