Anatomía Patológica General PDF

Anatomía patológica General Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso INTRODUCCIÓN A LA ANATOMÍA PATOLÓGICA La anatomía patológica (del griego pathos y logos: estudio de las enfermedades) es el estudio cientí...

Anatomía patológica General Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso INTRODUCCIÓN A LA ANATOMÍA PATOLÓGICA La anatomía patológica (del griego pathos y logos: estudio de las enfermedades) es el estudio científico, con base principalmente morfológicas, de la naturaleza de la enfermedad sus causas (etiología), procesos, desarrollo de la patogenia y consecuencia funcionales. Es esencial el abordaje multidisciplinar de dichas patologías. Para saber cómo morfológicamente se presenta una enfermedad en un órgano, tejido, epitelio y célula debemos conocer la normalidad (estructuras que ya han sido abarcadas anteriormente en distintas asignaturas tales como la anatomía, la histología...). Esta asignatura nos va a permitir entender cómo se desarrolla el proceso patológico y el cambio en dicha normalidad. Tiene como objetivos conocer:  Etiología: causas de las enfermedades  Patogénesis: mecanismos de su desarrollo  Cambios morfológicos: alteraciones estructurales inducidas en las células y órganos del cuerpo  Alteraciones funcionales asociadas y significado clínico: consecuencias funcionales Trataremos de ligarlo con la patogenia y la clínica; es decir, cuál es la causa (muchas de ellas moleculares) que da lugar a los cambios morfológicos que permiten el desarrollo de la enfermedad. Izq. hígado normal, Der. hígado cirroso. Izq. riñón normal, Der. riñón con un proceso Vemos la aparición de bandas fruto de la tumoral (poliquístico). Observamos por tinción que se ha hecho que nos indica la tanto la patología macroscópica y fibrosis, característica general de la cirrosis. microscópicamente. El estudio de las piezas microscópicas se realiza desde el propio microscopio o a partir de preparaciones escaneadas. Hoy en día, el estudio histopatológico se realiza mayoritariamente a ordenador. 1 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso RELEVANCIA HISTÓRICA: DESDE LA PATOLOGÍA AUTÓPSICA A LA BIOLOGÍA MOLECULAR La anatomía patológica nació a raíz de las autopsias. Normalmente, relacionamos al patólogo con aquella persona que lleva a cabo la realización de autopsias. Sin embargo, hoy en día la realización de este tipo de prácticas es bastante escasa. La patología es una ciencia mucho más avanzada en la actualidad. Por lo tanto, las autopsias nos sirven de base para saber que ahí empezó, pero hubo un largo camino desde la patología autópsica a la biología molecular. Esta rama última de la medicina, la cual ha avanzado tanto en la última década, ha permitido un gran enriquecimiento de la Anatomía Patólogica como ciencia (tanto desde el punto de vista causal de la patología como desde el punto de vista de las nuevas técnicas inmunohistoquímicas aplicadas). En los primeros tratados hipocráticos, encontramos la Teoría del Equilibrio de los Humores. Procede de medicina india y egipcia; y fue recogida por los médicos griegos al tratar de encauzar las enfermedades, buscando un sentido antropológico (dejando atrás la simple causalidad del castigo divino). Trataba de darle una explicación racional a la enfermedad. Con estos elementos se buscaba el equilibrio de cada persona (salud), de manera que una pérdida de dicho equilibrio cambiaba no solo la estructura y funcionamiento normal del cuerpo, sino que, incluso, también cambiaba el carácter del ser humano. Hasta que no llegó ese ambiente propio del Renacimiento donde se buscaba conocimiento de las cosas (representando la filosofía, geometría, matemáticas...), no se rompió con el criterio de autoridad impuesto (galenismo) entendiendo el cuerpo humano de manera diferente a como lo hizo Galeno. En el cuadro, llamado La Escuela de Atenas de Rafael Sanzio, destacaremos a Averroes: gran filósofo que también se dedicaba a la Medicina (en aquella época los filósofos abarcaban más de un área de conocimiento). Llegamos, así, a la época orgánica, que abarca los siglos XIV, XV y XVI. Época Orgánica Su nombre se debe gracias a la búsqueda del conocimiento sobre el funcionamiento de la normalidad del organismo. Pero no solo nos centraremos en la normalidad, también iremos abarcando poco a poco los aspectos clínicos de una morfología anómala. Destacaremos: Andrea Vesalio (1514-1564) el cual, durante el siglo XVI, se dedicó al estudio la Anatomía Humana. Estos estudios fueron escritos de su puño y letra en De Humani corpus Fabrica, un gran tratado de Anatomía en el cual se buscaba la morfología normal del cuerpo. Esto facilitaría el estudio posterior de la patología morfológica. 2 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Morgagni (1682-1771). Realizó estudios universitarios, pero no le gustaba el trabajo clínico del médico en el que se asistía a los pacientes. Por su parte, frecuentaba los tres hospitales de Bolonia para poder llevar a cabo la disección de cadáveres: “he pasado mi vida rodeado de libros… y de cadáveres”. No dudaba en calificar la disección como una dedicación “horrenda” y gustaba de la poesía, siendo un aprendiz de poeta y admirador de la Arcadia y lo bello. Se formó en Filosofía y Medicina. Su verdadera afición era interpretar los signos (síntomas o gritos que los órganos padecen) a nivel morfológico, es decir lo que encontraba de anómalo en las autopsias que realizaba (tratando de relacionarlo con lo que el conocía como normal). “No es posible deducir la naturaleza y causa de la enfermedad sin la correspondiente disección del cadáver”. Sin embargo, rechazaba el microscopio (era un “gran cacharro difícil de usar”). Sus detractores le acusaban de que la nueva ciencia anatómica no era útil para el tratamiento. Su conocimiento al ver los cadáveres lo plasmó en su libro “De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis“ sobre las localizaciones y las causas de las enfermedades, investigadas desde el punto de vista anatómico, donde refleja los signos y síntomas del paciente con las disecciones que había hecho en 700 historias clínicas. Aportaba índices que permitían conocer las alteraciones anatómicas a partir de los síntomas y viceversa. Fue el creador de la Anatomía Patológica moderna. Hasta entonces, los médicos se habían dedicado a la recopilación y nominación de síntomas y signos, pero no existía una correlación anatómica. Por lo tanto, será Morgagni quien creó las bases de la correlación anatomoclínica. Un hallazgo morfológico no quiere decir nada si no se encuadra en la clínica de un paciente. Época molecular Es la época en la que nos encontramos. Hoy por hoy, los libros que nos dicen cuáles son los diagnósticos se basan tanto en los hallazgos morfológicos como en los descubrimientos de naturaleza inmunohistoquímica (Biología Molecular). Hoy en día, participan en la Anatomía Patológica la macroscopía, la clínica genética, la histopatología, la citología, la citometría inmunohistoquimica, el ADN y la biología molecular. En España destaca el premio Nobel Ramón y Cajal (el más insigne patólogo de nuestro país); quien se presenta en la imagen con manchas de tinciones de plata; buscando conocer las interconexiones entre las neuronas. ANATOMÍA PATOLÓGICA A NIVEL ASISTENCIAL ¿POR QUÉ ES RELEVANTE PARA EL PACIENTE? Tras la historia clínica, muchos pacientes necesitan estudios realizados sobre sus células o tejidos para llegar a un diagnóstico de la mayor precisión posible. Las muestras que podemos obtener son esencialmente dos: células, a través de citologías o por medio de una punción (extendidos celulares por ejemplo que nos indican si está en un ambiente inflamatorio, si son tumorales...); o de tejidos (biopsia) que pueden ser de un tamaño variable. Éstas se realizan a modo de cortes finos que se tiñen normalmente con hematoxilina y eosina (como tinción típica). 3 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Al igual que el médico reconoce al paciente con el fonendo para saber cuál es su enfermedad, en Anatomía Patológica se busca en microscópico, de manera que tampoco se ve la enfermedad, sino que se interpreta las imágenes (basada en la recolección de datos basados en la evidencia) que vemos en las muestras histológicas; al igual que en una auscultación con un fonendo. Siempre interpretamos lo que vemos y lo plasmamos en un documento (informe anatomopatológico), con el fin de dar explicación a los signos y síntomas que presenta el paciente. Cuando se hace un corte histológico, el patólogo ve una mínima parte de esa enfermedad. A partir de esa mínima parte, interpreta e identifica la patología con la finalidad de conseguir un diagnóstico. Al igual que el clínico se apoya en analíticas para hacer un diagnóstico, el patólogo usa una serie de técnicas:  Histoquímica  Inmunohistoquímica  Biología molecular - PCR - ISH - Pirosecuenciación - Plataformas génicas - Secuenciación masiva Además, como ya hemos recalcado, no solo se ha de buscar el diagnóstico, sino que también se pretende encontrar el agente etiológico, la alteración molecular, el pronóstico y sobre todo la base del tratamiento. Destacamos así la importancia de integrar la Anatomía Patológica con los datos clínicos y pruebas especiales (Rx, analíticas...) del paciente. Todos los especialistas sanitarios tenemos una función que ha de integrarse con el fin de obtener un beneficio para el paciente. 