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AMENORREAS INTRODUCCION En primer lugar se deben distinguir las amenorreas fisio- lógicas (embarazo, lactancia) de las que son el resultado de Enla mujer norma...

AMENORREAS INTRODUCCION En primer lugar se deben distinguir las amenorreas fisio- lógicas (embarazo, lactancia) de las que son el resultado de Enla mujer normal, durante la época de la madurez sexual apa- determinadas enfermedades, o sea, de las patológicas. En recen, siguiendo un ritmo de aproximadamente 28 días, pérdidas algunos casos, el médico las provoca con el fin de obtener sanguíneas genitales denominadas menstruaciones, que son el un estado semejante a la gestación; se trata de amenorreas resultado de un complejo proceso neuroendocrino, solo interrum- terapéuticas o iatrogénicas. pido durante la gravidez y la lactancia. El ciclo menstrual es una Según el tipo de lesión sufrido por alguno de los eslabones ordenada y progresiva cadena de eventos hormonales que estimula de la cadena endocrina que intervienen en la producción del el crecimiento de un folículo con la finalidad de liberar un óvulo ciclo menstrual o de su órgano elector, las amenorreas son: y preparar el sitio para la implantación si la fecundación ocurre. La ovulación requiere la coordinación de distintos eventos en a) Orgánicas. Cuando un proceso patológico o agresión cada uno de los niveles del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico, pero física ha destruido o lesionado gravemente alguno de los además se ve influenciada por los ejes tiroideo, prolactínico y órganos que intervienen en el ciclo menstrual. suprarrenal y ciertos sectores como el sistema nervioso central b) Funcionales. Si tales órganos solo han sido alterados en (SNC) y el tejido adiposo. su función por el agente agresor, ya sea en forma transi- Causas variadas que alteran en diverso grado este mecanismo toria o definitiva. hacen que la menstruación no se produzca; cuando su ausencia €) Primaria y secundaria, considerando el momento de su se prolonga más de 90 días (más de tres ciclos menstruales), aparición. La amenorrea primaria se refiere a la ausencia se ha convenido en designar a este fenómeno con el nombre de menarca, por lo tanto está relacionada con el desarrollo de amenorrea, la cual no es una enfermedad sino un síntoma puberal. Aquí cabe preguntar desde cuándo se puede que se hace presente en diversas afecciones; por lo tanto, solo considerar que una joven tiene una amenorrea o que se un minucioso interrogatorio y un exhaustivo examen clínico trata de una menarca tardía. El límite entre una menarca permiten llegar al diagnóstico correcto. tardía y la amenorrea primaria no puede ser establecido en forma terminante, ya que varía según los grupos étni- cos y familiares o las regiones geográficas. Es importante CLASIFICACIÓN conocer los antecedentes familiares, que en muchos casos revelan que la madre, tías o familiares directas han tenido Según el punto de vista que se considere, cabe hacer diversas su menarca tardíamente. clasificaciones (cuadro 14-1). booksmedicos.org  282 ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO CLASIFICACION DE AMENORREAS Amenorrea primaria 1) Hipotalámica a) Retraso puberal constitucional b) Hipogonadismo hipogonadotrófico primario - Síndrome de Kallman (mutación del gen Kal) - Déficit aislado de gonadotrofinas - Síndromes polimalformativos (Prader-Willi-Lawrence, Moon-Biedl) €) Hipogonadismo hipogonadotrófico secundario o adquirido - Tumores (craneofaringioma, glioma, meningioma, adenoma) - Lesiones vasculares - Traumatismos - Histiocitosis X (enfermedad de Hans Schuller Christian) 2) Hipofisaria a) Tumores (craneofaringioma, adenomas) b) Síndrome de silla turca vacía €) Infecciones d) Traumatismos e) Quirúrgicos f) Hipogonadismo hipogonadotrófico no Kallman 3) Ovárica a) Hipogonadismo hipergonadotrófico b) Insuficiencia ovárica primaria - Congénita 1. Con cariotipo normal a) Disgenesia gonadal pura XX b) Disgenesia gonadal XY (síndrome de Swyer) 2. Con cariotipo anormal a) Numéricas: i. Monosomía del X (síndrome de Turner). Mosaicismos (45X/46XX; 45X/47XXX; 45X/46XY) b) Estructurales: i. Deleciones del cromosoma X ranslocación X autónoma i. Defectos en la biosíntesis de estrógenos (deficiencia P450c17) Síndromes polimalformativos (Noonan) - Adquirida 1. Falla ovárica precoz a) Castración quirúrgica b) Síndrome de ovario resistente €) Ooforitis autoinmunitaria d) Galactosemia 4) Uterina a) Anomalías del conducto de Müller - Defecto aislado (síndrome de Mayer-Rokitansky-Kúster-Hauser) - Síndrome de feminización testicular - Síndrome de insensibilidad a los andrógenos - Deficiencia de 5o-reductasa (Continúa) booksmedicos.org  AMENORREAS 283 CONTINUACIÓN 4) Uterina b) Defectos del desarrollo del seno urogenital - Agenesia de vagina - Himen imperforado - Tabiques vaginales 5) Extragonadales a) Endocrinas - Hiperplasia suprarrenal congénita - Hipotiroidismo - Hiperprolactinemia b) Secundarias - Diabetes - Desnutrición - Exceso de actividad física - Abuso de drogas Amenorrea secundaria 1) Hipotalámica a) Orgánicas - Traumatismos - Tumores (meningioma, craneofaringioma) - Infecciones - Síndrome de Kallman b) Funcionales - Anorexia nerviosa - Pérdida de peso - Ejercicio físico intenso - Psicógena - Pospíldora - Idiopática 2) Hipofisaria a) Orgánicas - Tumorales: adenomas funcionantes (prolactina, gonadotrofinas, TSH, GH, ACTH) - Tumorales no funcionantes -Vasculares: síndrome de Sheehan - Síndrome de silla turca vacía - Infecciones (hipofisitis linfocitaria) b) Funcionales - Hiperprolactinemias - Por fármacos (psicofármacos, anticonceptivos, metoclopramida, opiáceos, metildopa) - Reflejas (herpes zóster, estimulación