Therapeutic Drug-Drugs of Abuse PDF

Therapeutic Drug-Drugs of Abuse dr. Arini Dewi Antari M.Biomed Patologi Anatomi Fak. Kedokteran Unissula TA. 2024/2025  Pengaruh samping obat (adverse drug reactions/ADRs) merupakan respon toksik atau pengaruh obat...

Therapeutic Drug-Drugs of Abuse dr. Arini Dewi Antari M.Biomed Patologi Anatomi Fak. Kedokteran Unissula TA. 2024/2025  Pengaruh samping obat (adverse drug reactions/ADRs) merupakan respon toksik atau pengaruh obat yang tidak diharapkan yang muncul pada dosis terapi untuk mencegah, mendiagnosis, atau mengobati penyakit Meliputi semua jenis kesalahan pengobatan, interaksi, atau konsekuensi yang tidak diinginkan dan tidak diharapkan Jenis respons yang tidak diharapkan lainnya : respons alergi, toksisitas, dan interaksi dengan obat-obatan lain. ADE berbeda dari efek samping, karena efek samping merupakan reaksi yang diharapkan dan diketahui yang terjadi dengan frekuensi yang dapat diprediksi. Efek samping bisa jadi merupakan akibat yang merugikan atau mungkin juga tidak. Variasi individu / polimorfisme dalam enzim yang memetabolisme obat Paling tidak 5% obat yang sering diresepkan à dimetabolisme jalur CYP1A2 sitokrom P-450  Esterogen Eksogen Terapi eksogen dulu digunakan untuk gejala menopause (badan terasa panas/hot flashes). Saat ini dengan atau tanpa tambahan progestin untuk mengurangi gejala menopause. Dimana Jangka panjang digunakan untuk memelihara kepadatan tulang dan mencegah atau memperlambat osteoporosis. TSH / Terapi sulih hormon (hormon replacement therapy / HRT) à esterogen dan progesteron diberikan bersamaan. Peningkatan kejadian kanker vs kemungkinan digunakan sebagai obat mencegah terjadinya penyakit jantung iskemik dan demensia.  HRT dengan esterogen à meningkatkan kanker endometrium. Resiko akan menurun bila ditambah progestin. Namun, HRT dengan esterogen dan progestin à resiko kanker payudara setelah 5 th pemakaian Tromboembolisme (trombosis vena dalam, embolisme paru dan stroke) dapat terjadi akibat pemberian HRT dengan esterogen dengan atau tanpa progestin à ditambah dengan adanya faktor risiko : faktor V atau mutasi protrombin Esterogen dan progestin à peningkatan kadar high density lipoprotein (HDL) dan menurunkan low density lipoprotein (LDL) Resiko diatas dievaluasi dan dikaji à efek pemberian bergantung kepada : rejimen yang diberikan (estrogen tunggal atau kombinasi estrogen progestin), usia, factor resiko (awal terapi, durasi, dosis, jalan masuk obat)  Kontrasepsi Oral (KO) Hampir selalu mengandung estradiol sintetik dan progestin dalam jumah variasi, tetapi beberapa mengandung progestin saja. Obat KO yang berisi esterogen saat ini kurang dari 50μg/hari. Studi terdahulu dan sekarang pada penggunaan kontrasepsi oral dengan kanker payudara à tidak menyebabkan terjadinya kanker payudara Pemakaian KO à menurunkan kanker endometrium dan ovarium  Kanker servik dapat meningkat dengan pemakaian KO pada wanita yang terinfeksi human papillomavirus Trombosis vena dan emboli paru akibat mutasi faktor V atau protrombin Penyakit kardiovaskuler – estrogen dan progesteron terkait kadar HDL dan LDL Adenoma hati jinak (massa berkapsul soliter dan besar) pada wanita yang lebih tua akibat pemakaian jangka panjang. Jika pecah dapat menyebabkan perdarahan intraabdomen  Antikoagulan Pada tahun 2011, dilaporkan 2 obat : warfarin (antagonis vit.K) dan dabigatran (penghambat langsung trombin) Komplikasi keduanya à perdarahan yang dapat berakibat fatal. Komplikasi trombotik à stroke emboli Digunakan untuk terapi mencegah tromboemboli pasien dengan fibrilasi atrium dengan resiko trombotik stroke  Asetaminofen Dosis terapi à analgetik dan antipiretik Rentang dosis : terapeutik : 0,5 gr, dosis toksik : 15-25gram Toksisitas ditandai dengan mual,muntah, diare, dapat diikuti ikterus à berkonjungasi glukuronat atau sulfat di hati  5% atau kurang mengalami pertukaran zat menjadi NAPQI (N-acetyl-p- benzoquinoneimine) melalui