4 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso TEMA 1. LESIÓN, ADAPTACIÓN Y MUERTE CELULAR Este tema constará de tres partes en los que se tratará de explicar cómo las células se defienden de los cambios. Los objetivos que se presenten conseguir son:  Conocer las formas de adaptación celular  Diferenciar entre hipertrofia, atrofia, hiperplasia y metaplasia  Tener en cuenta que hipertrofia e hiperplasia son conceptos parecidos pero diferentes  Saber las causas de los fenómenos adaptativos y su relevancia médica. En condiciones normales la célula trata de mantener su equilibrio u homeostasis, para hacer posible el desarrollo de sus funciones. Sin embargo, debido a diversas causas (entre ellas físicas o toxicas), la célula se ve sometida a situaciones anómalas, estresantes o a la degradación del microambiente en el que vive. Ante estas situaciones las células ponen en marcha una serie de mecanismos para adaptarse a ese nuevo microambiente, fenómeno que se denomina ADAPTACIÓN. Existen ocasiones en las cuales desaparece la causa que provocó en un inicio la situación anómala o estresante a la que la célula tuvo que adaptarse, en estos casos las células pueden pasar de nuevo a la situación de homeostasis primitiva (inicial) hablando así de una REVERSIBILIDAD de esta forma de adaptación. Dentro de la adaptación hay distintas formas como la hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Otro aspecto que trataremos será la situación en la cual, si la célula se ve sometida a un daño más agresivo, muchas veces no puede adaptarse y puede lesionarse, sufriendo lesiones y modificaciones en sus organelas. Si este daño es continuado o muy agresivo como la falta de nutrientes o una isquemia (falta de oxígeno) puede llevar a una lesión irreversible que conlleve a la MUERTE CELULAR finalmente. 5 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Sin embargo, la célula lesionada tiene la capacidad de revertir ese daño siempre que desaparezca la causa y volver a la situación de homeostasis mantenida que hace que vuelva a recuperar su funcionalidad normal, como se ha explicado anteriormente. ADAPTACIÓN CELULAR La adaptación celular es el cambio en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o funcionalidad de las células en respuesta a situaciones anómalas que modifican su entorno. Dentro de ella, hay distintos tipos ya nombrados, los cuales se irán desarrollando en un determinado orden. Hipertrofia Es el primer tipo de adaptación que vamos a explicar. La hipertrofia consiste en un aumento del tamaño celular dado por el aumento de las estructuras celulares del citosol, sobre todo fibras de tipo miógeno, ya que este proceso de adaptación es típico principalmente de las fibras musculares o células con características similares a las fibras musculares; u otras organelas como el retículo sarcoplásmico o mitocondrias. Se produce principalmente en células poco divisibles, ya que si afectase a las células con alta capacidad de división se da otro mecanismo de adaptación denominado hiperplasia o aumento del número de células. Ambos mecanismos de adaptación pueden asociarse y darse de forma conjunta en un mismo órgano. Similitud entre hipertrofia e hiperplasia:  En ambos mecanismos de adaptación existe un aumento del tamaño del órgano, en la hipertrofia es debido al aumento del tamaño celular y en la hiperplasia por aumento del número de células. Por tanto, cuando aumenta el tamaño del órgano no siempre es hipertrófico depende de la causa del aumento del tamaño orgánico.  Si la causa del aumento del tamaño del órgano es debido al aumento del número de células, estamos ante un caso de hiperplasia y no de hipertrofia. Y si la causa del aumento del tamaño del órgano es debido al aumento del tamaño celular estamos ante un caso de hipertrofia y no de hiperplasia. Diferencia entre hipertrofia e hiperplasia:  Hipertrofia: NO aumenta número de células  Hiperplasia: aumenta el número de células El aumento de tamaño celular provoca a sí mismo un aumento del tamaño del órgano. Como hemos dicho este fenómeno afecta principalmente a células poco divisibles como las células musculares presentes en el corazón o el musculo esquelético. Ejemplo: corazón En este ejemplo podemos observar dos imágenes diferentes, las cuales debemos comparar.  Izquierda: corazón de un individuo sano en condiciones fisiológicas normales  Derecha: corazón de un paciente con hipertensión arterial 6 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Si comparamos ambas imágenes podemos observar cómo existe un aumento del grosor del ventrículo izquierdo en el corazón del paciente con hipertensión arterial (izquierda) respecto al grosor de dicho ventrículo en una persona sana (centro). Dicho aumento del grosor conlleva a su vez una disminución de la luz de la cavidad cardíaca. Pero ¿por qué aumenta el grosor de la pared del ventrículo izquierdo en el paciente con hipertensión arterial? Debido al aumento de la presión arterial, el corazón (en concreto el ventrículo izquierdo) necesita generar una mayor fuerza de contracción para así proyectar la sangre hacia el resto del organismo. En el esquema de abajo lo que se explica es que las células musculares con gran cantidad de fibras miógenas (de actina y miosina) cuando se hipertrofian se debe a un aumento del número de dichas fibras de actina y miosina en su citoplasma. Las células que poseen fibras miógenas aumentan su tamaño por el acúmulo de dichas fibras en el citoplasma. Causas de la hipertrofia Activación de Producción de Síntesis de Aumento del Causa sensores factores de proteínas tamaño celular celulares crecimiento Dentro de las causas de la hipertrofia podemos distinguir dos principales. Entre ellas, la más frecuente es el aumento de la demanda de la funcionalidad del músculo independientemente de si nos referimos al músculo cardiaco o esquelético. En el caso del paciente con la hipertensión arterial como ya se ha explicado o en el caso de una estenosis valvular se necesita un aumento de la fuerza muscular cardíaca para proyectar la sangre al resto del organismo. Sin embargo, el aumento de la demanda de funcionalidad tiene un límite y si se continúa durante un tiempo muy prolongado como el caso de la hipertensión 7 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso arterial, se desencadena una regresión de las proteínas sintetizadas que se estaban acumulando, llevando con esto la lisis y muerte de los miocitos. A consecuencia de esta muerte celular, el resultado final sería una disminución de la funcionalidad que aplicado en el caso del paciente con hipertensión arterial conllevaría a una insuficiencia cardiaca por pérdida de la fuerza de contracción en el músculo cardiaco. Pero hay otras causas como la hiperestimulación por parte de factores de crecimiento, ejemplo de ello, son los factores hormonales que provocan la hipertrofia en el músculo liso de la pared uterina durante el embarazo alcanzando un gran grosor. Sea cual sea la causa, siempre se activan sensores celulares que tiene la capacidad de percibir ese aumento de la demanda de funcionales que desencadene la producción de factores de crecimiento. Dichos factores a su vez desencadenan el aumento de la expresión génica de proteínas que comienzan a acumularse en el citoplasma que produce al final el aumento del tamaño celular. Hiperplasia Es un aumento del número de células, lo cual conlleva a un aumento del tamaño del órgano afectado. Sin embargo, se diferencia:  Hipertrofia: NO aumenta número de células  Hiperplasia: aumenta el número de células En medicina normalmente cuando aumenta el tamaño de un órgano hablamos de una hipertrofia lo cual podría llevarnos a confusión. Aunque se diga que el órgano ha sufrido una hipertrofia (aumento de su tamaño) la causa a nivel histológico puede ser:  Hipertrofia: aumento del tamaño celular  Hiperplasia: aumento del número de células. Si la causa de la hipertrofia del órgano es el aumento del número de células, en este caso la causa del aumento del tamaño orgánico es una hiperplasia y no una hipertrofia. Por otro lado, en la hiperplasia hay un aumento del número de células al igual que ocurre en el cáncer. La diferencia radica en que en la hiperplasia la proliferación celular es controlada y limitada; mientras que en el cáncer la proliferación celular y con ello, el aumento del tamaño es incontrolada debido a cambios genéticos que se producen en las células perdiendo el control en su expansión y crecimiento. Causas de la hiperplasia Inducción a la Aumento de proliferación Aumento del Causa factores de celular (controlada, número de células crecimiento de células maduras o madre) La causa principal que causa hiperplasia es la hiperestimulación de la célula por parte de factores de crecimiento generalmente hormonales que incrementan la secreción de factores de 8 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso crecimiento por parte de las células, lo cual induce a la proliferación celular controlada en células maduras con capacidad de división conservada o células madres. Esta división continuada lleva a un aumento del número de células y a su vez un aumento del tamaño del órgano. Las situaciones de hiperplasia no siempre son patológicas, también pueden ser fisiológicas:  Compensadoras como es el caso del hígado cuando se realiza una extirpación de un segmento hepático. En estos casos, las células existentes comienzan a proliferar de forma controlada hasta reparar y restaurar el tejido extirpado.  Hormonal como es el caso del embarazo en el cual hay un aumento de células en la mama para hacer posible la secreción glandular durante la lactancia. Ejemplo: próstata La secreción glandular está influenciada por factores hormonales, en este caso concreto de la próstata, su secreción está influenciada por los andrógenos. Estos factores hormonales conllevan a un incremento del epitelio, glándulas prostáticas y estroma; aunque nos centraremos en el epitelio. A mayor aumento vemos una próstata normal (izquierda) y una hiperplasia de la próstata donde se ve con claridad el aumento del epitelio y glándulas (derecha). 9 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso A mayor aumento se observa cómo hay un aumento de células, debido a ello aparecen amontonadas e incluso se observan proyecciones hacia la luz glandular. La hiperplasia celular en esta próstata ha causado un aumento del tamaño del órgano. En este caso se trata de una hiperplasia nodular porque los crecimientos celulares, epiteliales y estromales originan nódulos. Atrofia En este proceso de adaptación se produce una disminución del número y tamaño celular, como consecuencia de esto se produce una disminución del tamaño del órgano; justamente lo opuesto descrito en los otros dos mecanismos de adaptación ya explicados. Causas de la atrofia 1.- Menor actividad Tamaño celular metabólica Reducción del disminuido y Causa tamaño y nº de 2.