Targeted drug delivery systems PDF

제목: 다양한 질병관리를 위한 표적약물전달시스 내피 기저막: pericyte 포함 템(Targeted drug delivery systems) Astrocyte‘s endfeet: 내피 기능 조절 1. Introduction +) BBB 내피 세포는 내피 기저막과 g...

제목: 다양한 질병관리를 위한 표적약물전달시스 내피 기저막: pericyte 포함 템(Targeted drug delivery systems) Astrocyte‘s endfeet: 내피 기능 조절 1. Introduction +) BBB 내피 세포는 내피 기저막과 glia 표적 약물 전달 시스템(Targeted Drug Delivery limitans 기저막의 융합으로 형성된 기저막으로 System, TDDS) 코팅됨. : 약물을 특정 방식으로 미리 선택된 표적 세포 glia limitans(아교경계막, =glial limiting 에만 독점적으로 전달하는 drug carrier membrane): 실질 기저막과 astrocyte end-feet complex/conjugate 혈액-뇌척수액 장벽(BCSFB) [표적 약물 전달 시스템의 발전]: 그림은 중요X 맥락총: 뇌실에 국소화되어 있음. 뇌척수액 생성 ppt 참고 BCSFB: 맥락총의 상피세포 약물의 치료지수는 - unique parallel tight junction - 약물과 해당 수용체의 접근성, 상호작용에 따 라 달라짐. - 배출펌프(efflux pump) 가짐. - 비표적 조직과의 상호작용을 얼마나 최소화 +) 뇌척수액과의 물질 교환 조절 하는지에 따라서도 달라짐. 혈액-종양 장벽(BTB) - 신체 나머지 부분으로 우회해서 약물을 투여 할 수도 있음. Ex. 비강경로→ 전체 독성 낮춤 2. Brain ⚫ 문제점: 세 가지 장벽 ⚫ 종양 내 내피 세포의 tight junctions 약화 - 혈관 투과성 증가, 림프액 배출 감소 → 혈액유래 잔해물: 혈관주변공간으로 축적 → 물질 확산 방해, 뇌간질액 흐름(ISF) 방해 - 종양 내 간질 압력 형성 혈액-뇌 장벽(BBB) - 혈액에서 종양으로의 약물 침투 억제 : 물질 투과성 제한→ 유해 분자 유입 막음.→ 뇌 ⚫ 종양 내 혈관의 구조 및 기능 다양성 종양 치료 어려움. - 침윤의 변동: 고르게 분포X 구조 - 약물 분자의 이질적 분포: 특정 부위는 약물 - 내피세포: tight junction으로 연결→ 물질 자 이 도달X → 치료효과 제한 유로운 이동 차단  나노입자 사용을 통한 해결 락토페린으로 표면 처리함. ⚫ Lactoferrin: 표적화 강화 - 선조체로 약물전달하는 효과적인 리간드 - 락토페린 수용체: 신경퇴행성 질환 호흡상 피, 신경세포에 과발현 +) 파킨슨병: 흑질에서 생성된 도파민은 선조 체와 연결되어 있음. 도파민 부족해지면 선조 체 기능 손상 ⚫ Borneol = 용뇌. 한약재 BBB 통과 방법 - 비강 점막 및 BBB 투과성 증가 ⚫ Transcellular lipophilic pathway - 400Da 이하 나노입자 - 지질분배계수 높은 나노입자 ⚫ Receptor-mediated transport (RMT) - 나노입자 표면에 리간드 결합 ex. 특정 뇌 조직에 과발현된 수용체에 결합 하는 리간드 결합 → 타겟팅 in vitro 세포독성 연구 BBB 우회 방법 ⚫ 그래프(a): 16HBE세포에 노출시킴. ⚫ Intranasal pathway - 인간 기관지 상피 유래 세포주 - 비강 내 투여 그래프(b): SH-SY5Y세포에 노출시킴. +) 신경으로 들어가거나 혈관경로로 들어감. - 인간 신경아세포종 유래 세포주 Q) 나노입자 비강투여는 입자크기가 중요한 ⚫ 자유도파민 노출: 세포 사멸 유발됨. 