de pezón, DIU) 3) Ováricas a) Poliquistosis ovárica b) Falla ovárica precoz €) Tumores funcionantes d) Castración química o actínica 4) Uterinas a) Destrucción o adherencias del endometrio: - Síndrome de Asherman - Infecciones (TBC, gonococo) - Sustancias abortivas (Continúa) booksmedicos.org  284 PARTEIV | ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO CUADRO 14-1. CONTINUACIÓN a) Endocrinas - Hiperplasia suprarrenal congénita - Cushing - Acromegalia Los cambios bioquímicos del inicio de la pubertad se co- extragonadales, existe una clasificación etiológica de rresponden con un aumento en la frecuencia y amplitud de acuerdo con cada compartimento afectado los pulsos de GnRH (hormona liberadora de gonadotrofina) y consiguientemente de las gonadotrofinas y se correlacionan Así se obtienen 5 grupos, tanto en las amenorreas primarias con el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios: telarca como en las secundarias: y pubarca. La telarca depende directamente de la secreción de estrógenos ováricos, mientras que la pubarca se correlaciona Hipotalámica además con la secreción suprarrenal (testosterona y S-DHEA). Hipofisaria De acuerdo con la Sociedad Estadounidense de Medicina Ovárica Reproductiva (ASRM) se define amenorrea primaria ante las Uterina siguientes situaciones: Extragonadales. Ausencia de menarca a los 15 años de edad con presencia de caracteres sexuales secundarios. AMENORREA PRIMARIA Cuando no presenta caracteres sexuales secundarios a los 14 años de edad. * Si han transcurrido 5 años desde la telarca. Retraso puberal constitucional La amenorrea secundaria se define como la ausencia de Esta situación se presenta en jóvenes en las que no puede menstruación por más de tres meses (90 días), en pacientes con demostrarse ninguna patología y quienes, con un retraso presencia de ciclos previos. variable, alcanzan espontáneamente el desarrollo completo d) Según el tenor de gonadotrofinas, estrógenos y y fertilidad. Habitualmente, el retraso en el desarrollo de los prolactina (clasificación endocrina). caracteres sexuales no supera los 16 años y coincide con un retraso semejante en la maduración esquelética, ya que en En el año 2006, la ASRM propuso la siguiente clasificación: condiciones normales, en las niñas, la telarca aparece a una edad ósea aproximada de 10 años. * Grupo I: pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico hipoestrogénico Grupo II: pacientes con niveles elevados de prolactina Seha planteado la posibilidad de que estas pacientes presenten Grupo III: pacientes con niveles normales de FSH (hormo- un déficit de GH (hormona del crecimiento) transitorio, ya que na foliculoestimulante), prolactina y estradiol (disfunción la secreción de GH y del factor de crecimiento símil insulina hipotálamo-hipolisaria) tipo I (IGF-1) se normalizan con el inicio de la pubertad. Dado * Grupo IV: pacientes hipoestrogénicas hipergonadotróficas que el IGF-1 y las gonadotrofinas interactúan en el ovario, se (FHS elevada-fallo gonadal) ha especulado que la disminución de GH sérica y del IGF-1 in- €) Según el órgano afectado del eje hipotálamo-hipófiso- traovárico podrían afectar la respuesta gonadal a LH (hormona gonadal y vías de excreción, como de ciertas alteraciones luteinizante) y FSH contribuyendo al retraso puberal. booksmedicos.org  CAPÍTULO 14 | AMENORREAS 285 Insuficiencia hipotalamo-hipofisaria de esta manera los efectos adversos del hipoestrogenismo sobre la masa ósea y preservando el trofismo genital. (hipogonadismo hipogonadotrófico) En cambio, cuando la paciente busca descendencia, el tra- tamiento de elección es la administración de GnRH mediante Congénitas bomba de infusión pulsátil por vía subcutánea. Si no se dispone de ella, puede recurrirse a la administración de gonadotrofina Síndrome de Kallman de mujer menopáusica (HMG). e Este cuadro se caracteriza por la asociación de hipogonadis- mo hipogonadotrófico con grados variables de alteración ol- Hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HHC) fatoria (desde mínima hiposmia hasta anosmia). no Kallman Se ha descrito la asociación de insuficiencia suprarrenal neo- natal con hipogonadismo hipogonadotrófico ligada al X. Este Dado que las neuronas productoras de GnRH se originan cuadro se explica por mutaciones del gen DAX1, que codifica en el epitelio olfatorio durante la vida embrionaria, puede para un receptor nuclear, que se expresa en corteza suprarrenal, comprenderse esta asociación clínica, ya que los pacientes gónadas, hipotálamo e hipófisis. afectados presentan hipoplasia o ausencia de bulbos olfatorios. Esta relación fue confirmada en seres humanos a través del hallazgo de una deleción o translocación del gen KAL, que co- Síndromes polimalformativos difica la proteína anosmina 1. Este síndrome es genéticamente El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por hipotonía heterogéneo; existen numerosas formas familiares de síndrome muscular, retraso mental, obesidad, intolerancia a los hidratos de Kallman con herencia autosómica recesiva, autosómica de carbono en la adultez, hipogonadismo hipogonadotrófico y dominante y recesiva ligada al X. Los genes involucrados en su déficit de talla. El 75% de estos pacientes presenta deleciones etiología hasta el momento son: KAL1, FGFR1, FGFS, PROK2, en el cromosoma 15 de origen paterno y en el resto existe una PROKR2, WDR11, NELF, CDH7. Las mutaciones de algunos disomía uniparental materna del cromosoma 15. de los genes mencionados se han relacionado tanto con este El síndrome de Laurence-Moon-Biedl fue descrito por primera síndrome como con hipogonadismo hipogonadotrófico aislado vez en 1866 por Laurence y Moon en cuatro pacientes de una mis- con olfación