- Disminución de algunas células organelas síntesis proteínas desaparecen Este mecanismo de adaptación es propio de pacientes inmovilizados o por inmovilización de un miembro en el caso de fractura, donde el musculo pierde funcionalidad y con ello, volumen, produciéndose una disminución de la carga de trabajo. Sin embargo, esto es reversible, pues se recupera gracias al ejercicio. 10 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Otra situación más evidente que conlleva a la atrofia es la pérdida de inervación muscular. Esta pérdida de la inervación se da cuando se secciona un nervio por causas traumáticas, y por tanto se pierde el trofismo y la funcionalidad muscular; lo cual conducirá a la atrofia con una notable pérdida de volumen muscular que en ocasiones es irreversible. La isquemia, es decir, falta de aporte de nutrientes y oxígeno es otra causa de atrofia. Existen ocasiones en las cuales la atrofia se produce como consecuencia del crecimiento de tumores en un órgano. El crecimiento tumoral genera una compresión en las células adyacentes produciendo atrofia en las mismas. Todas estas causas hacen que disminuya la actividad metabólica celular, que conlleva una disminución de la síntesis de proteínas, lo cual supondrá una reducción del tamaño y del número de organelas celulares. Esto a su vez provocará que las células adquieran un tamaño menor llegando algunas a desaparecer. Al igual que ocurría en la hiperplasia, las causas de la atrofia no son siempre patológicas; sino que pueden ser fisiológicas como, por ejemplo:  Mama y útero en la menopausia (debido al déficit de estimulación hormonal) se atrofian.  Desaparición de restos embrionarios durante el crecimiento. Ejemplo 1: lobulillo o acino mamario En estas imágenes observamos lobulillos mamarios. En la imagen de la izquierda observamos como en cada uno de los acinos existe un número normal de células; mientras que en la imagen de la derecha observamos un lobulillo mamario atrófico, donde las células de los acinos han disminuido tanto de tamaño como de número. Ejemplo 2: celiaquía, síndrome de maalbsorción o intolerancia al gluten También se denomina atrofia cuando el órgano en cuestión tiene una pérdida celular importante. En este ejemplo observamos una celiaquía o síndrome de malabsorción o de intolerancia al gluten. Si comparamos la imagen de una vellosidad intestinal normal en la imagen de la izquierda, con la imagen de vellosidades de algún paciente afectado con esta enfermedad a la derecha, 11 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso observamos que en la imagen derecha las vellosidades han desaparecido completamente debido a una pérdida celular. Este suceso se denomina atrofia vellositaria. Metaplasia Cambia el fenotipo de la célula, es decir, el cambio de un tipo celular a otro, causado por citoquinas y acción de otras células inflamatorias haciendo que las células eran cilíndricas pasen a ser de tipo escamoso. Si los estímulos que desencadenan la metaplasia se mantienen en el tiempo de modo prolongado la célula deja de tener la capacidad de adaptarse se producen cambios genético y deriva en un proceso cancerígeno. Por ello, la metaplasia es un factor predisponente al cáncer lo cual no quiere decir que lo vaya a sufrir; pero es que los factores estimulantes que desencadenan la hiperplasia son os que estimulan la proliferación en el cáncer. Consiste en un cambio de un tipo celular por otro más resistente que sea capaz de adaptarse a una situación de estrés en su microambiente o daño celular, normalmente de manera continua. Sin embargo, en este tipo de adaptación celular no existe un aumento del tamaño ni del número celular. Se trata, por tanto, de un cambio en el fenotipo de la célula pues existe una conversión de un tipo celular a otro. Esto es posible gracias a que todas las células a pesar de estar comprometidas para tener un determinado fenotipo poseen una serie de genes que conducen a un mecanismo por el cual las células son capaces de revertir ese fenotipo y transformarlo en otro. En la metaplasia, dicho estrés o daño continuado provoca que la célula emita señales, como citocinas o factores de crecimiento, dirigidas a las células madre del tejido en cuestión. Gracias a estas señales se producirá una reprogramación de los genes generan así un tipo de célula distinto. Este nuevo tipo celular será más capaz de adaptarse a la situación de estrés o daño que las células que existían anteriormente. 12 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Emisión de señales (citocinas, factores Causa: estrés o de crecimiento) a Reprogramación de Célula de distinto daño celular células madres de los genes tipo continuo los epitelios o tejidos Metaplasias más comunes 1.- Bronquios: el epitelio cilíndrico ciliado cambia a epitelio escamoso debido a la acción del humo del tabaco o de la polución. Este cambio produce una falta de la expulsión del moco bronquial al perderse los cilios (ya que el epitelio escamoso no posee dichos cilios). Esto puede conllevar la aparición de determinadas enfermedades pulmonares. Epitelio cilíndrico ciliado Epitelio escamoso 2.- Esófago: el epitelio escamoso se transforma en un epitelio cilíndrico intestinal, más resistente al ácido gástrico. En determinadas ocasiones (como la hernia de hiato) se produce un reflujo de dicho ácido al esófago que conlleva este cambio de un epitelio a otro. Este suceso se denomina “esófago de Barret”. Epitelio escamoso Epitelio cilíndrico 3.- Cuello uterino: el epitelio del endocérvix en condiciones normales es un epitelio cilíndrico. En ciertas ocasiones se produce un cambio a epitelio escamoso debido a factores hormonales, inflamatorios u otras causas de mecanismos más desconocidos. Epitelio cilíndrico Epitelio escamoso 4.- Mesénquima: podremos encontrar metaplasias en las que el tejido conjuntivo puede cambiar a tejido cartilaginoso u óseo. Esta situación, más que una adaptación, puede tener una causa de tipo lesional. Tejido conjuntivo tejido óseo o cartilaginoso Es importante saber que cuando existe una metaplasia, probablemente exista también una predisposición a la aparición del cáncer, ya que los factores que inducen la metaplasia pueden llegar con el tiempo inducir alteraciones genéticas que provoquen la aparición de estas neoplasias malignas. Aun así, una metaplasia NO ES UN SIGNO PRENEOPLÁSICO NI UN TIPO DE CÁNCER. LOCALIZACIÓN METAPLASIA CAUSA Epitelio cilíndrico ciliado cambia a Bronquios Humo del tabaco, polución epitelio escamoso Epitelio escamoso cambia a Esófago epitelio cilíndrico intestinal. Se le Reflujo de ácido gástrico denomina “esófago de Barret” Epitelio cilíndrico del endocérvix Hormonales, inflamación, Cuello uterino cambia a epitelio escamoso otras Tejido conjuntivo que cambia a Más que una adaptación Mesénquima cartilaginoso u óseo puede tener causa lesiva 13 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Ejemplo: endocérvix Aquí vemos un ejemplo de endocérvix con epitelio cilíndrico (1) que se ha transformado en epitelio pavimentoso o escamoso (2). A mayor aumento vemos el moco en el citoplasma del epitelio cilíndrico, el cual no se encuentra en el epitelio escamoso. Además se observa en el epitelio escamoso remanentes del epitelio cilíndrico en la zona más superficial (3), ya que el mecanismo que provoca la metaplasia se produce en las células basales (células madre, es decir, las células más inmaduras) y estas van poco a poco madurando y sustituyendo progresivamente el epitelio cilíndrico por el escamoso, lo cual observamos mucho mejor en la imagen de mayor aumento. En estas imágenes podemos ver la diferencia entre el epitelio cilíndrico normal y el epitelio escamoso que está sustituyendo al cilíndrico. Ejemplo 2: Esófago de Barret Este ejemplo corresponde a una metaplasia a nivel del esófago donde se sustituye el epitelio escamoso por epitelio cilíndrico intestinal, el cual es más resistente al ácido gástrico del estómago (este cambio se suele producir en situaciones de reflujo). A mayor aumento de la imagen, observamos un gran número de células caliciformes con moco en su interior. 14 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso En la imagen (a mayor aumento) vemos un gran número de células caliciformes con moco en su interior. Asimismo, si seguimos aumentando la imagen (como vemos en la imagen inferior), podemos ver perfectamente como hay un tipo de metaplasia en las que las células son de tipo intestinal con células caliciformes cargadas de moco. Ejemplo 3: metaplasia ósea del tejido conjuntivo Observamos imágenes en la que existía un tumor, y además el tejido conectivo de alrededor ha sufrido algún tipo de lesión que le ha llevado a metaplasiarse (transformarse a otro tipo de tejido). A mayor aumento vemos el tejido conjuntivo normal (lo más rosado, 1), que va transformándose a tejido al óseo (más oscuro, 2) y las líneas de fuerza del tejido óseo. 15 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso LESIÓN Y MUERTE CELULAR: NECROSIS Y SUS TIPOS. APOPTOSIS Objetivos:  Conocer los mecanismos generales de la lesión celular  Reconocer la morfología de la necrosis  Reconocer la morfología de la apoptosis  Implicaciones médicas de ambas Cuando la célula en su microambiente encuentra una situación anómala puede lesionarse. Si esta lesión es de carácter leve, puede ser reversible a la situación de la célula normal. Sin embargo, si es de carácter grave o mantenida en el tiempo, puede llegar a la desaparición o muerte celular. Tipos de muerte celular El concepto de la muerte celular abarca todo lo que puede ser de dos tipos: necrosis o apoptosis. Ambas son diferentes tanto morfológicamente como en su fisiopatología. La necrosis siempre es patológica, y en ella, debido a la alteración de la membrana de las organelas, ocurre la digestión del citoplasma por sus propias enzimas lisosómicas. Es masiva (afecta a amplias zonas) y da lugar a una reacción inflamatoria visible. Sin embargo, en la apoptosis lo que ocurre principalmente es una fragmentación nuclear y citoplasmática, más que disolución de las organelas por la afectación de sus propias enzimas, en la que no existe pérdida de las membranas. La apoptosis puede ser patológica pero también puede ser fisiológica, interviniendo en muchos procesos importantes para el desarrollo del organismo. Se da en una o pocas células y apenas hay reacción inflamatoria. Sin embargo, ambas pueden coexistir (por ejemplo, en situación de hipoxia) y existen ciertos nexos entre ambas formas de muerte celular. Por ejemplo: la apoptosis puede acabar en necrosis celular, y algunos fenómenos de la necrosis son parecidos a los que ocurren en la apoptosis. 