게 아니라 지질 친화도가 중요하다. - 그래프 (a), (b) 둘다에서 노란색 바 감소 뇌 질환 타겟약물전달시스템 연구 도파민 내장 NPs, Lf-NPs, Lf-BNPs 노출: 세포 사멸X 연구1: Lf-BNP 연구 (파킨슨병) → 폴리머 캡슐화 도파민 제형이 자유도파민 +) 파킨슨병: 뇌 특정부위(흑질)에서 도파민을 생 에 비해 독성이 낮음. 성하는 신경세포 퇴화로 인한 신경퇴행성 질환. ⚫ NPs, Lf-NPs, Lf-BNPs 간에 유의미한 차이X → borneol과 lactoferrin 수정이 독성을 유발 ⚫ Lf-BNP 하지 않음. : borneol and Lf co-modified nanoparticles +) NPs: 도파민 나노입자 encapsulated dopamine Lf-NPs: 락토페린 결합 나노입자 - 폴리머 캡슐화 제형 Lf-BNPs: 락토페린, 보르네올 결합 나노입자 - 수용체 매개 운송으로 BBB 통과 연구2: frovatriptan PNP +) 이중용매증발법으로 생성 +) frovatriptan: 편두통 치료제. BBB 통과 못함. → 도파민 내장하는 보르네올 기반 나노입자에 ⚫ FS-PNP: frovatriptan succinate polymeric NP 전달시스템의 필요 배경 - 수컷 Wistar rats에 비강 내 투여 ⚫ 기존 화학요법의 문제점 - 형광 현미경으로 쥐 뇌조직에서 약물 분포 - 기존 화학요법 약물은 암세포와 정상세포 관찰 모두 공격, 부작용 발생 ⚫ 결과 ⚫ 약물 전달의 어려움 a: 대조군 (약물 없는 나노입자) - 약물 자체가 물에 잘 녹지X b: Free drug - inranasal delivery → 종양 조직에 충분히 축적X - 형광신호 약함.→ BBB 통과X → 치료 효과가 떨어짐. c: Drug-loaded nanoparticles - intranasal ⚫ 암세포의 약물 내성 delivery - 암세포는 치료 중 약물에 내성이 생김 - 형광신호 강하고 넓음. → 새로운 방법으로 암세포에 약물 전달, → BBB 우회해서 뇌로 효과적으로 전달됨. 약물 내성을 피해야 함. d: Drug-loaded nanoparticles - intravenous delivery 나노기술 기반 약물 전달의 장점 c가 d보다 형광신호가 강하고 넓음. ⚫ 약물의 약리학적 특성 개선 → 비강 투여가 정맥 투여보다 약물의 뇌 - 약물의 생체 이용률 증가 전달에 효과적 - 약물의 반감기 연장 +) 결론: 두 연구에서 제시한 약물 전달 시스템은 - 약물 안정성 향상 효과적인 비침습적 방법을 제공, 뇌 접근을 촉진 ⚫ 종양 조직으로의 선택적 전달 함. - 수동적 표적화(EPR)/ 능동적 표적화 ⚫ 독성 감소 3. Cancer - 암에만 작용, 약물 방출 조절함 Cancer의 정의 및 특성 나노기술의 종류 Cancer : 신체의 세포가 비정상적으로 성장, 통제 ⚫ 리포좀(Liposome) 되지 않는 분열, 주변 조직 침투, 다른 신체 부위  지질 이중층 구조 로 전이하는 질병 - 친수성, 소수성 약물 운반 암은 다른 정상 세포와는 구별되는 고유한 특성 - 생체막과 유사 보유. Ex. 혈관신생 촉진, 유전적 불안정성 : 약물의 안정성↑, 생체 적합성↑ → 암세포의 특성을 파악하여 치료에 활용하여야 → 약물 보호, 표적 부위에 전달 함.  