sistem P-450 di hati. NAPQI dapat tertimbun di hati akibat dosis >>> à nekrosis sentrolobular, melalui : 1.Ikatan konvalen pada protein hati 2.Deplesi dari glutation tereduksi (GSH) à kematian sel akibat kematian sel o.k ROS  Deplesi GSH menjadikan hepatosit lebih rentan terhadap kematian sel yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif. Dosis berlebihan dari asetaminofen dapat diobati pada stadium awal dengan pemberian N-asetilsistein (N-acetylcysteine), yang mengembalikan GSH. Pada dosis berlebihan yang berat, terjadi gagal hati dan nekrosis sentrolobuler, yang meluas ke seluruh lobulus, pasien sering memerlukan transplantasi hati untuk bertahan hidup.  Aspirin (Asam Asetilsalisilat) Aspirin, obat yang sering digunakan sebagai analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi. Aspirin juga memiliki efek antikoagulan dan dapat digunakan dalam dosis rendah, dalam tempo lama untuk mencegah serangan jantung. Efek yang tidak diinginkan à kelainan yang bersifat metabolit dan kadang disertai perubahan morfologi. Awal alkalosis respiratorik diikuti asidosis metabolik yang mematikan (kadang belum terjadi perubahan morfologi) Dosis fatal (ingesti) anak : 2-4 gr, dewasa : 10-30 gr  Toksisitas kronik pada aspirin (salisilisma) 1. Penggunaan dosis 3gr atau lebih setiap hari untuk pengobatan radang kronis 2. Gejala klinis kronis : nyeri kepala, telinga berdenging, kesulitan mendengar, kekacauan mental, mengantuk, mual muntah dan diare. Gangguan saraf pusat juga dapat terjadi à kejang hingga koma 3. Akibat morfologi à erosi pada gaster (dapat terjadi perdarahan samar hingga nyata – ulser) 4. Perdarahan + toksisitas kronis à aspirin menghambat siklooksigenase trombosit dan pembentukan tromboxane A₂ (suatu aktivator agregasi trombosit) Aspirin + fenasetin/asetaminofen à konsumsi jangka panjang à nefritis tubulointerstitial dengan nekrosis ginjal (nefropati analgesik)  Penyalahgunaan Obat Penyalahgunaan (abuse), ketagihan (adiksi), kelebihan obat (overdosis) Faktor resiko: riwayat keluarga, jenis kelamin pria, gangguan psikiatri, penyalahgunaan alkohol, kemudahan dalam mengakses obat, dan tekanan teman Identifikasi jalur neurotransmitter spesifik à mengaktifkan reward circuits di otak  Stimulan Psikomotor - Kokain Suatu alkaloid diekstraksi dari daun Erythroxylon coca. Dahulu digunakan sebagai penghilang rasa lelah dan lapar Diekstrak dalam bentuk bubuk mudah larut dalam air. Kristalisasi alkaloid murni dari kokain hidroklorida menghasilkan nuggets of crack karena terjadi suatu popping, jika dipanaskan. Dapat dihisap, ditelan, atau disuntik Pengunaan akut : euforia, meningkatkan semangat dan stimulasi. Kronik : menyebabkan insomnia, peningkatan rasa cemas, paranoid dan halusinasi Efek kelebihan dosis akut / salah penggunaan à kejang, aritmia jantung dan henti napas à suntikan IV / crack (penghisapan)  Mekanisme kerja kokain à menghambat penyerapan ulang dopamin, serotonin dan katekolamin di ujung prasinaps. 1. Di SSP, setelah dopamin dikeluarkan oleh akson prasinaps, pengangkut dopamin yang terikat pada membran akan mengikat dopamin bebas di ruang ekstrasel dan membawanya kembali ke neuron prasinaps. 2. Kokain menghambat proses di atas, dengan mengikat erat molekul pengangkut à kokain akan memperlama efek dopaminergik di pusat kesenanganà euforia à zat paling adiktif 3. Di perifer, kokain menghambat penyerapan epinefrin dan norepinefrin à stimulasi katekolamin berlebihan à vasokonstriksi sistemik  ketergantungan fisis tampaknya tidak terjadi, ketergantungan psikologik jelas. Ketagihan berat yang sangat kuat terutama terjadi pada beberapa bulan pertama setelah penghentian obat dan dapat kembali sesudah beberapa tahun. Akumulasi akut katekolamin à stimulasi kuat pada reseptor adrenergik α dan β à peningkatan tekanan darah, kecepatan denyut jantung dan spasme koroner. Berlanjut menjadi peningkatan kebutuhan oksigen miokard Penggunaan jangka panjang pada