16 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Patológica Necrosis Digestión del citoplasma Ambas pueden coexistir por enzimas lisosómicas MUERTE CELULAR Patológica o fisiológica Apoptosis Fragmentación nuclear y citoplasmática sin pérdida de membranas Causas de lesión celular Entre las causas de la muerte celular podemos encontrar dos grandes grupos: déficit de oxígeno o nutrientes y agresiones directas a las células. 1.- Déficit de oxígeno o nutrientes Una de las principales causas de lesión celular es la hipoxia, en la cual se producirá una reducción de la respiración oxidativa aeróbica con la consecuente disminución de energía para la célula. A esta se puede llegar mediante varios caminos:  Una isquemia o una obstrucción vascular (bien por estenosis o bien por un trombo).  En situaciones de anemia en la que existe menor cantidad de hematíes que transportan oxígeno a las células, lo cual ocurre también (pero de forma más local) en las hemorragias.  Otra causa puede ser por una intoxicación por CO2, en la cual esta molécula sustituye al oxígeno, impidiendo el aporte adecuado de oxígeno al resto de las células. Además, también puede ser causa de lesión un déficit nutricional, principalmente el de vitaminas. 2.- Agresiones directas a las células Entre las agresiones directas tenemos las propias infecciones (víricas, bacterianas, por hongos o por parásitos), que afectarán a las células del órgano donde asientan o infectan. Igualmente, se puede producir por agentes químicos, algunos tan simples como por ejemplo la glucosa o la sal. Si estas se encuentran en concentraciones muy aumentadas, pueden deteriorar el equilibrio hidroelectrolítico celular y, por tanto, producir lesiones en la célula. También cabe mencionar a los agentes físicos como el calor, las radiaciones u otros, que también pueden llegar a lesionarla. 17 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Hipoxia: isquemia, anemia, hemorragia, intoxicación por CO2 Déficit de oxígeno o nutrientes Déficit nutricional: vitaminas CAUSAS DE LESIÓN CELULAR Infecciones Agresiones a las células Agentes químicos Agentes físicos Mecanismo de la lesión celular y la necrosis En el caso de la reducción del aporte de oxígeno y nutrientes a la célula, que es de los más comunes que provocan la lesión celular, observaremos que provoca a su vez, en un principio, la reducción de la fosforilación oxidativa aeróbica, que inducirá una consiguiente disminución del ATP, pudiendo llegar a ser muy significativa. Debido a esta reducción del ATP, se provocará la disfunción o alteración de los programas o procesos esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular, como por ejemplo el funcionamiento de la bomba de sodio que, en el caso de deteriorarse, provoca un incremento en la concentración de iones sodio dentro de la célula y una salida de iones potasio, lo cual provocará a su vez edema celular y de organelas. También, la inducción de la glucólisis anaerobia debida a la falta de oxígeno inducirá a la formación de mayores cantidades de ácido láctico, lo que disminuirá el pH dentro de la célula. Esta es una de las causas principales de la condensación de la cromatina dentro de la célula. Además, el fracaso de la bomba de calcio provocará una entrada de calcio mayor de lo necesario dentro de la célula, lo cual puede dañar muchas de sus organelas. Cuando el agotamiento del ATP es grave y prolongado en el tiempo, dejará de haber energía para el sistema de producción de proteínas, provocándose la separación de los ribosomas del retículo endoplásmico, lo que disminuirá el número de proteínas sintetizadas, con lo cual las membranas no podrán ser reparadas, provocándose su ruptura a nivel de mitocondrias, lisosomas y de la propia membrana citoplásmica. En esta serie de acontecimientos vamos a destacar dos de ellos: uno de ellos es el fracaso de la bomba de calcio y otro el de las alteraciones de las membranas de los componentes u organelas celulares, de los que hablaremos más en profundidad. 18 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Fracaso de la bomba de Ca2+ En cuanto al fracaso de la bomba de calcio, provocará un aumento de la entrada del calcio a la célula (incremento del calcio citosólico) y también en las mitocondrias, acumulándose en su interior y provocando lesiones como la apertura de poros de transmisión, que harán que se pierda el potencial de membrana de la mitocondria. Dicho fenómeno conllevará un agotamiento progresivo del ATP sumado al que ya había producido la propia hipoxia en la lesión celular. Otra de las consecuencias importantes de la entrada de calcio y su acumulación en las mitocondrias (que también puede ser un efecto de la hipoxia sobre las mitocondrias) es la liberación de citocromos, moléculas que se encuentran entre las membranas interna y externa de la mitocondria. Estos citocromos (principalmente el citocromo c) serán los encargados de activar la otra vía de la muerte celular, la apoptosis, que trataremos más adelante en profundidad. Además, la entrada de calcio en la célula provocará la activación de enzimas citoplasmáticas (fosfolipasas, proteasas, endonucleasas o ATPasas), que lisarán los diferentes componentes celulares. Así, las fosfolipasas se encargarán de disolver los componentes de la membrana celular; las proteasas afectarán a las proteínas de la membrana y a las proteínas citoplasmáticas, que también quedarán disueltas; las endonucleasas fragmentarán el ADN; y por último, las ATPasas provocarán una mayor reducción del ATP. 19 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Curiosidades: se ha descubierto otra forma de muerte celular denominada anoikis, se trata de una muerte derivada de cuando la célula se desprende de las células que tiene al lado. Importancia de la permeabilidad de las membranas Debido a la disfunción mitocondrial que ya hemos visto, se produce una disminución del ATP, lo cual llevará a una disminución en la síntesis de los fosfolípidos. Igualmente, un aumento del calcio activará las fosfolipasas, las proteasas y otras enzimas que se encargarán de la degradación de los fosfolípidos y de la desestructuración propia del citoesqueleto formado principalmente por proteínas. Como consecuencia de todo ello, observaremos que la membrana plasmática se alterará notablemente, produciendo una pérdida del equilibrio osmótico y la salida al exterior de metabolitos que se encuentran en el interior de la célula. La alteración de las membranas lisosómicas provocará que las enzimas que contienen estos lisosomas puedan verterse al interior celular y digerir aún más sus componentes. Además, también se produce la alteración de la membrana mitocondrial, con lo cual, como ya hemos visto, se reduce la cantidad de ATP y se facilita la salida de los citocromos, que pueden poner a la célula en la vía de la apoptosis. 20 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Lesión reversible Previamente a la necrosis, hemos hablado de que puede existir una lesión de carácter reversible en la que ya existen algunos fenómenos que alteran a la célula. En la célula normal encontramos las organelas bien estructuradas, citoplasma más o menos homogéneo, a veces con algunas vacuolas lipídicas y un núcleo con la cromatina homogéneamente distribuida. En la lesión reversible ya ocurren algunos cambios, muchos de ellos debidos al edema que se produce por la alteración en el equilibrio iónico por alteración de la membrana. Este edema generalizado que ocurre en el citoplasma hace que la célula se agrande y se abollone en su contorno y, si tiene vellosidades, estas se irán perdiendo por ensanchamiento. A su vez, este edema también puede afectar a las organelas, que aumentarán su tamaño, tanto a nivel de las mitocondrias como también a nivel del retículo endoplásmico. En el RE se producirá la separación de los polisomas debido a la disminución del ATP explicada anteriormente. Encontraremos también una aparición de un mayor número de vacuolas lipídicas en el citoplasma, principalmente en las células en las que el metabolismo graso es muy activo como, por ejemplo, en hepatocitos y en células de miocardio. A esto se denominará cambio graso. A nivel del núcleo, observaremos que la cromatina ya no es tan difusa y homogénea, sino que tenderá a condensarse en algunas zonas del nucleoplasma. La mayoría de estas alteraciones no se ven a nivel del microscopio óptico y solo se podrán ver a nivel del microscopio electrónico. Sin embargo, cuando el edema celular es prominente, principalmente a nivel del retículo endoplasmático, sí se puede observar al microscopio óptico como pequeñas vacuolas claras que ocupan el citoplasma, a lo cual se denomina degeneración vacuolar o hidrópica. Además, es el momento de hablar de un proceso llamado autofagia, en el cual la célula pretende subsistir comiéndose parte de su propio citoplasma. La propia célula puede crear vacuolas de su contenido citoplasmático, las cuales se unen a lisosomas y digieren este contenido citoplasmático para producir una energía que le permita sobrevivir. Este programa tiene genes 21 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso específicos que se activan y, sin embargo, si se activan durante mucho tiempo, se puede llegar a la necrosis o disolución completa de la célula. Morfología de la necrosis Hablaremos ahora de cómo es la necrosis celular. Si comparamos con la célula que tiene una lesión aún reversible, veremos que los cambios que se producen en la célula ya en proceso de necrosis son mucho más alarmantes. Observaremos principalmente:  Roturas en la membrana plasmática, esencialmente debido a la digestión enzimática de la misma (por el contenido vertido de los lisosomas), lo cual provocará salidas del propio contenido citoplasmático, incluso de sus enzimas, lo que puede ayudar a digerir a células adyacentes. De ahí que se aprecie una reacción inflamatoria importante. 