특정 표적 리간드 결합 → 암세포만 선택적으로 공격 가능 ⚫ 나노구조 지질 운반체(NLC, Nanostructure Lipid Carriers) - 고체 및 액체 지질의 혼합 : 주로 지용성 약물 포집 → 고체 상태의 구조: 리포좀보다 안정성 큼.  → 안정성과 약물 로딩 용량 향상 종양 혈관의 틈새: 약 200nm~2μm - 피부암 치료에서 쿼르세틴 및 레스베라트롤 - 표적화 가능 전달에 효과적 : 리간드를 나노입자 표면에 추가 - 약물 방출 제어 : 특정환경에 반응하여 약물 방출 Ex. 산성 환경에서 나노입자 활성화>방출 Ex. 종양 조직에서만 활성화되는 효소 이용 EPR효과 ⚫ 장점 (Enhanced Permeability and Retention Effect) - 정상 조직에 대한 부작용 감소 - 효과적인 약물 농도 유지: 약물이 종양 내에 축적되니까 - 치료 효율 증대: 낮은 용량으로도 효과적 ⚫ 한계(EPR효과 제한되는 경우) - 종양 혈관의 다양성 - 종양의 크기와 위치 ⚫ 정의: 종양 조직의 비정상적인 혈관 구조와 림프 배출 시스템의 결함을 이용해 약물이 Ex. 작은 종양: 충분한 혈관 생성X 선택적으로 종양에 축적되는 현상 Ex. 깊은 조직에 위치한 종양: 약물 도달X ⚫ 기전(Mechanism) - 림프 배출이 활성화된 종양의 경우  혈관 투과성 증가(Enhanced Permeability) : 쉽게 약물이 배출됨. - 종양 조직의 혈관은 정상 조직보다 구조적으 로 불완전 암 관련 연구 - 느슨한 혈관 내피세포 간극 : NLC Gel 사례 분석  약물의 정체 시간 증가(Retention) 1) 연구 배경 및 목표 - 종양 조직: 정상 조직과 달리 효과적인 림프 Quercetin, resveratrol: 강력한 천연 항산화 물질 배출 시스템 부족 NLC에 포집→약물의 전달 효율성 극대화, 피부암 - 약물이 종양 조직에 도달하면 쉽게 배출되지 치료에서 효과 평가 않고 축적됨. 2) NLC Gel의 특성 → 약물의 종양 체류 시간↑, 치료 효율↑ 평균 입자 크기 : 191.65nm ⚫ 활용 제타 전위 : -10.006mV - 나노 입자의 크기: 10~200nm로 설계 약물 포집 효율 : 92.85% 3) 피부 침투 기전 논문내용) 10~200nm의 입자로 설계: 피부 장벽 통과 가능 Fig.14: human skin cancer cell line에 노출시키고 세포독성 관찰한 결과 경피 침투: 지질 친화성 → 지질층과 융화되며 높 은 침투력 보임 NLC gel: 기존 Gel에 비해 세포독성 높게 나타남. 약물 방출 및 누적: 초기 방출(액체 지질), 지속 → 피부암 세포를 표적으로 하는 데 있어 기존 방출(고체 지질) 젤보다 세포 독성 효과↑ 원래논문 속 참고논문에선) quercetin & resveratrol을 함유한 리포솜 나노벡터는 개발된 NLC에 비해 인간 진피 섬유아세포에서 세포 독 성 효과가 낮은 것으로 나타났다. 발표자료) NLC gel: 기존 Gel에 비해 세포 독성이 낮게 나타남 → 정상 세포에 대한 독성을 줄이는 효과 5) NLC Gel의 효과(다음페이지 그래프) 위의 실험결과) 발표자가 논문에서 일부만 가져와 위 그래프 2개 각각: quercetin, resveratrol 쥐 피 서 해석 불가능 부 투과율 결론: NLC gel을 통한 약물이 일정 깊이까지 도달 아래 그래프 2개 각각: quercetin, resveratrol 인공 가능함. 