normal. La prevalencia es variable: de 3 a 5 veces ma familia que presentaban talla corta, hipogenitalismo, retardo más frecuente en varones y su incidencia se calcula en 1/50 000 mental y retinitis pigmentaria. El diagnóstico de este síndrome mujeres aproximadamente. se fundamenta por ser congénito: presenta herencia autosómica Las neuronas que producen GnRH, generadas a nivel de la fosita recesiva. Las mutaciones más comunes son: BBS1 (18-32% de los olfatoria y que normalmente migran al núcleo arqueado (arcuato) casos) y BBS10 (10%). Por lo general se observa la concomitan- y al sistema límbico, no hacen esta migración y se atrofian, impi- cia de cinco manifestaciones clínicas: obesidad, retardo mental, diendo a su vez el desarrollo de las neuronas olfatorias. polidactilia, degeneración retineal e hipoplasia genital. Cuando Clínicamente se caracteriza por una amenorrea primaria con estos hechos se hallan presentes, el diagnóstico no ofrece dudas desarrollo mamario escaso o ausente, aunque puede existir vello y es un síndrome completo, pero existen formas incompletas en axilar y pubiano por estímulo de los andrógenos suprarrenales. que pueden faltar uno o dos síntomas fundamentales, o formas Los ovarios, el útero y los genitales externos son hipoplásicos. En abortivas en que solo hay uno o dos síntomas cardinales, asociados la histopatología se observan en los ovarios numerosos folículos a otras manifestaciones en las cuales la retinitis pigmentaria es primordiales que conservan buena respuesta al ser estimulados remplazada por afecciones oculares como atrofia óptica, oftalmo- con gonadotrofinas. La anosmia es un síntoma inconstante e plejía externa, miopía severa, microftalmia, aniridia y anoftalmia. incluso puede no aparecer, ya que existe cierto grado de olfación En algunas oportunidades, a los 5 síntomas fundamentales se les a través de las vías olfatorias accesorias. asocian otras anomalías congénitas (convulsiones, afecciones Suele existir un hipogonadismo hipogonadotrófico (FSH, LH y espinocerebelares, alteraciones extrapiramidales, etc.). estrógenos disminuidos) con respuestas variables al estímulo de GnRH, ya que la primera administración de esta suele provocar Adquiridas una respuesta como si se tratase de un déficit hipofisario; sin embargo, luego de la sensibilización con GnRH, su administra- Tumorales ción suele provocar una respuesta gonadotrófica por debajo de Algunos tumores del sistema nervioso central pueden aso- la de los sujetos normales. ciarse a hipogonadismo hipogonadotrófico y pueden afectar la El diagnóstico diferencial debe efectuarse con lesiones orgáni- producción de GnRH o comprometer el tallo hipofisario. cas del hipotálamo, del tipo de los tumores (craneofaringioma) o con el síndrome de Laurence-Moon-Biedl. De acuerdo con el momento del diagnósticoy el objetivo que se Craneofaringiomas. Se trata de tumores selares y paraselares persiga será el tratamiento para instituir. Durante la adolescencia originados de restos celulares pluripotenciales del proceso se deberán administrar estrógenos en dosis sustitutivas para embriológico de la adenohipófisis, predominantemente intra- lograr el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios; dicha selares. terapéutica se mantendrá durante la vida sexual activa, evitando booksmedicos.org  286 PARTEIV | ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO Constituyen la causa tumoral más frecuente de retraso pube- de luna llena e hipogonadismo hipogonadotrófico en adolescen- ral. Son tumores epiteliales benignos; el 54% suele ser quístico, tes, especialmente de sexo masculino. También se acepta que el 14% sólido y el 32% es una mezcla de ambos. Es más común exista diabetes insípida, ceguera parcial y enanismo. en los niños de cualquier sexo entre los 5 y 10 años de edad. Su tratamiento consiste en la extirpación del tumor y la res- Sus síntomas pueden deberse al incremento de la presión en tricción de la dieta hasta que se alcance un peso normal. el cerebro, que se manifiesta con cefalea, náuseas, vómitos (especialmente en la mañana) y dificultades con el equilibrio Lesiones vasculares o alteración de la función de la glándula pituitaria que llevan a la diabetes insípida, ocasionando sed y micción excesivas con Entre las lesiones se hallan los infartos, las isquemias y las detención del crecimiento y, por último, a lesiones del nervio derivadas de traumatismos craneales. óptico, que traen problemas de visión a menudo permanentes y pueden no mejorar después de la cirugía para extirpar el tumor. Otros procesos orgánicos Los primeros síntomas suelen ser visuales y luego aparecen los La histiocitosis de células de Langerhans o enfermedad de que están asociados con la hipertensión intracraneal. En la mujer Hans-Schuller-Christian se caracteriza por infiltración histioci- suele producir amenorrea y galactorrea. taria que afecta piel, hueso e hipotálamo, determinando retraso Radiológicamente existen dos signos típicos: los quistes puberal, déficit de GH y diabetes insípida. Se la conoce también intratumorales y las microcalcificaciones. Tradicionalmente, la como disostosis o xantomatosis craneohipofisaria, granulomato- cirugía ha sido el tratamiento principal para el craneofaringioma; sis o granuloma lipoidico de los huesos (Snapper). Afecta en la sin embargo, la radioterapia puede ser otra opción para algunos mitad de los casos a niños de tres a diez años, y se caracteriza por pacientes. Su pronóstico en general es bueno en aquellos casos presentar alteraciones y deformaciones de los huesos del cráneo en los que se logra extirpar todo el tumor y las deficiencias (lagunas, a veces aumento de volumen de la cabeza), exoftalmía, neurológicas y