22 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso  El citoplasma de la célula se verá como apolillado, no solo por la presencia de mayor cantidad de vacuolas grasas, sino por la propia desaparición de organelas o de zonas del citoplasma.  Los lípidos que se van acumulando dentro del citoplasma formarán estas figuras espirales de mielina, llamadas figuras de mielina, formadas por agrupación de estos lípidos parcialmente lisados.  Las organelas como las mitocondrias y el retículo endoplasmático aparecerán más engrosadas, más hinchadas, y por ejemplo, en las mitocondrias encontraremos cuerpos amorfos por condensación de proteínas y otras moléculas procedentes de la propia mitocondria.  Los orgánulos como el retículo endoplásmico se romperán y verterán su contenido al exterior, provocando un aumento de la eosinofilia en el citoplasma (lo cual se observará a nivel del microscopio óptico) debido principalmente a la pérdida del ARN citoplasmático y la existencia de numerosas proteínas desnaturalizadas. Es fácilmente reconocible la necrosis macro y microscópicamente. En la mayor parte de los órganos veremos como una zona blanquecina, amplia, con borde poco preciso y fácil reconocible ya que afecta a amplias zonas de ese tejido. La mayor parte de estas alteraciones se observan a nivel del microscopio electrónico (vemos la cromatina muy disuelta), observándose únicamente a nivel de microscopio óptico en una preparación histológica la adquisición de la mayor eosinofilia en el citoplasma y las alteraciones que ocurren en el núcleo (desde que se inventó el microscopio se conoce la necrosis). La estructura que mejor vemos histológicamente es el núcleo. Como hemos dicho, a nivel del núcleo, la necrosis puede presentar varios tipos de morfología, que son los siguientes:  Cariolisis. El ADN de la célula se va disolviendo poco a poco, y con ello se disuelve la tinción porque la hematoxilina no se puede agarrar a nada. Por tanto, existe una pérdida de la tinción basofílica del núcleo convirtiéndose en una tinción homogénea, más débil de la que usualmente tiene la cromatina.  Picnosis. En ella el núcleo tiene un aspecto arrugado, encogido e hipercromático, donde veremos el núcleo con una tonalidad de un azul fuerte casi negro.  Cariorrexis. El núcleo lo encontraremos fragmentado y también picnótico (es decir, serán pequeños fragmentos del núcleo que se tiñen de una forma muy intensa con la hematoxilina). NÚCLEOS EN LA NECROSIS Pérdida de la tinción Cariolisis basofílica Núcleo arrugado Picnosis hipercromático Núcleo picnótico Cariorrexis fragmentado 23 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Imágenes histológicas: necrosis A continuación, presentamos algunas imágenes histológicas, en este caso de un cáncer, pues es donde podemos encontrar los mayores efectos de la necrosis. En la parte de la izquierda, observamos como serían los núcleos y las células viables de esta neoplasia, mientras que en la parte de la derecha vemos una zona de necrosis donde los núcleos presentan principalmente un aspecto de CARIOLISIS con una estructura nuclear homogénea, menos teñida que su contrapartida normal y con mayor eosinofilia citoplásmica, es decir los citoplasmas son más rosados. En la CARIORREXIS lo que observaremos principalmente son pequeños fragmentos nucleares, muchas veces ni siquiera se ven los límites celulares porque ya es una desestructuración avanzada de la célula. En esta imagen también podemos observar la morfología de PICNOSIS donde los núcleos están arrugados y muy hipercromáticos. ¿Cuándo muere realmente una célula? Cuando es incapaz de revertir la disfunción mitocondrial y cuando se da un desarrollo intenso de trastornos a nivel de las Mbs. Pero puede que no veamos una imagen de muerte celular reconocible al microscopio a pesar de que la función del aparato esté muerta. Es lo que ocurre, por ejemplo, en un IAM o una muerte súbita, donde no se desarrolla el proceso de necrosis celular porque se para todo (no hay energía). Entonces, si estudiamos el corazón no veremos nada raro porque no ha dado tiempo a que se desarrollen las alteraciones morfológicas. 24 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Apoptosis Empezamos ahora a definir lo que es la apoptosis, una forma una forma de muerte celular distinta de la necrosis y que se pone en marcha a partir de un programa celular genético determinado que activa ciertas enzimas encargadas de degradar el ADN y las proteínas, lo cual produce una morfología particular. A la apoptosis también se le denomina muerte celular programada (la necrosis es un proceso más amplio y también hay un programa, cierta activación de genes, pero es menos influyente). Como hemos descrito anteriormente, la apoptosis puede ser de tipo fisiológico o patológico (mientras que la necrosis solo será de tipo patológico). La apoptosis FISIOLÓGICA puede ocurrir:  Durante la embriogenia, haciendo desaparecer estructuras que no son necesarias para el desarrollo evolutivo del embrión.  Sirve, además, para eliminar linfocitos inútiles o autorreactivos que se crean durante la reacción inmune (no todos los linfocitos en una reacción inmune son útiles, algunos incluso funcionan no contra antígenos externos, sino también contra antígenos del propio organismo y es necesario destruirlos para que la respuesta inmune sea correctamente dirigida).  Ocurren en la involución de órganos dependientes de hormonas como en el endometrio o la mama después de la lactancia.  También, es importante la apoptosis para eliminar los polimorfonucleares (principalmente neutrófilos) que acuden al tejido después de una infección. La apoptosis es también útil en formas PATOLÓGICAS como, por ejemplo:  Destruyendo células que tienen alteraciones importantes en el ADN y que, si persistieran, podrían tener mutaciones que llevaran a la producción de un cáncer.  Ocurre también en infecciones, principalmente virales, donde las células infectadas son destruidas por linfocitos T citotóxicos.  Se observa también en la atrofia de algunos órganos cuyos conductos están obstruidos, como puede ocurrir en la glándula parótida (por obstrucción por cálculos) o en el páncreas (por la misma razón), o incluso en el riñón cuando el uréter se encuentra obstruido (igualmente por cálculos o por tumores). 25 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Durante la embriogenia Eliminación de linfocitos inútiles o autorreactivos Fisiológicas Involución de órganos dependientes de hormonas Eliminación de PMN tras infección CAUSAS Alteraciones importantes del ADN Infecciones (virales, linfocitos Patológicas T) Atrofia de órganos por obstrucción de conductos Mecanismo de la apoptosis La apoptosis se desarrolla a partir un programa predeterminado genéticamente y que se activa por las causas anteriormente dichas, encontrándose 2 vías principales de activación: 1.- Vía intrínseca o mitocondrial Es aquella que se activa principalmente por isquemia o por déficit de nutrientes u oxígeno, así como por alteraciones del ADN (por ejemplo, por mutaciones espontáneas), por malplegamiento de las proteínas (produciendo estrés del retículo endoplásmico), como sucede también en la hipoxia. En este caso estas causas activan sensores moleculares, principalmente de la familia Bcl2 (proteína que se encuentra en el citoplasma y que es muy importante para el proceso de apoptosis), que activarán a su vez a los efectores o moléculas también de la familia Bcl2, de la cual el más importante es Bax (son moléculos proapoptóticas), que se unirán a la membrana de la mitocondria provocando la aparición de canales en la misma y contribuyendo así aumentando su permeabilidad y contribuyendo así, a la salida de otras moléculas que se encuentran en ella como el citocromo c. El citocromo c se unirá a una proteína, la Apaf-1 (factor activador de la apoptosis). Estas dos moléculas unidas son capaces de activar las caspasas iniciadoras del proceso apoptósico (de la vía extrínseca la más importante es la caspasa 9). A su vez, la salida de otras moléculas es capaces de inhibir a proteínas que inactivan la apoptosis como la IAP y que, por tanto, no pueden colaborar en la detención de este proceso. 2.- Vía extrínseca o de receptor ligando Esta vía es más fisiológica, pero no necesariamente tiene que serlo. Observaremos que se desarrolla debido a la presencia de proteínas que actúan como ligandos de receptores que existen en las membranas de muchas células. Estas proteínas son principalmente Fas ligando y 26 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso factor de necrosis tumoral (TNF) y sus respectivos receptores. Esta vía es muy utilizada por los linfocitos T que expresan frecuentemente Fas ligando y a ella se le atribuye la destrucción de los linfocitos T que son autorreactivos (o que actúan contra los antígenos propios del organismo), así como también se produce para la destrucción de células infectadas con virus o de células tumorales por parte de los linfocitos T. En esta vía extrínseca, el ligando se une al receptor, lo cual provoca la formación del dominio de muerte asociado a Fas (FADD en sus siglas en inglés), lo cual activa las caspasas iniciadoras, en este caso principalmente a la caspasa 8. Como vemos, hemos convergido en un punto común de la vía intrínseca y la vía extríseca, en el cual se produce la activación de las caspasas ejecutoras, principalmente la caspasa 3 y la caspasa 6, que por un lado activarán a endonucleasas que fragmentarán al ADN en fragmentos de una longitud definida (esta es la diferencia entre la apoptosis y la necrosis), provocando que el propio núcleo se deteriore formando pequeños fragmentos nucleares. Por otro lado, las caspasas ejecutoras también inducirán la rotura del citoesqueleto en fragmentos, lo cual facilitará la formación de los cuerpos apoptósicos que están formados inicialmente por una bulla de la membrana celular, que posteriormente se cierra formando el cuerpo apoptósico propiamente dicho. En este cuerpo apoptósico propiamente dicho vamos a encontrar organelas más o menos intactas y restos nucleares, así como partes del citoesqueleto. La formación de estos pequeños cuerpos apoptósicos facilita su fagocitosis por parte de los macrófagos lo cual ocurre de una manera muy rápida y a ello es debido que las células apoptósicas desaparezcan rápidamente de los tejidos. Esta fagocitosis es promovida por la eversión a nivel de la membrana de un fosfolípido que se encuentra normalmente en las células, que es la fosfatidilserina, y que es reconocido por un receptor de los macrófagos o fagocitos, lo cual facilita la destrucción o fagocitosis de estos cuerpos apoptósicos. Además, en el proceso apoptósico se liberan otros factores solubles como citoquinas proinflamatorias como IL-1 α y β, o IL-18, que facilitan la atracción de macrófagos. 