피부 모델 투과율 원래 있던 논문의 결론: NLC gel은 더 깊은 투과 x축: 시간/ y축: 누적 투과량 를 일으켜 피부 표피층(epidermis)과 진피층 모든 그래프에서 nlc gel의 투과량이 기존 gel보 (dermis) 사이에 Quercetin, resveratrol이 더 많이 다 훨씬 높게 나타남 침착 되도록 한다. → nlc가 약물의 투과력을 향상시키는 역할 4) 기존 Gel과의 비교 NLC gel 연구 내용 총정리 (그런데 발표자료가 잘못됨. 아래 내용은 원래의 - 세포 생존 검사: 암세포 생존률 감소 효과 → 약물이 종양 세포로 효과적으로 전달되었음. - 약물 전달 효율: 기존 전달 방식보다 더 깊이 약물 침투 → 피부암 치료에 적합한 약물 전달 시스템 1) 전신 투여: 경구 또는 주사 - 약물의 안정성 향상 2) 국소 점안: 안구 전방부로 약물 전달 - 지속적인 약물 방출 - 안구 질환 치료에 가장 많이 사용 결론: NLC는 생체 이용률↑ 피부 투과력↑ 3) 안구 주사: 결막하, 전방 내, 유리체 내 4. Ocular → 유리체 내 주사는 후방부 약물 전달 안구 구조 기존 안구 약물전달경로의 문제점 1) 낮은 조직 투과성 각막 상피와 혈액-망막 장벽→ 조직 투과성 낮음 → 안구 표면과 내부로 약물 전달 어려움 2) 낮은 생체 이용률 눈 깜빡임과 눈물 배출에 의한 약물 제거 → 고용량 약물을 빈번히 투여해야 함. → 전신 부작용, 환자 순응도 감소 1) 전방 부위 3) Off-targeting - 각막, 결막, 홍채, 섬모체, 수정체, 방수액 약물이 표적 부위가 아닌 다른 부위에 침습 2) 후방 부위 → 백내장, 망막 박리 등 합병증 초래 - 공막, 맥락막, 망막, 유리체 나노입자 사용을 통한 문제점 해결 3) 빨간색 부위 - 안구 확산 장벽 - 각막 상피, 혈액-망막 장벽 4) 초록색 부위 - 약물 제거 경로를 나타냄. 안구 약물 전달 경로 1) 나노 크기의 입자를 사용 +) 리포좀, 키토산: 녹내장 치료에 사용 → 약물 침투력 증가(장벽 통과) 예시 2) 지속적인 약물 방출, 안구 조직에서 약물 체류 1) Latanoprost/Thymoquinone Encapsulated 시간 연장 → 생체 이용률 향상 liposome 3) 표적화된 약물 전달 Liposome (Lip) → Off-targeting 부작용 최소화 - 액체 제형으로 쉽게 투여할 수 있어 환자 순응도 높음 안구 약물 전달 시스템 기전 - 표면전하 - 캡슐화: 약물 안정성↑, 생체이용률↑ - 가장 효과적인 안구 약물 전달체 Ex. 점안제 Latanoprost (LAT): 안압(IOP)을 낮추는 데 사 용되는 프로스타글란딘 유사체 Thymoquinone (TQ): 신경보호 및 항염증 특 성 +) Nigella sativa(식물)의 휘발성 오일의 활 성성분 나노입자: 표면전하 가짐. → 특정 위치에서의 결합과 유지에 중요한 역할 ① 표적화된 약물 방출 전방 부위(음전하) - 양이온성 나노입자 사용 후방 부위(양전하) - 음이온성 나노입자 사용 ② 지속적인 약물 방출 토끼에서 안압(IOP) 감소효과(아래 그래프) 약물과 표적 부위 사이의 정전기적 상호작용 으로 지속적인 약물 방출 가능 현재 사용 중인 나노 입자의 종류 실험 시작 시) 음성 대조군(Normal): 12.8 ~ 14.14 mmHg 녹내장(glaucoma): 35.75 ~ 37.35 mmHg - 녹내장 유도된 토끼 녹내장이 유도된 토끼에 리포좀 제형들 주사) In vitro 약물 방출 시간 Lip (LAT): 35.39 mmHg → 26.00 mmHg - 주사 후 84시간 동안 지속적으로 안압 감소 (a) BH solution Lip (LAT + TQ): 36.26 mmHg → 26.91 mmHg (d) BH-Mt - 주사 후 84시간 동안 지속적으로 안압 감소 (b) BH-CS NPs (c) BH-Mt/CS NPs +) Lip (TQ): 32.57 mmHg → 28.23 mmHg (36h) 결론: 녹내장 치료에 효과적 (a) BH solution(검정색) 2) BHMt/CS nanoparticles (키토산 이용) : 2시간 이내 약 100%의 약물이 빠르게 방출 (b) BHMt/CS NPs(파란색) : 초기 급격한 방출 후 10시간 동안 지속 방출 이러한 방출 특성(앞 그래프)은 안구 표면에서 약 물의 체류 시간(뒤 그래프)을 연장하고 생체 이용 률을 높이는 데 기여 BH: 베탁솔롤 염산염 전각막 체류 시간 - 선택적 β1 길항제 - 방수 배출을 증가시켜 개방각 녹내장 완화 Mt: 몬모릴로나이트 (점토 광물) - 약물 방출 경로를 복잡하게 함. → 약물 방출 시간 연장 CS: 키토산 최대 농도 (Cmax) - 수소 결합과 정전기적 상호작용으로 안구 표 면에서 약물 체류 시간 증가 : BH-Mt/CS NPs > BH 용액 구조 참고) 자유 아미노기, 수산화기 존재 지속 시간 → 각막 표면에 존재하는 뮤신과 수소 결합 - BH 용액의 농도는 90분 이후 감지되지X 양전하를 띠고 있음 - BH-Mt/CS NPs의 농도는 240분까지 감지됨. → 음전하를 띠는 뮤신과 정전기적 상호작용 결론: BH-Mt/CS 나노 입자는 녹내장 치료를 위한 새로운 나노입자 전달체로서 환자의 순응도를 개 선하고 우수한 치료 결과를 제공 5. Transdermal(경피투여) Nanoparticle loaded microneedles (한계 극복) ⇒ 약물 탑재량↑ & 약물 방출, 타겟팅 조절 예시1 : Capsaicin-Loaded Nanoparticle Microneedles Capsaicin - 지방세포 직접 타겟팅 ⇒ 백색 지방을 갈색지 ⚫ 장점 방으로 변환 ⇒ 비만 관리 reservoir역할 하는 표피 → 지속적인 약물 방출 - 경구 투여 시, 생체 이용률 ↓ First-pass effect 우회 → 생체 이용률 ↑  경구투여: 간, 장 점막에서 대사될 수도(생체 이 용률↓) ⚫ 단점 각질층: 장벽으로 작용→ 약물 침투의 제한 - 피부 가장 바깥층 - 수분 함량↓, 죽은 세포와 지질로 이루어진 밀 집 구조→ 약물 통과↓ 피부장벽 극복방법 ⚫ 약물 방출량 측정 Capsaicin 방출량 측정: 3분 내에 혈중 약물 농도 가 최대에 도달 ⇒ 초기 급속 방출 관찰 Microneedles (MN) +) 히알루론산 기반 마이크로니들 팁: 빠르게 용 - 각질층 관통: 약물 진피층&혈관에 직접 전달 해 by 피부 체액⇒ 약물 국소적으로 빠르게 전달 ⇒ 생체 이용률 ↑ +) 결론: 빠른 방출은 지방 조직을 표적으로 하는 - 투여 용이성: 경피 흡수제처럼 환자가 스스로 초기 치료 효과 극대화 쉽게 사용 - 안전성 높음: 통증↓ 감염↓ - but, 약물 탑재량에 한계 ⚫ 지방 조직 내 캡사이신 축적 농도 Curcumin 방출량 측정 ⇒ 초기 급속 방출 이후, 지속적인 방출 관찰 (8시간/12시간) +) 폴리머 기반 마이크로니들은 천천히 용해되며 약물 점진적 방출 & 나노입자는 커큐민을 안정화 시키고 단계적으로 방출을 조절한 결과 +) 결론: 커큐민 나노입자 탑재 마이크로니들 패 치를 이용한다면 장기간 약효가 유지되고 전신으 로 전달이 가능해 파킨슨병과 같은 만성 질환 치 료에 적합할 것 MNP: microneedle patch ⚫ 파킨슨병 치료 효과 실험 2개 - Capsaicin: 46 ng/g Pole test - Capsaicin Nanoparticle: 140 ng/g : 쥐가 막대를 내려와 바닥에 도달하는 시간으로 - Capsaicin MNPs: 435 ng/g (가장 높음) bradykinesia의 정도 측정 : 나노입자를 탑재한 마이크로니들패치를 통해 지 Bradykinesia: 파킨슨병의 주요 증상. 