desequilibrios hormonales producidos no son hepatoesplenomegalia y a veces xantomas cutáneos y signos de irreversibles, pero pueden recidivar en los casos de extracción lesión del diencéfalo; se manifiesta con diabetes insípida, síndro- tumoral incompleta. me adiposogenital y enanismo. Evoluciona hacia la muerte por Germinomas. Siguen en frecuencia y pueden manifestarse caquexia en el espacio de algunos años. Es una lipoidosis ósea como hipogonadismo o pubertad temprana. colesterínica, con acumulación de colesterol en los granulomas Meningiomas. Son tumores benignos, de células derivadas de reticulohistiocitarios óseos y viscerales. células aracnoides y de la duramadre, y representan el 20% de la lesiones intracraneales. Adenomas hipofisarios. Los adenomas hipofisarios pueden Causas ováricas. Amenorreas primarias ser funcionantes o no funcionantes. En los gonadotrofinomas, la amenorrea se debe a compresión y se asocia a síntomas visuales, denominadas de fallo gonadal primario cefalea u otras manifestaciones de déficit hipofisario. El 80% de (hipogonadismos hipogonadotróficos) los gonadotrofinomas son silentes. Prolactinomas. Representan el mayor porcentaje de tumores Congénitas hipofisarios y provocan amenorrea primaria en un 50% de los casos. El incremento de prolactina inhibe la secreción pulsátil de GnRH; puede tratarse de macroadenomas o microadeno- e, La insuficiencia gonadal congénita se relaciona generalmen- te con una disgenesia gonadal. Se han descrito numerosas mas, que en general responden bien a los agonistas dopami- alteraciones estructurales (adiciones, deleciones) de los cro- nérgicos. La cirugía transeptoesfenoidal está indicada ante la mosomas y mosaicismos, así como mutaciones de los genes falla del tratamiento farmacológico (véase capítulo acerca de responsables de la organogénesis testicular y ovárica que hiperprolactinemias). pueden originar anomalías del desarrollo gonadal y ser la cau- Somatotrofinomas. Son tumores secretores de GH. Provocan sa de los cuadros de disgenesia. gigantismo en niñas que aún no han completado su crecimiento óseo. Pueden ir acompañados de hiperprolactinemia. Corticotrofinomas. Son tumores secretores de adrenocorti- Las gónadas disgenéticas se caracterizan por grados varia- cotrofina (ACTH), que provocan la enfermedad de Cushing o bles de inmadurez y se asocian fenotípicamente con un amplio Cushing hipofisario. espectro de diferenciación genital, desde lo femenino normal Síndrome de Babinsky-Fróhlich odistrofia adiposo-genital. hasta genitales ambiguos. Esta enfermedad lleva el nombre de Alfred Fróhlich, por ser el El fallo ovárico puede coexistir con cariotipo anormal, entre los primero en describir su patrón típico. Está provocada gene- que se hallan defectos numéricoso estructurales, y con cariotipo ralmente por un tumor que se localiza en el hipotálamo y/o normal donde numerosos genes autosómicos pueden originar la hipófisis, por ello se producen tanto trastornos en el apetito falla ovárica temprana; dentro de este último se encuentran: como en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Sus principales características son la obesidad y el hipopitutarismo. * Disgenesia gonadal XX Clínicamente se manifiesta con obesidad, principalmente en la * Mutación del receptor de FSH cintura pelviana, el abdomen y las piernas, escasa estatura, cara * Mutación del receptor de LH booksmedicos.org  CAPÍTULO 14 | AMENORREAS 287 * Defectos en la biosíntesis suprarrenal y ovárica Tronco: tórax ancho, mamilas separadas. * Errores congénitos del metabolismo: galactosemia Retraso de crecimiento. * Anticuerpos específicos antiovario Extremidades: linfedema en dorso de pies y manos. * Síndrome poliglandular autoinmunitario Amenorrea primaria o retraso puberal. Alteraciones cardiológicas y renales. Enfermedades asociadas: tiroiditis de Hashimoto, hiper- Síndrome de Turner tiroidismo, diabetes, enfermedad de Addison o de Crohn, Es uno de los trastornos cromosómicos más frecuentes y afec- alopecia, vitiligo, colitis ulcerosa, hipertensión arterial e úl. ta a una de cada 2 500 a 3 000 recién nacidas vivas. Es la mo- insulinorresistencia. nosomía parcial o completa del cromosoma X. El 1 al 2% de los fetos 45X llega a término. El 10% de los abortos espontáneos @© Tratamiento: durante la infancia debe utilizarse GH para la tiene cariotipo 45X. => corrección de la talla baja, hasta alcanzar una edad ósea de 14 años. También se recomienda suplementar con calcio y vitamina D a partir de los 10 años de edad. El tratamiento hor- El 50-60% presenta monosomía del cromosoma X (cario- monal de reemplazo estroprogestínico se debe iniciar, de ser tipo 45X) como consecuencia de la no disyunción meiótica, posible, en la etapa puberal o pérdida de un cromosoma X durante la gametogénesis; un 20% presenta alteraciones estructurales del cromosoma X y el 20% restante mosaicismos, que pueden contener un cromosoma Y o fragmentos de este. Estas últimas pacientes tienen riesgo de Disgenesia gonadal pura XX desarrollar gonadoblastoma. Las pacientes presentan fenotipo femenino normal y gónadas Se ha descrito una correlación entre el cariotipo y el fenotipo; constituidas por tejido fibroso sin presencia de estigmas turne- las niñas con cariotipo 45X se presentan con linfedema congé- rianos. La incidencia es de 1 en 8.000 recién nacidas. Los genes nito, mientras que las 45X/46XX pueden presentar menarca involucrados en este trastorno son el WN74, FOXL2 y BMPIS. El espontánea y fertilidad. El gen SHOX (short stature homeobox- gen WNT4es necesario para el desarrollo de los conductos mii- containing gene) ubicado en la porción distal del brazo corto del llerianos, para la esteroideogénesis ovárica y el desarrollo