27 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso A parte de la rápida fagocitosis de los cuerpos apoptósicos, otra de las características de la apoptosis es la fragmentación del ADN. Dicho ADN se fragmenta debido a las endonucleasas y ocurre en trozos múltiplos de 180-200 pares de base. Esto hace que, si se realiza una electroforesis, esta tenga un patrón característico en gel de agarosa que se denomina en escalera de mano, que es muy diferente de la necrosis que tiene un patrón muy difuso. Este patrón en escalera de mano es producido por los diferentes trozos en los que se ha subdividido el ADN en múltiplos de ese número de pares de base. Por el contrario, en la necrosis, esos trozos pueden tener cualquier peso molecular, por lo tanto, no siguen un patrón definido (en la electroforesis se ve muy homogéneo, veremos una banda continua porque hay muchos diferentes tipos de pares de bases). Morfología de la apoptosis Observaremos que las células en vez de estar hinchadas, como ocurre en la necrosis, están más bien retraídas y en su superficie aparecen bullas citoplásmicas que se separan de la propia célula, produciendo los cuerpos apoptósicos que contienen órganulos e incluso restos celulares. Son de hecho los restos celulares que tienen la membrana intacta (importante para diferenciarlo de la necrosis). El núcleo se deformará y se fragmentará, y la cromatina se condensará adquiriendo un efecto tintorial importante (muy hipercromático), lo cual se observa como formas de cuerpos nucleares densos que podemos encontrar en los restos apoptósicos o en los restos de la célula que está en proceso de apoptosis. Estos cuerpos apoptósicos pueden tener organelas o restos nucleares con cromatina densa muy basófila, son rápidamente fagocitados (por lo tanto, es difícil verlas a nivel del microscopio óptico) por los macrófagos siguiendo el proceso que hemos visto anteriormente. Otra de las características de la apoptosis es que el citoplasma se vuelve intensamente eosinófilo o de color intensamente rosado. 28 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Vemos un ejemplo de un proceso también neoplásico en el que observamos una célula en apoptosis. Podemos observar el abollonamiento de la membrana y las alteraciones a nivel del núcleo que está fragmentado como se ve en su periferia. También podemos observar el color intensamente rosado de la apoptosis. Enfermedades asociadas a la apoptosis Conocer el proceso de apoptosis es importante puesto que existen enfermedades asociadas a la desregulación de este programa de muerte celular o apoptosis. Así, por ejemplo:  Enfermedades degenerativas nerviosas (Parkinson, Alzheimer...) que están basadas en que la apoptosis se ve activada por la acumulación de las proteínas malplegadas, y por ello se produce una destrucción de neuronas.  Enfermedades autoinmunes: el hecho de que la apoptosis desregulada provoca la aparición de los linfocitos T autorreactivos que no se destruyen, y por tanto pueden lesionar células de algunos órganos. Si el complejo Fas funciona correctamente, este se une a la molécula anti-Fas de los linfocitos citotóxicos y se eliminan los posibles linfocitos autorreactivos. Sin embargo, si ese complejo Fas es disfuncionante, los posibles linfocitos autorreactivos persisten, pudiendo desarrollar una enfermedad autoinmune. 29 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso  Cáncer: la disregulación de la apoptosis, generalmente de causa genética mutacional, puede provocar la supervivencia de las células cancerosas, que de otra manera serían destruidas o morirían igual. Cuando aparece una célula con el ADN anómalo, el punto de control se realiza gracias a p53 (codificada por el gen p53). Si p53 es normal y la célula es anómala (una célula tumoral maligna, por ejemplo), esta p53 revisa el genoma, ve que está alterado y provoca el funcionamiento de otros genes para desencadenar la apoptosis. Sin embargo, si p53 está mutado, se pierde el punto de control y se permite la división y la replicación del ADN anómalo, pudiendo producir un cáncer por acúmulo progresivo de estas mutaciones.  Defectos del desarrollo embrionario: algunos defectos en las fases tempranas del desarrollo embrionario que provocan malformaciones están basados en un efecto de apoptosis que hace que no se elimine el exceso de células que deberían desaparecer (por ejemplo, en la sindactilia, en la que no se separan bien los dedos de la mano). 30 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Necrosis Apoptosis Siempre es patológica Puede ser fisiológica o patológica Fragmentación nuclear y citoplasmática sin Digestión del citoplasma por enzimas lisosómicas pérdida de membranas, con protrusiones e invaginaciones (bullas) Rotura de membrana celular y de organelas No pierde membranas Patrón difuso en electroforesis Patrón en escalera de mano en electroforesis Células y orgánulos hinchados Células retraídas y arrugadas Aumento desmesurado de las concentraciones Papel esencial de las caspasas de calcio Necesita más tiempo para realizar la fagocitosis Fagocitosis más rápida Reacción inflamatoria relevante Interviene un programa celular que se activa Entrada de agua en la célula (vacuolas) Requiere ATP de la propia célula Afecta a numerosas células vecinas Pérdida de contactos com las células del entorno Proceso desordenado Reducción significativa del tamaño de la célula Vacuolas lipídicas en el citoplasma (cambio Afecta a células defectuosas o que han graso) completado su ciclo de vida FORMAS ANATOPATOLÓGICAS DE LAS NECROSIS Objetivos:  Conocer las diferentes formas de necrosis.  Saber diferenciarlas histológicamente y su relación con el agente causal. Vamos a diferenciar la necrosis en tejidos dependiendo de la causa o lugar donde se desarrolla. Necrosis coagulativa Es la forma más común de necrosis. Se relaciona mucho con una isquemia rápida, normalmente por obstrucción de un vaso. En esta forma de necrosis desaparece la estructura celular, de manera que la forma de las células que antes estaban vivas se percibe como en “sombra”. Se trata de una proteólisis detenida debido a la rapidez en que se ha instaurado la isquemia, y por tanto la hipoxia y falta de nutrientes. Tiene una gran reacción inflamatoria posterior. 31 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso La imagen de la izquierda es de un cáncer. En la parte superior observamos una zona de células que aún tienen vitalidad, mientras que inferiormente apreciamos una amplia zona mucho más rosada, más eosinófila (en la imagen de la derecha vemos esta zona a mayor aumento). Inferiormente también cabe destacar un área más oscura, azulada, granular, que se debe al depósito de calcio (proceso que comentaremos más adelante). En la de la derecha, a mayor aumento, vemos como la mayor parte de las células tienen núcleos en cariolisis (los núcleos corresponden a la parte más basófila, más azulada) y el citoplasma disuelto. Sin embargo, NO hay una desestructuración completa, se puede intuir donde estaban las células gracias a que queda la sombra de lo que mejor veíamos, que eran los núcleos. Necrosis licuefactiva La necrosis licuefactiva es clásica del sistema nervioso, sobre todo del tejido cerebral. En este tipo de necrosis desaparecen toda la estructura celular por digestión enzimática. De hecho, no se reconocen las células, si no que se aprecia una masa de restos celulares, desorganizada, y que macroscópicamente observaremos como una zona gelatinosa del tejido. Necrosis licuefactiva en zona alta del tronco del encéfalo: En esta imagen, a mayor aumento, vemos como la mayor parte de las células tienen núcleos en cariolisis (los núcleos corresponden a la parte más basófila, más azulada) y el citoplasma disuelto. Sin embargo, NO hay una desestructuración completa, se puede intuir donde estaban las células gracias a que queda la sombra de lo que mejor veíamos, que eran los núcleos. 32 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Hay necrosis licuefactiva también en otros tejidos, como en los miembros, pero en este caso recibe otro nombre: necrosis gangrenosa. Necrosis gangrenosa Es un término clínico que se aplica cuando la necrosis sucede en un miembro. Esto se produce cuando debido a una dificultad circulatoria hay una falta de riego sanguíneo en un miembro, llevando a una necrosis, lo cual ocurre por ejemplo en pacientes diabéticos. En un principio se trata de una necrosis coagulativa, denominándose grangrena seca. Pero pasado cierto tiempo, la infección bacteriana que ocurre atrae a numerosos polinucleares neutrófilos que provocan la salida de las enzimas y se lisa el tejido, haciendo que se transforme en una necrosis licuefactiva, es decir, desorganizada como la que hemos visto anteriormente, y entonces la denominaremos grangrena húmeda. Necrosis licuefactiva en tejido conectivo (gangrena húmeda) En la primera imagen vemos como se trata de un tejido completamente deshecho, en el que no se reconocen ningunas estructuras (que si se veían anteriormente en etapa de necrosis coagulativa, gangrena seca). En la segunda imagen, a mayor aumento, vemos como solamente quedan algunos restos de tejido conjuntivo (colágeno), el resto está desaparecido, lisado. También se aprecian una gran cantidad de polinucleares por el hecho de que hay una infección Necrosis caseosa Es típica de la tuberculosis (aunque también se produce en otras enfermedades) y nos ayuda a reconocerla en los tejidos. En este tipo de necrosis se observan áreas redondeadas donde solo existe una colección de restos celulares y células lisadas. En este caso las células están completamente desintegradas y no existen restos de ellas que se puedan reconocer. 