신체의 움직임이 느려지는 것. 걸리는 시간이 적을수록 움직임이 느려진 정도가 적은 것. 방 세포로의 약물 전달이 효과적으로 이루어졌음 Rotenone: 파킨슨병 ⇒ 백색지방의 갈색지방 전환 효과 극대화 가능 유발 blank patch: 비어있는 예시2 microneedle : Curcumin-Loaded Nanoparticle Microneedles Pure drug: 경구투여 Curcumin - 신경보호효과 ⇒ 파킨슨병 증상 완화 - 경구 투여 시, 생체 이용률 ↓ ⚫ 약물 방출량 측정 Rotarod test 쥐가 회전하는 막대 위에서 버틸 수 있는 시간으 로 운동 및 균형 능력 측정 시간이 클수록 운동 및 균형 능력이 뛰어남 의미 두 실험 결과) : 폐가 아닌 상기도, 인두 등에 침착하여 부작용 을 발생시킬 수 있음 Loaded microneedle patch: 정상 대조군과 유사 3) 짧은 지속 시간 ⇒ 마이크로니들 패치가 지속적으로 약물을 전달 하며 파킨슨병으로 인한 운동 장애를 효과적으로 : 생리적 환경에서 불안정하고 지속시간이 짧음 개선했음. → 빈번한 투여 필요 6. Lung 나노 입자 사용을 통한 문제점 해결 폐의 구조 및 약물 전달 경로 1) 폐 특이적 약물 전달: 생체 이용률 향상 ① 경구 복용 혹은 정맥 주사: 전신적 작용 2) 항체, 대식세포 특이적 리간드 등 - 폐 모세혈관을 통해 폐포에 도달 : Off-targeting 부작용 최소화 장점 : 전신적 약효로 인한 치료 범위 확대, 다양 3) 방출 조절: 지속시간의 연장 한 약물에 적용 가능 현재 연구 개발 중인 나노입자의 종류(흡입기) 단점 : 전신적 부작용의 위험, 약물 대사로 인한 ① LNPs 약효 감소, 작용 속도의 차이 구성 : 이온화 가능한 지질, 고체 및 액체 지질, ② 흡입기: 폐에 국소적 작용 콜레스테롤, polyethylene glycol(PEG)로 코팅된 지 장점 : 국소적 작용으로 부작용 감소, 빠른 약효 질 및 계면활성제 등 발현, 전신 순환 최소화 작용 기전: 단점 : 기기의 사용법 숙지 필요, 장비 의존성, 제 a. 약물이 LNP 내부에 캡슐화(에어로졸화)되어 폐 형이나 약물의 제한, 국소적 부작용 가능성 표적 세포로 운반 +) Ex. 약물 제한: 고분자나 비휘발성이면 안됨. b. 이온화 지질이 세포 내 섭취(endocytosis)를 돕 기존 흡입기의 단점 고, 내재 소포(endosome)의 막을 파괴하여 약물 이 세포질로 방출. 1) 불균일한 약물 전달 c. 특정 리간드(예: 펩타이드 또는 항체)로 표면을 : 사용방법의 복잡성, 폐 기능 저하 시 흡입력 부 기능화하여 폐의 표적 세포를 인식 및 결합 족 → 약물이 적정량 투여되지X 2) Off-targeting  ① iPLX와 기존 LNP의 차이점 ② iPLX의 전달 전략 (아래 그림 참고) 에어로졸화 안정성 ⚬ 고도로 정렬된 지질 이중층: 소수성 상호작 용으로 전단력에 구조 안정성 유지 기존 흡입형 나노입자 전달 시스템의 한계 ⚬ mRNA 외부 결합: 구조 손상 최소화 폐 계면활성제(PS) In situ 캡슐화 ⚬ PEG-free 설계(PEG 없음) : PS와 직접 상호작용 가능 +) PEG로 인한 과민반응을 피함. ⚬ 정전기적 상호작용: PS (-)전하와 