renal. cromosoma X (Xp11-22) se encuentra implicado en el desarrollo Por eso, a semejanza del síndrome de Rokitansky, las pacientes y crecimiento del hueso, por lo que su mutación o deleción afectadas pueden presentar regresión de estructuras miillerianas se relaciona con la baja talla del síndrome de Turner, la cual y agenesia renal, además de fallo en el desarrollo ovárico. se encuentra presente en el 100% de las monosomías y en el 96% de los mosaicismos, y se inicia como un leve a moderado retraso Disgenesia gonadalXY del crecimiento intrauterino (aunque algunas niñas nacen con talla dentro de los límites normales), mientras que la alteración Conocida clásicamente como síndrome de Swyer (quien lo se acentúa a partir de los 18 meses de edad; pero es durante la > describió en 1955), se caracteriza por un cariotipo 46XY y pre- infancia y la pubertad cuando se observa mayor compromiso. La sencia de cintillas fibrosas reemplazando las gónadas. La falta talla final alcanzada en pacientes sin tratamiento es de aproxi- de desarrollo testicular puede deberse a la ausencia del gen madamente 20 cm menor que la altura de la población general de determinación testicular (SRY) o mutaciones inactivantes y es la causa más común de déficit de talla en niñas. de este. Además existe ausencia de hormona antimúlleriana La disgenesia gonadal observada en las pacientes con este (HAM), que determina que se produzca un desarrollo em- síndrome es secundaria a un proceso de apoptosis temprana y brionario de estructuras miillerianas e involución de los con- acelerada de las células germinales, con su posterior reemplazo ductos de Wolff. Por esta razón presentan genitales internos y por fibrosis del estroma. externos femeninos (fig. 14-1). El mayor riesgo de tiroideopatía en este síndrome es inducido por la haploinsuficiencia del gen ubicado en el brazo corto de cromosoma X, región 11.2-22.1. Las pacientes presentan fenotipo femenino, talla alta, La prevalencia de anomalías cardiovasculares se estima entre eunucoide, genitales externos femeninos, útero y trompas el 23 y 40%; las más frecuentes son aorta bicúspide, coartación hipoplásicas, cintillas gonadales y amenorrea primaria. de aorta y estenosis aórtica. El diagnóstico puede realizarse en la Bioquímicamente se encuentran gonadotrofinas elevadas, etapa prenatal basándose en elementos ecográficos (incremento estrógenos bajos y andrógenos suprarrenales normales. La detranslucencia nucal, linfedema, higroma quístico, coartación de deficiencia completa del desarrollo de células de Sertoli y aorta y anomalías renales). Bioquímicamente, los estrógenos y Leydig da lugar a la ausencia de producción hormonal gona- andrógenos están disminuidos y FSH y LH aumentadas. dal. Las gónadas disgenéticas tienen alto riesgo de maligniza- Las características clínicas son las siguientes: ción, por lo que después de la pubertad deben ser extirpadas. Esta patología puede asociarse a mutaciones de otros genes * Craneofaciales: facies en esfinge, epicanto, estrabismo, ca- como el DAXI que se expresa en la gónada, corteza suprarre- taratas, trastornos retinianos, ptosis palpebral, micrognatia, nal e hipotálamo, por lo que puede coexistir con hipoplasia orejas y cabello de implantación baja, ptrigyium coli. suprarrenal congénita. booksmedicos.org  288 PARTEIV | ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO | Disgenesia gonadal XY - Síndrome de Swyer Ausencia de SRY o mutación inactivante Ausencia de hormona antimúlleriana v Genitales externos e internos Cintillas fibrosas — Ausencia de — | femeninos normales (gónadas) andrógenos v v Talla normal o elevada | Falta de desarrollo y amenorrea Tumores gonadales por retardo del cierre de primaria los cartílagos de crecimiento FIG. 14-1. Síndrome de Swyer. La terapia hormonal de reemplazo en la pubertad estará indi- un hipogonadismo hipergonadotrófico, con amenorrea primaria, cada para el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. asociándose a retraso puberal y del crecimiento. Deficiencia en la biosíntesis de estrógenos Adquiridas Son causas menos frecuentes de hipogonadismo hipergo- Ooforitis autoinmunitaria. Esta patología suele presentarse nadotrófico. El citocromo P450c17 comprende dos enzimas: asociada a otras endocrinopatías autoinmunitarias, constituyen- 17a-hidroxilasa y la 17-20 desmolasa, que son necesarias do los cuadros de poliendocrinopatias 1 y 2. Esta falla ovárica para la conversión de pregnenolona y progesterona en 17a- puede ocasionar ausencia o detención del desarrollo puberal, hidroxipregnenolona y 17a-hidroxiprogesterona, tanto en la amenorrea primaria o secundaria. esteroideogénesis suprarrenal como enla gonadal. La carencia Quimioterapia y radioterapia. Los tratamientos de ciertos pa- de este citocromo provocará déficit de la producción estro- cientes oncológicos con quimioterapia y/o radioterapia pueden génica al no formarse sus precursores y además se afecta la provocar alteraciones gonadales. Esta lesión gonadal puede producción de cortisol, provocando incremento de ACTH evidenciarse clínicamente como retraso puberal, amenorrea y de los niveles de corticosterona, lo que produce exceso de primaria o menopausia precoz. sal y retención de agua que genera hipertensión arterial e hipopotasemia. El fenotipo es femenino con ausencia de desarrollo puberal Amenorreas primarias normogonadotróficas debido a la falta de producción de estrógenos. Representan la tercera causa en frecuencia de amenorreas primarias. Se pueden producir por defectos del desarrollo Síndromes polimalformativos múlleriano o del seno urogenital, entre la 5.* y 11.