33 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Además, se caracteriza porque dichas áreas necróticas redondeadas están delimitadas por histiocitos (macrófagos) que se disponen alrededor en forma de pared. La reacción inflamatoria es preexistente a la necrosis, es decir, primero se produce una reacción inflamatoria (histiocitos) para combatir la infección (por micobacteria tuberculosa, por ejemplo) y a consecuencia de esto se produce después la necrosis. En la imagen de la izquierda observamos zonas de necrosis más eosinofilas (más rosadas) redondeadas, que están delimitadas por histiocitos (apreciables en la siguiente imagen a mayor aumento). A mayor aumento (imagen de la derecha) observamos los histiocitos e incluso algunas células gigantes, formadas por unión sincitial de algunos histiocitos, que funden sus citoplasmas (una señalada con una flecha). Necrosis enzimática de la grasa Es característica de una pancreatitis, en la que debido a la inflamación de los acinos pancreáticos, estos se rompen y se vierten sus enzimas lipídicos al exterior del páncreas. Dichos enzimas digieren el tejido adiposo pancreático, provocando que los adipocitos, aunque mantienen su estructura (como en la necrosis coagulativa) se vean como velados (con una especie de velo por encima de color azulado/morado, uno señalado con una flecha). En este tipo de necrosis se suelen formar jabones con calcio, lo que hace que macroscópicamente las zonas que la sufren adopten un color blanquecino. La necrosis enzimática de la grasa es diferente de la NECROSIS GRASA, una necrosis de tipo coagulativo, que es la que presentan los adipocitos cuando sufren algún tipo de traumatismo o 34 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso isquemia. Esta es muy habitual en lesiones mamarias cuando debido a traumatismos o intervenciones quirúrgicas se produce la rotura de algún vaso, pudiendo provocar la falta de irrigación de una zona del tejido adiposo, por lo que se produce una necrosis coagulativa en esa zona. En la necrosis grasa, al haber una necrosis coagulativa, acuden las células inflamatorias, los histiocitos, que se van a encargar de fagocitar los lípidos de los adipocitos muertos, por lo que poseen un citoplasma microvacuolado, que les confiere un aspecto espumoso. Necrosis grasa. En estas imágenes sucesivas, cada vez a mayor aumento, podemos apreciar como la mayor parte de los adipocitos no presentan núcleo y existe una notable infiltración de células inflamatorias que son histiocitos cargados de lípidos. Las diferencias con respecto a la necrosis enzimática son este infiltrado histiocitario y que no se aprecia el velamiento típico de la necrosis enzimática. En la última imagen se aprecian mejor los histiocitos con muchas pequeñas vacuolas (uno señalado con una flecha). Necrosis fibrinoide Es un tipo particular de necrosis propio de algunas enfermedades autoinmunes. En esta se ve un depósito rosado, debido al acúmulo de fibrina, en las paredes vasculares. CÚMULOS INTRACELULARES Objetivos:  Conocer los distintos tipos de cúmulos celulares y tisulares.  Saber su relación causal y cómo diferenciarlos. 35 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Los cúmulos intracelulares pueden ser debido a componentes endógenos normales como lípidos, proteínas, glucógeno o pigmentos, y se da en aquellas ocasiones en las que el metabolismo de dichas sustancias llega a estar sobrepasado por acumulación de las mismas. También pueden ser ocasionados por sustancias anormales de origen tanto exógeno como endógeno. Las partículas de sílice o carbón, por ejemplo, se introducen en el árbol pulmonar cuando se respiran debido a la polución o al humo del tabaco, siendo estas sustancias anormales de origen exógeno. Serán sustancias anormales de origen endógeno aquellas sustancias normales que se producen con una estructura molecular anómala que hace que no puedan ser sometidas al proceso enzimático que las metaboliza, acumulándose. La mayor parte de los cúmulos celulares se dan en el citoplasma, raramente en el núcleo. También se puede acumular fuera de las células, en el tejido intersticial. Lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos) 1.- Esteatosis Se produce un cúmulo de lípidos principalmente en el hígado, acompañado en menor medida de acumulación en las fibras musculares del corazón. Se acumulan triglicéridos debido a un aporte excesivo o a un metabolismo deficitario, como es el caso de los pacientes alcohólicos. El alcohol actúa como tóxico para microsomas y mitocondrias dificultando el procesamiento de los triglicéridos. Estos se acumulan en las células hepáticas, produciendo una coloración amarillenta macroscópica del hígado cuando su acumulación es excesiva. 2.- Colesterol En patologías como la arteriosclerosis se acumula primeramente en forma de gotículas en el citoplasma de las células de la íntima de la aorta u otras grandes arterias. Estas células toman un aspecto espumoso (es decir, microvacuolado), agrupándose y dando un color amarillento a la lesión que es la que veremos macroscópicamente como placas de ateroma. Estas células llenas de gotículas de colesterol pueden llegar a romperse, vertiendo al exterior el contenido lipídico, el cuál cristaliza en unos cristales alargados. NOTA. Estos cristales de colesterol no se ven en el corte, pues se disuelven en el procesamiento del corte histológico. Es típico de la arterosclerosis, patología en la que, en la pared vascular, se acumula lípidos en la íntima, depositando los macrófagos lípidos y formando estos cristales de colesterol. 3.- Xantomas Lesiones producidas por acúmulo de lípidos (principalmente colesterol) en las que microscópicamente veremos cúmulos de histiocitos espumosos (es decir, cargados de vacuolas lipídicas). Generalmente forman capas de mayor tamaño en piel, a nivel del tejido subcutáneo, y tendones. 36 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Imagen de tejido hepático a gran aumento. Se observan pequeñas gotas de grasa en las células hepáticas, las cuales se ven como vacuolas claras. Se trata por lo tanto de una esteatosis hepática. En esta imagen vemos un proceso de acumulación de triglicéridos en el hígado más avanzado, en el que ya las pequeñas goticulas se han unido entre sí formando mayores vacuolas, que a veces incluso hacen desaparecer prácticamente el citoplasma del hepatocito quedando únicamente el núcleo en la periferia. Es una esteatosis hepática de tipo macrovacuolar. Como ejemplo de la acumulación de colesterol tenemos esta imagen en la que observamos formas cristalinas puntiagudas en ambos extremos, de color claro (porque las grasas desaparecen en el procesado histológico) que están rodeadas por células gigantes multinucleadas formadas por la fusión de histiocitos microvacuolados, con pequeñas gotículas de grasa en su interior. Proteínas  Cúmulos de Igs en las células plasmáticas (cuerpos de Russel). Cuando existe un importante infiltrado inflamatorio de estas células, aparecen cuerpos redondos eosinófilos en el citoplasma. A éstos se les denomina cuerpos de Russel, formados por Igs.  Cúmulos de proteina defectuosa o mal degradada. Se da en algunas enfermedades como en el déficit de alfa-1-antitripsina, observándose a nivel del hígado unos glóbulos redondeados. A nivel de los hepatocitos de pacientes alcohólicos, tambien se pueden ver cúmulos de filamentos intermedios de citoqueratina, lo que denominamos hialina de Mallory, muy característico de esta patología.  Cúmulos de proteínas anormales extracitoplasmáticas. El ejemplo más característico es el de la amiloidosis. En ella proteínas anormales o mal plegadas se acumulan en el tejido que rodea a las células. 37 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso NOTA. El término hialino (material hialino, aspecto hialino) se usa frecuentemente para estos cúmulos de proteínas ya que las lesiones toman un aspecto rosado homogéneo debido a acumulaciones de proteínas. Acumulación de alfa-1-antitripsina a nivel hepático con técnica PAS, que identifica mejor los cúmulos de proteínas. A menor aumento observamos un importante depósito de material hialino rosado homogéneo que está atrofiando los conductos y las glándulas de la vesícula seminal. En la segunda imagen, a mayor aumento, vemos los depósitos rosados y homogéneos, como ya hemos dicho. Se trata de un depósito de material amiloide en la vesícula seminal. Glucógeno Los cúmulos de glucógeno los encontraremos fundamentalmente en enfermedades genéticas como las denominadas glucogenosis, en las que en algunos órganos vemos células cargadas de microvacuolas de aspectos espumoso por acumulación de esta molécula. Pigmentos 1.- Exógenos El carbón, muy frecuente de encontrar en el parénquima pulmonar y los ganglios hiliares de personas expuestas al humo del tabaco o la polución, provocando una lesión denominada antracosis, diferenciable por el color negruzco de la acumulación. 38 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Ejemplo de un ganglio linfático del hilio bronquial. En él, a parte del ribete de color rojo debido a la vasodilatación y que no nos interesa en estos momentos, observamos algunos pequeños depósitos de material negruzco. A mayor aumento encontramos este pigmento negruzco a nivel de los histiocitos. Se trata de un ganglio linfático con antracosis. La tinta de los tatuajes también es un pigmento de carácter exógeno, observable a nivel de la dermis. El profesor expuso un vídeo en el que se observaba como se hacía un tatuaje a partir de una endoscopia a nivel del colon. Hay veces que cuando se estirpa un tumor en el colon se desconoce el grado de malignidad de éste, por lo que se deja una marca con tinta china que penetra en la capa muscular del tejido y es visible tanto desde entro como desde fuera en la cavidad abdominal, por lo que siempre se podrá distinguir donde comenzó dicho tumor en caso de que sea necesario. En un corte, si vemos un pigmento muy oscuro en la capa subserosoa del colon, ya sabemos que se trata de un tatuaje debido a una intervención por un tumor. 2.