iLPX (+)전 1) 네뷸라이제이션(에어로졸화) 되는 동안 전단력 하 결합 (PS에 의한 캡슐화) 에 의해 나노입자의 구조가 무너짐 ⚬ RNase로부터 보호: PS 캡슐화로 mRNA 안정 2) 계면활성제 장벽 및 폐의 낮은 혈청 단백질 성 증대 → 폐 상피세포까지 안정적으로 도 농도로 인한 불안정성 달 +) 혈액 내 단백질은 나노입자 표면에 흡착 → 단백질 ⚬ PS 캡슐화 효율성 확인: PS 환경에서 전달 코로나(protein corona) 형성 → 나노입자의 생체적합 효율 증가 성 향상, 면역 반응 감소 +) 낮은 혈청 단백질 농도: 코로나 형성X → 나노입자 가 비정상적으로 인식되거나 제거됨. 예시 1) ionizable lipocomplex, iLPX 이온화성 지질 나노복합체 2) IFN γ-PSNPs (아래 그림 참고) : mRNA 전달 +) 지질은 폐의 계면활성제의 구성 성분인 지질 과 단백질로 구성되어 있고, 추가적으로 양전하를 띠는 프로타민이 붙어 있음. → 폐포의 계면활성 제 층과 잘 상호작용 ① 구성 Pulmonary Surfactant (PS): PSNP의 주요 성분. PS 단백질 B와 C: 지질 융합과 분포를 조절하 여 PS 층의 기계적 안정성을 유지 Protamine : 양전하를 띤 단백질로, PS 및 약 물(예: 인터페론-λ)과의 정전기적 상호작용 ② 전달 전략 생체 모방성 : PS와의 구조적 유사성, PS 단백 질과의 상호작용 +) PSNP는 천연 PS와 유사한 지질 조성 및 단백 질을 포함 → PS 층과 융합하여 생체 친화적 전달 경구용 의약품과 GIT의 상관관계 양전하를 띤 프로타민 이용 : 음전하인 PS와 ⚬ 순환계 유입을 통한 전신 또는 위장관 외 정전기적 상호작용 부위를 표적으로 하는 의약품 +) PSNP는 PS 층(+)과 프로타민(-) 사이의 정전기 : 생체 이용률 중요 적 인력을 활용하여 PS 층에 부착 → PS와의 친화 ⚬ 위장관 자체를 표적으로 하는 국소용 의약 성 이용해 PS 층을 통과 품: 약물의 활성, 구조의 변화 중요 +) PSP-B와 PSP-C와의 상호작용을 통해 PSNP는 → GIT 부위 별 특성 파악을 통한 체계적인 접근 PS 층 내에서 안정성을 유지하며, PS 층을 방해하 지 않고 통과 법 필요 적합한 입자 크기 GIT의 생물학적 특징 소수성 및 친수성의 균형 1) 해부학적 요인 GIT는 부분마다 각기 다른 특성으로 약물 전달 및 흡수를 방해 : 물리적 환경 변화로 인해 2) 생화학적 요인 구간 별 pH 변화: 약물의 활성과 흡수에 영향 소화효소, 미생물 등: 약물 분해 +) 위: 강산성/ 장: 중성, 약염기성 7. GIT 3) 생리학적 요인 GIT와 경구 약물 전달 위장관 상피세포: 친수성 약물의 흡수를 제한 GIT : 구강, 위장, 소장, 대장 등을 주요 장기 점액층: 약물과 GIT의 직접적 상호작용을 억제 로 하는 소화에 관련된 기관들을 일컫는 용어  Ex) 가바펜틴 제어 방출용 팽창 가능 제형 에탄올, Eudragit L, 젤라틴, 폴록사머 P407로 구성된 매트릭스 위장 약물 전달 시스템 +) 에탄올: 여러 부형제 및 주성분을 녹이기 위한 용매 Eudragit L: 약물 방출 제어를 위한 소수성 고분자 매트릭스 젤라틴: 위액을 흡수하여 팽창하는 팽윤성 친수성 고분자 폴록사머 P407: 매트릭스의 유연성을 증가시키는 가소제 ③ 고밀도 제형(High Density Formulation) 고밀도 불활성 물질을 이용하여 약물을 위액 에 가라앉힘: 약물의 위 체류 시간 연장 약물의 생체 이용률 개선에 응용 가능 ① 위 부유 제형 (Gastric Floating Formulation) Ex) 0가 철 나노입자 (ZVINP) 고밀도 위장 유지 위액에 부유할 수 있는 제형: GIT 하부로 이동 펠렛 하지X, 상부에 지속적으로 머무름 ZVINP 고밀도 제어 방출 펠렛 제조: 황산바 → 위 체류 시간 연장 → 위장의 국소 감염 치료 륨, 카보머, 미세결정 셀룰로오스(MCC) 이용 및 생체 이용률 증가 +) 황산바륨: 고밀도 베이스 형성/ 카보머: 형태 유지용 고분 Ex) 자체 팽창 부유식 나노섬유막 자/ MCC: 희석제로 사용 : 약물 활성성분을 polyethylene oxide(PEO)와 Sodium 철 입자의 위 체류 시간을 늘림으로써 좁은 bicarbonate으로 구성된 캐스트 필름에 내장시킨 형태 흡수범위, 불완전한 흡수를 개선 +) 필름에 포함된 Sodium bicarbonate이 위액과 접촉 : 생체이용률을 높이고 독성을 낮춤 → CO2 발생 → 이 가스가 나노 섬유에 의해 포집 → 소장 약물 전달 시스템 제형이 부풀어오름 → 위액에 부유 ① pH 반응성 제형(pH Responsive Formulation) Ex. 장용 코팅정, pH 반응성 물질을 매트릭스로 구성하는 제형 목적: 위 효소 또는 위액에 의해 유도되는 약물의 ② 위 팽창 제형(Gastric Expandable Formulation) 분해를 방지 or 위 점막에 자극을 유발하는 약물 위액과 접촉 시, 유문 괄약근보다 큰 크기로 의 방출을 억제 팽창 → 십이지장으로 이동하지X, 위장에 머 → 소장에서 약물 방출되도록 유도(아래 그림) 무름: 위 체류 시간 연장 재료: 하이드로겔, 나노입자, 마이크로스피어 주로 탄성이 있거나 접을 수 있는 재료를 캡 슐에 넣어 디자인: 생체 이용률 상승에 응용 (각각 또는 조합) 가능  Ex) 칼슘 펙티네이트 겔 (CaPG) 비드(bead, 구형) : 칼슘을 가교이온으로 이용 +) 펙틴과 칼슘의 가교 결합으로 만들어진 안정 적인 겔 형태 프레드니솔론의 약물 방출(염증성 장 질환 치료) ② 점막 접착성 제형(Mucoadhesive Formulation) : 장 점막과의 접촉 시간을 늘리는 전략 → 소장 으로 약물 전달 위(산성환경)와 소장(효소 존재X)에서는 약물 방 출↓ but, 결장에서는 펙티네이스 활성에 의해 약 Ex. 장 패치 시스템 (아래 그림) 물 방출 선형적으로 일어남. 3개의 층: pH 민감층, 점액 접착 약물 저장층, 백 펙틴 분해효소에 의한 비드의 팩틴 구조 분해 → 킹층 비드의 팽윤 → 결장 표적 약물방출 및 일정한 접액 접착층을 통해 국소적인 단방향 약물 저장 방출 Profile로 부작용 완화 소를 형성 → 단백질 약물을 경구투여 or 장기 ② ROS 반응성 제형 (ROS Responsive 약물투여 환자의 삶의 질을 개선 Formulation) : 염증이 있는 장에서는 ROS가 과도하게 생성됨. Ex) pH 비민감성 나노 입자 (RNP-0) : N2O radical scavenger를 결합한 제형 RNP-0 경구 투여 시: 위, 소장 통과 후 결장 도착 → 염증으로 발생한 ROS에 의해 ROS scavenger가 방출됨. → ROS 감소 → 결장암 발생 억제 재료: 펙틴, 알지네이트, 셀룰로오스 유도체 (SCMC)등 독소루비신(항암제) 단순 투여보다 RNP0를 같이 투여한 생쥐의 생존률이 더 높음. (아래 그림) 결장 약물 전달 시스템 ① 효소반응성 제형(Enzyme Responsive Formulation) : 특정 결장효소에 민감한 분해성 고분자로 제조 +) ex. 다당류 (펙틴, 키토산, 이눌린)