* semana de gestación (cuadro 14-2). El síndrome de Noonan (llamado también seudo-Turner o síndrome de Ullrich) posee fenotipo similar al Turner pero con cariotipo 46XX, y se debe a mutaciones de diferentes genes en Causa uterina el brazo largo del cromosoma 12. Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kister-Hauser Galactosemia Este sindrome está caracterizado por la ausencia parcial o Otro síndrome muy poco frecuente. Consiste en el fallo de la © completa de las estructuras múllerianas (trompas, útero, vagi- galactosa-1-fosfatouridil-transferasa que ocasiona fallo gonadal na) asociada a una mutación del gen WNT4. Su incidencia es primario con poca oogénesis, ya que los metabolitos de la galac- de 1 en 4 000 a 5 000 recién nacidas. tosa son tóxicos para las células germinales. Se manifiesta como booksmedicos.org  CAPÍTULO 14 | AMENORREAS 289 CUADRO 14-2. AMENORREAS PRIMARIAS NORMOGONADOTRÓFICAS DE CAUSA UTERINA Fenotipo Desarrollo mamario Gónadas Testículos Testosterona Rango femenino Rango masculino En 1559, Realdus Columbus describió por primera vez la receptor de andrógenos, que mapea en Xq11-Xq12, impidiendo ausencia congénita de la vagina. En 1829, Mayer describió la acción de la testosterona, por lo que los genitales externos se la ausencia congénita de vagina como una anormalidad encon- diferencian como femeninos; consiguientemente no se desarro- trada en recién nacidas con múltiples anomalías. Rokitansky en llan los derivados del conducto de Wolff (epidídimo, conductos 1838 y Kiister en 1910 describieron una entidad que presenta deferentes y vesículas seminales), mientras que las células de ausencia de vagina, pequeños rudimentos de útero, ovarios Sertoli producen HAM (hormona antimiilleriana), que impi- normales y anomalías de otros sistemas (renal y esquelético). de el desarrollo de estructuras derivadas de los conductos de Hauser hizo énfasis en el espectro de anomalías asociadas. Fue Miiller. Desde el punto de vista fenotípico, presentan genitales en 1961 cuando se obtuvo la actual definición uterus bipartitus externos femeninos, con vagina rudimentaria, ausencia de es- solidus rudimentarius cum vagina solida. tructuras múllerianasy testículos localizados en la zona inguinal Las pacientes tienen cariotipo 46XX y caracteres sexuales feme- o intraabdominales. ninos secundarios normales; existe ausencia de útero y vagina, con El diagnóstico, en general se efectúa en la adolescencia, por ovarios y trompas presentes. Los niveles de gonadotrofinas y estró- amenorrea primaria, ausencia de vello pubiano, ausencia de genos son normales. Puede asociarse con anomalías renales, como útero y desarrollo mamario (secundario a la aromatización riñón en herradura o ectópico o con una agenesia renal; también de los andrógenos circulantes). Las gonadotrofinas son normales son frecuentes algunas alteraciones esqueléticas como la espina y la testosterona en rango masculino normal. bífida. La actividad ovárica se halla presente con ciclos ovulatorios. Lasintomatología aparece recién en la etapa puberal con amenorrea primaria. El diagnóstico está basado en la inspección genital: vagina Derivadas del seno urogenital corta, ausencia de cuello uterino y ausencia de útero, y puede co- Himen imperforado rroborarse con ecografía y resonancia magnética (RM). El tratamiento es quirúrgico: la realización de una El himen imperforado es una malformación vaginal poco co- neovagina. mun. La frecuencia descrita en la literatura alcanza entre 0,5 y 1/1 000. Se caracteriza por la falta de canalización del tejido Metrosis de receptividad conjuntivo que conforma el himen, permaneciendo ocluida la salida de la vagina. En casos poco frecuentes, la amenorrea uterina es funcional, por fallos de la receptividad del endometrio a los estrógenos. Mori Card describió una entidad, la metrosis de receptividad, en la cual el fallo radicaría en el efector, el endometrio, que no Enrealidad no es una amenorrea ya que la menarca se produce, responde a la influencia hormonal. Esta afección puede ser pero no se manifiesta por el impedimento de la exteriorización congénita o adquirida, posiblemente producida por fallo de los de la sangre a causa del himen imperforado, motivo por el cual mediadores químicos que actúan en el mecanismo productor se la denomina criptomenorrea, que significa aparente ausencia de la menstruación. de menstruación por retención de la hemorragia menstrual como consecuencia de atresia en alguna parte del conducto genital (del griego kryptos, oculto, y menorrea). Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos La teoría más aceptada sobre su origen lo determina como Es una enfermedad genética, ligada al X. Se trata de pacientes una alteración en el desarrollo de los conductos de Miller. con cariotipo 46XY, que presentan una mutación del gen del Otros autores han planteado una causa genética dado que se booksmedicos.org  290 PARTEIV | ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO puede repetir en varios miembros de una familia. En la recién metabolitos respectivos. Se habla de un espectro continuo de nacida puede presentarse como una masa pelviana secundaria manifestaciones clínicas, que se clasifican en 2 formas: a la acumulación de mucosidad. Durante la niñez puede pasar inadvertida, mientras que en la pubertad, con el inicio de la * Clásicas (pérdida salina y virilizante simple) menstruación, se manifiesta con dolor abdominal cíclico de * Noclásicas (sintomática y críptica) cuantía variable, por la acumulación de sangre en la vagina. El diagnóstico puede retardarse bastante cuando se omite el exa- La incidencia general de las formas clásicas es de aproxima- men de los genitales, llegando a presentar abdomen agudo con damente 1/15 000 y de las formas no clásicas de 1/1 000, si bien secuelas importantes que comprometen