- Endógenos La lipofuscina. Es un pigmento que adquiere una imagen granular y de color pardo-amarillento provocada por depósitos de este lipocromo o pigmento de desgaste, observándose principalmente en células envejecidas del hígado y en miocitos cardíacos, ya que está producida por acción de radicales libres y la peroxidación lipídica. La melanina. Es producida por los melanocitos, con un color pardo-negruzco y se encuentra en mayor cantidad en las células basales de la epidermis en personas de raza negra o bien tras exposiciones solares, ya que es la responsable del bronceado que podemos tener al tomar el sol. También se observa a nivel de la dermis o capa basal de la epidermis cuando existen algunas lesiones cutáneas. 39 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Depósitos de melanina, reconocibles como grandes cúmulos de material pardo-negruzco en una lesión neoplásica de melanocitos. A mayor aumento, observamos este pigmento también granular que se localiza en histiocitos, pero también en menor cantidad en las células neoplásicas de este melanoma. La hemosiderina. Pigmento que encontramos frecuentemente, derivado de la hemoglobina y que produce gránulos de color pardo-amarillento ya que son agregados de ferritina. Se puede observar tras la evolución de hemorragias o hematomas en su forma localizada, o también en más órganos cuando existe una sobrecarga de hierro, ya sea en la dieta o por transfusiones sucesivas o en pacientes que tienen anemias hemolíticas en donde la destrucción de hematíes provoca la salida de gran cantidad de hemoglobina que se convertirá en hemosiderina. La hemocromatosis es una enfermedad genética hereditaria en la que, a nivel de varios órganos, también se acumula de manera especial la hemosiderina. En este ejemplo vemos como hay zonas donde existe este material de color parduzco en algunas células, que a mayor aumento observamos como gránulos de diferente grosor localizados a nivel de los histiocitos. Se trata de un ejemplo en el que ha habido una hemorragia a nivel tisular que ha evolucionado, y en donde ya observamos los restos de hemosiderina que darán un color parduzco o incluso morado a la lesión y que con el tiempo y la desaparición de estos gránulos de hemosiderina adquirirá un color amarillento como se ve en la evolución de los hematomas hasta desaparecer completamente, en cuyo caso la piel tomará una coloración normal. Además de los cúmulos intracelulares, existen cúmulos intracelulares de otras sustancias más infrecuentes pero que provocan enfermedades graves. 40 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Tesaurismosis Es un término genérico para designar a un conjunto de enfermedades en las que se acumulan sustancias exógenas o endógenas debido a un déficit enzimático. La mayor parte de estas tienen un almacenamiento dentro de los lisosomas, y comprenden el grupo de enfermedades de almacenamiento lisosómico. Éstas son enfermedades raras (indicencia de 1/50.000 nacidos) pero muy graves, llevando facilmente a la muerte. La causa es una alteración genética que provoca un mal funcionamiento de alguna de las enzimas lisosomales. En el lisosoma en el que las enzimas son normales, el sustrato entra en el lisosoma y las enzimas se encargan de descomponerlo en moléculas más facilmente asimilables y metabolizables. Cuando alguna de las enzimas es anormal (enzima B) se produce un cúmulo de macromoléculas derivadas de ese sustrato que no ha sido posible metabolizar correctamente. Por tanto, se trata de un cúmulo de sustancias no metabolizadas en el lisosoma y que producen la alteración de la función lisosomal y la muerte celular. Las características comunes a estas enfermedades son:  Hereditarias con transmisión autosómica recesiva.  Afecta a lactantes y niños pequeños.  Presencia de hepatoesplenomegalia (aumento de hígado y bazo) por acúmulo principalmente en células de sistema mononuclear fagocítico como las células de Kuppfer en el hígado o los macrófagos en el bazo.  Afectación frecuente del SNC. Entre las enfermedades más comunes, dentro de su rareza, que existen en las Tesaurismosis están: Enfermedad Sustancia acumulada Tay-Sach Gangliósidos Niemann-Pick Esfingomielina Gaucher Glucocerebroxidasa Mucopolisacaridosis (Hurler) Mucopolisacáridos Hay que recordar que la glucogenosis también es una tesaurismosis, sin embargo, no se trata de una enfermedad de almacenamiento lisosómico, puesto que en este caso el almacenamiento es intracitoplásmico, fuera de los lisosomas. CALCIFICACIONES Por último hablaremos sobre las calcificaciones o depósitos de calcio que se producen en algunos tejidos cuando están lesionados o necróticos. Los iones de Ca++ (que de por si no se ven al microscopio óptico) que entran en la célula se concentran en vesículas con membrana, en las cuales se unen a fosfatos procedentes de 41 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso fosfolípidos de la membrana, formando sales de fosfato cálcico (que ya si se pueden apreciar al microscopio óptico) que pueden llegar a constituir microcristales de hidroxiapatita. Estas calcificaciones pueden ser de tipo disfrófico o de tipo metastásico. Calcificación distrófica Es la más común. En ella el paciente tiene unos niveles de calcio normales, pero los iones de calcio se acumulan en tejido lesionado o muerto. Esta es la calcificación que observaremos en las placas de ateroma, en las válvulas cardiacas dañadas, en los focos de necrosis de tumores, en los granulomas caseosos (necrosis granulomatosa caseosa) y en la necrosis grasa enzimática. Placas de ateroma en una arteria coronaria cortada transversalmente Los depósitos de calcio se ven macroscópicamente como lesiones blanquecinas o ligeramente amarillentas de consistencia muy firme (como piedras). Además, vemos que pared arterial está engrosada. Al MO observaremos (a nivel de la pared arterial en este caso) tanto los cúmulos de cristales de colesterol propios de unas placas de ateroma como un microgranulado de color azul oscuro, que corresponde a las sales de fosfato cálcico. Es decir, las sales de calcio se aprecian histológicamente como depósitos granulares finos, muy basófilos, de densidad variable. Estas incluso pueden llegar a formar hueso focalmente. Al MO, se observan depósitos granulares finos, muy basófilos, de densidad variable. Pueden llegar a formar hueso focalmente. 42 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Focos de calcificación en una zona de necrosis tumoral En la segunda imagen, a mayor aumento que la primera, apreciamos el carácter granular y basófilo (azul intenso, casi negro). Este incluso puede adquirir una coloración rojiza si toca estructuras de tipo óseo, como se observa mejor en la tercera imagen, en la que también se distingue hasta que está formado por pequeños cristales debidos a la acumulación del calcio en forma de hidroxiapatita. Calcificación metastásica Es más rara y sólo se da en situaciones patológicas en las que existe un importante incremento del Ca++ sérico, como:  Hiperparatiroidismo.  Aumento de la destrucción ósea por tumores metastásicos que lo afecten, por ejemplo: - Carcinoma de mama con metástasis en un hueso, que hace que exista una importante reabsorción ósea y por tanto una liberación de calcio sérico. - Neoplasias de células plasmáticas como el mieloma que producen una acción similar. En este caso la calcificación afecta de forma difusa a múltiples órganos, y no de manera focal como ocurre en la calcificación distrófica que afecta a puntos determinados del tejido necrosado. Calcificación metastásica de la pared alveolar de un pulmón, de un paciente con hiperparatiroidismo 43 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso Vemos que la calcificación es más difusa (pudiendo afectar a varios órganos) y que en este caso afecta a la mayoría de los tabiques alveolares de este fragmento de pulmón. 44 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso TEMA 2. INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN REACCIÓN INFLAMATORIA La reacción inflamatoria tiene como objetivo principal la protección de los tejidos mediante la liberación de restos necróticos de tejido dañado o de microbios que infectan. Además, otro objetivo es la reparación del daño tisular provocado por estos microbios o por alguna otra causa, ya que sin inflamación no hay reparación. Sin embargo, si esta reacción inflamatoria es demasiado extensa o prolongada en el tiempo, puede llegar a lesionar a los tejidos. La mejor definición de reacción inflamatoria es la de una reacción tisular con respuesta tanto vascular como de leucocitos, que actúan ambas de forma coordinada. Para la activación de la reacción inflamatoria generalmente existe secreción de factores solubles, bien por parte de los microorganismos como de los restos necróticos celulares. CÉLULAS Y MEDIADORES EN LA INFLAMACIÓN Células Las células que participan en el proceso inflamatorio son: neutrófilos, linfocitos B y T, macrófagos, células dendríticas, basófilos y eosinófilos. Cada uno de ellos tienen un protagonismo diferente dependiendo del tipo de inflamación. Mediadores Los mediadores son sustancias que tanto inician como regulan la inflamación. Es necesario saber algo de ellas para entender cómo actúan los fármacos antiinflamatorios. Encontramos:  Aminas vasoactivas  Metabolitos del ácido araquidónico  Citocinas  Sistema del complemento  Cininas Las propiedades generales de los mediadores son:  Se producen localmente o se activan en el lugar de la inflamación si están circulantes.  Se producen en respuesta a diversos estímulos, como por ejemplo moléculas microbianas o péptidos de células necróticas.  Su duración en el lugar de la inflamación es bastante corta, aunque se están produciendo continuamente. Rápidamente se aclaran, son inhibidas o son destruidas mediante proteólisis enzimática.  Los mediadores pueden estimular la liberación de otros mediadores. 1.- Aminas vasoactivas La más relevante en la inflamación es la histamina. Esta produce una importante vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. La histamina se almacena dentro de los gránulos de 45 Anatomía Patológica AP General Luis Vicioso algunas células, principalmente los mastocitos, de manera preformada, y luego se vierte y se activa. 2.- Metabolitos del ácido araquidónico Los metabolitos del ácido araquidónico son las prostaglandinas, los leucotrienos y las lipoxinas. La procedencia de estos metabo