la futura fertilidad. El existen variaciones geográficas importantes. tratamiento es quirúrgico: se efectúa una incisión central en el himen y resección parcial de este. Formas clásicas de deficiencia de 21-hidroxilasa La forma clásica implica la existencia un hiperandrogenismo Tabiques vaginales ya intraútero, que condiciona la aparición de macrogenitosomía Son malformaciones menos frecuentes, polimórficas. La en el varón y de un grado variable de virilización de los genitales aparente amenorrea primaria (criptomenorrea) se presenta en externos en la mujer. casos de tabiques horizontales completos. Las estructuras múllerianas (útero, trompas de Falopio y vagina) se desarrollan normalmente, por lo que mantienen la capacidad reproductora si el control terapéutico es adecuado. Causa endocrina La deficiencia de mineralocorticoides provoca pérdida salina Constituye una causa poco frecuente de amenorrea primaria, con hiponatremia, hiperpotasemia, natriuresis inadecuada, dis- correspondiendo aproximadamente al 2% de todas las ameno- minución de valores séricos y urinarios de aldosterona y elevada rreas primarias. actividad de renina plasmática. Clínicamente provoca hipotensión, shock, colapso cardio- vascular e incluso la muerte si el tratamiento no es temprano. Hiperplasia suprarrenal congénita La pérdida salina se desarrolla después del nacimiento, alre- Se conoce como hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) a un dedor de la segunda semana de vida, ya que la placenta y las funciones renal y suprarrenal maternas permiten, intraútero y conjunto de enfermedades hereditarias de carácter autosómi- Co recesivo que suponen un trastorno en la esteroidogénesis en las dos primeras semanas de vida, mantener la homeostasis electrolítica. suprarrenal. En las formas clásicas existen dos tipos de presentación: * Forma clásica con pérdida salina: se presenta con ambi- Para la transformación del colesterol en cortisol son necesa- giedad sexual en niñas y macrogenitosomía en varones; en rias 5 enzimas y las alteraciones de estas pueden provocar un las primeras semanas de vida se produce un cuadro agudo defecto de la síntesis de cortisol. Como consecuencia se produce de pérdida salina, con anorexia, escasa ganancia ponderal, una hipersecreción de hormona adrenocorticotropa, que en pérdida de peso, decaimiento, vómitos y/o diarrea, o puede el desarrollo embrionario y fetal provoca una hipertrofia de la presentarse súbitamente con deshidratación hiponatrémi- glándula suprarrenal, por lo que se denomina a esta condición ca, acidosis metabólica, hiperpotasemia, shock y colapso hiperplasia suprarrenal, a pesar de coexistir con una deficiencia vascular, de función suprarrenal. Forma clásica virilizante simple: se observa en las niñas con La síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y andró- genitales ambiguos y en los niños con signos clínicos más genos puede estar afectada de forma global o parcial, dando tardíos, como pubarquia precoz, axilarquia, vello en zonas lugar a distintos cuadros clínicos que pueden manifestarse dependientes de andrógenos, aceleración de la velocidad de en el período neonatal, en la infancia o más tardíamente en crecimiento y de la maduración ósea. la adolescencia o edad adulta, ya sea como un trastorno de la diferenciación sexual en el momento del nacimiento, asocia- En las formas clásicas, el aumento de 17-OHP basal es diag- do o no asociado a un síndrome adrenogenital en el período nóstico, con valores de 50 a 500 ng-mL. Los valores de 17-OHP neonatal, hasta amenorrea primaria e hipertensión arterial en son altos al nacimiento (5 a 10 ng/mL en los niños a término y la adolescencia. 10 a 20 ng/mL en los prematuros) pero disminuyen a partir del El déficit de 21-hidroxilasa es la forma más frecuente de HSC, 2 día de vida. La determinación del 17-OHP como screening en ya que supone el 95% de los casos. Presenta 2 características fun- el período neonatal debe, por lo tanto, realizarse a partir de las damentales: insuficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo, que 48 horas de vida. derivan directa o indirectamente de la incapacidad de transfor- mar 17-OH progesterona (17-OHP) en 11-desoxicortisol (déficit de secreción del cortisol) y progesterona en desoxicorticosterona Formas no clásicas de deficiencia de 21-hidroxilasa (déficit de secreción de aldosterona), así como de la acumulación La forma no clásica es la deficiencia enzimática más frecuen- de 17-OH progesterona, androstendiona, testosterona y de sus te (90-95%). Presenta una deficiencia moderada de cortisol, booksmedicos.org  CAPÍTULO 14 | AMENORREAS 291 con producción de aldosterona normal e hiperproducción de Hiperprolactinemia andrógenos. Clínicamente se manifiesta por signos de hiperan- La hiperprolactinemia prepuberal y peripuberal altera la drogenismo en la infancia, adolescencia o edad adulta: pubar- pulsatilidad de la GnRH, que condiciona la amenorrea primaria quia o axilarquia precoz, hirsutismo, hipertrofia del clítoris, (véase capítulo acerca de hiperprolactinemia). aceleración de la velocidad de crecimiento de la maduración ósea, acné rebelde, trastornos menstruales y/o esterilidad. Puede asociarse a obesidad, intolerancia a hidratos de carbono Hipotiroidismo e hiperinsulinismo. Es raro que el hipotiroidismo sea causa de amenorrea primaria Los andrógenos testosterona, androstendiona y S-DHEA y en general se acompaña de hiperprolactinemia. El tratamiento pueden estar elevados, aunque en las formas no clásicas en con hormona tiroidea disminuye los niveles de prolactina (PRL) ocasiones son normales, así como también los valores de 17- y da lugar a la menarca. OHP basales. Deficiencia de 11f-hidroxilasa Diagnóstico de amenorreas primarias En la deficiencia de 11f-hidroxilasa, la clínica es devirilización Frente a una paciente con amenorrea primaria, la anamnesis en la niña e hiperandrogenización en el varón, sin pérdida salina — cuidadosa y un examen físico minucioso orientarán con el fin y asociado a hipertensión arterial en la mitad de los casos. de solicitar estudios complementarios adecuados (cariotipo, gonadotrofinas, prolactina, hormona tirotropa (TSH), andróge- Deficiencia de 3f-hidroxiesteroide deshidrogenasa nos, ecografía ginecológica, RM). De acuerdo con la presencia de útero y desarrollo mamario, se pueden efectuar diferentes (38-HSD) algoritmos diagnósticos (figs. 14-2 y 14-3), Esta deficiencia afecta a las síntesis de todas las clases de esteroides suprarrenales y gonadales, con disminución de cortisol, andrógenos y aldosterona. Existe una alteración en el paso de pregnenolona a progesterona, de 17-OH pregnenolona Exploración hormonal a 17-OH progesterona y de dehidroepiandrosterona (DHEA) Esimportante tener en cuenta que el dosaje de FSH constituye a A4-androstendiona (A4-A). Clínicamente se manifiesta con el mejor marcador de patología ovárica y el de LH, el más útil un cuadro de pérdida salina en las primeras semanas de vida, para caracterizar las alteraciones hipotálamo-hipofisarias. con virilización intraútero moderada en la niña, debido a que El diagnóstico diferencial temprano entre retraso puberal la DHEA tiene débil potencia androgénica, generalmente con constitucional (RPC) e hipogonadismo hipogonadotrófico fusión labial posterior e hipertrofia de clítoris. constituye uno de los mayores desafíos diagnósticos de la en- docrinología infanto-juvenil. Deficiencia de 170-hidroxilasa La mayor parte de los casos de hipogonadismo hipogonado- trófico como de RPC presentan niveles bajos de LH y FSH. Suele La deficiencia de 17a-hidroxilasa da lugar a una disminución de cortisol que no produce clínica, ya que una producción exa- utilizarse para el diagnóstico diferencial la prueba de LH-RHen bolo, gerada de corticosterona la compensa. que consiste en la administración de 100 ug de LH-RH y evaluar las gonadotrofinas antes y a los 30, 60 y 90 minutos posteriores a la administración del decapéptido. La respuesta normal es un Deficiencia de proteína star incremento de LH entre 2 y 8 veces el valor basal, pero menos La alteración de colesterol en pregnenolona es la forma menos marcado el de FSH. Esta prueba da resultados controvertidos, frecuente pero la más severa. Se conoce como síndrome de Pra- pues no puede diferenciar, en la mayoría de los casos, entre alte- der o hiperplasia lipoidea, ya que las glándulas suprarrenales se ración hipotalámica e hipofisaria. Por tal motivo, fue propuesta la encuentran llenas de colesterol. Se han publicado pocos casos, estimulación del eje gonadotrófico mediante infusión prolongada todos fallecidos tempranamente. de GnRH, que provoca la liberación rápida de gonadotrofinas almacenadas y luego la síntesis a nivel de las células gonadotró- ficas. Esta prueba permitiría, en pacientes con RPC, la liberación Tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita hipotisaria de gonadotrofinas que no serían secretadas bajo el Todos los pacientes con déficit clásico de 21-OH, así como estímulo agudo. De esta manera puede discriminarse entre RPC los pacientes sintomáticos de las formas no clásicas, deben e hipogonadismo hipogonadotrófico. tratarse con glucocorticoides, ya que así se suprime el exceso En todos los casos en los que se confirma el diagnóstico de de secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) hipogonadismo hipogonadotrófico, tanto en los cuadros con- y adrenocorticotrofina (ACTH) y se reduce el exceso de es- génitos como adquiridos, debe explorarse el resto de la función teroides sexuales de origen suprarrenal. La hidrocortisona hipofisaria a fin de descartar insuficiencia asociada a otras tro- es el tratamiento más fisiológico, ya que tiene una potencia finas. Ante la sospecha de patología hipotálamo-hipofisaria, no homologable a la del cortisol endógeno; además, por su corta debe omitirse la determinación basal de PRL y perfil tiroideo, vida biológica, minimiza la acción sobre el crecimiento y sobre dado que la hiperprolactinemia y el hipotiroidismo constituyen otros efectos adversos. causas importantes de retraso puberal. booksmedicos.org 292 PARTEIV | ALTERACIONES DEL SANGRADO UTERINO Desarrollo mamario ] Con útero [ Sin útero | 46XX LH-FSH-E2-PRL-TSH Ovarios normales * / N LH-FSH-E2 normales 46XX 46XY | Ovarios Testículos | v. 4 4 PRL-TSH normales Prolactina TSH y = Sindrome de Sindrome de Y i Co Rokitansky insensibilidad a los -Disfunción | Hiperprolactinemia | Hipotiroidismo A andrógenos Hipotálamo — Hipofisaria -Himen imperforado = u J -Tabiques vaginales N [ Funcional = | Tumoral | li B | Ausencia de desarrollo mamario + | Con útero 7 N ra y) LH-FSH + E2 | LH-FSH-E2 normales o ¿ + l i y y Hipogonadismo hipergonadotrófico | | Par | | TSH | Estudio funcional, pi a 2 RMN de región q + + selar genética Cariotipo - Genética molecular | Hiperprolactina | Hipotiri dismo | molecular v Y 4 + — y Patológico Normal RMN Hipogonadismo Retraso ET I Xx a hipogonadotrófico puberal a encional T " constitucional Disgenesias Ac. Anti FSH/Anti Funcional | | Tumoral | gonadales 45X, ; Ovario. 46XX, 46XY, Biopsia de ovario mosaicos 1 Déficitde 17a — hidroxilasa (46XX) Insuficiencia ovárica precoz FIG. 14-2.Diagnóstico de amenorreas primarias.A. Desarrollo mamario presente. B. Ausencia de desarrollo mamarioy útero presente. booksmedicos.org  CAPÍTULO 14 | AMENORREAS 293 - Anamnesis personal/familiar - Examen físico - Rutina de laboratorio Si [ No | f hor A Completar