jantung à mempercepat aterosklerosis dengan peningkatan pengaktifan dan agregasi trombosit, meningkatkan konsentrasi inhibitor aktivator- plasminogen, dan permeabilitas endotel  Kokain dapat memicu ritmia letal, dengan menambah aktivitas simpatetik serta dengan mengganggu transpor ion normal (K+, Ca2+, Na+) di miokard. Hiperpireksia à penyimpangan jalur dopaminergik yang mengendalikan suhu tubuh dan kejang Janin à penurunan aliran darah ke plasenta à aborsi spontan Efek jangka panjang lainnya : 1. Perforasi septum nasal (penghirup kokain secara kasar sampai bersuara) 2. Penurunan kapasitas difusi paru (menghirup asap kokain) 3. Kardiomiopati dan dilatasi  Stimulan Psikomotor - Amfetamin Kelebihan dosis à pengeluaran keringat, tremor, gelisah dan kebingungan hingga delirium, aritmia jatung, kejang, koma dan bahkan kematian Zat sejenis amfetamin yang terkenal : MDMA, ecstasy à bersifat toksik bagi neuron serotonin di otak. Ketidakseimbangan serotonin à menyebabkan rasa cemas, depresi dan gangguan panik Obat ini menyebabkan perubahan adaptif jangka pendek di jalur transduksi sinyal intrasel di otak yang berperan menyebabkan gejala toleransi dan withdrawal symptoms  Stimulan Psikomotor - Heroin Dibuat dari tanaman madat poppy plant Obat ini diresepkan à meredakan nyeri, tetapi juga menyebabkan kantuk dan perubahan suasana hati Pengaruhnya bervariasi dan meliputi euphoria halusinasi, mengantuk dan sedasi. Heroin dan kodein merupakan turunan dari morfin Penyalahgunaan heroin IV à menekan rasa cemas, sedasi, perubahan suasana hati, mual, dan juga depresan pernapasan Penggunaannya yang IVà infeksi (kulit, jantung [katup trikuspid], paru, dan hati)  Heroin mempunyai pengaruh samping fisis yang dapat digolongkan menurut etiologi : (1) reaksi farmakologik dari zat, (2) reaksi zat pengencer atau pencemar kokain, (3) reaksi hipersensitivitas obat atau obat palsu dan (4) penyakit-penyakit akibat pemakaian alat suntik Bersama Kematian mendadak à berkaitan dengan kelebihan dosis, karena kemurnian heroin umumnya tidak diketahui dan dapat berkisar dari 2% sampai 90%. Mekanisme kematian meliputi depresi respirasi berat, aritmia dan henti jantung dan edema paru. Lesi kulit : tanda adiksi heroin à akibat suntikan subkutis. Perubahan akut meliputi abses, selulitis dan ulserasi. Pembentukan jaringan parut pada tempat suntikan, hiperpigmentasi di atas vena yang sering digunakan dan vena-vena dengan trombosis  Stimulan Psikomotor - Ganja Marijuana, dibuat dari daun Cannabis sativa, terkandung bahan psikoaktif Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC). Merokok ganja, 5-10% isi THc terserap à ke otak à relaksasi dan sensasi melayang Dapat menganggu fungsi kognitif dan motorik. Efek akut biasanya hilang dalam 4 sampai 5 jam. Ketidakmampuan mengenal waktu, kecepatan dan jarak à kecelakaan Asap yang terhirup à laringitis, faringitis bronkitis hingga asma. Efek lebih berbahaya dari merokok tembakau à tar 3x lebih menetap pada paru  Penyalahgunaan alkohol Etanol adalah zat yang luas penyalahgunaannya. Penggunaan dalam jumlah terbatas akan memberikan rasa senang pada seseorang tanpa mengganggu sekitar. Namun, penggunaan yang berlebihan akan mengakibatkan kerusakan fisis dan psikologik Konsentrasi sebanyak 80mg/dl dalam darah adalah batas legal bagi pengendara. Mabuk terjadi pada konsentrasi 200mg/dl, stupor pada konsentrasi 300mg/dl, dan koma dengan kemungkinan henti napas pada kadar lebih tinggi Orang dengan alkoholisme kronik dengan konsentrasi 700mg/dl dapat ditoleransi à disebabkan meningkatnya kecepatan metabolisme etanol akibat peningkatan induksi sistem sitokrom P-450 dalam hati Alkohol (etanol) dalam darah à pertukaran zat menjadi asetildehida di dalam mukosa lambung dan hati oleh tiga sistem enzim; alkohol dehidrogenase (ADH), isoenzim sitokrom P-450 (CYP2E1), dan katalase. ALDH : Aldehida dehidrogenase  alkohol dehidrogenase (ADH) merupakan enzim utama metabolisme alkohol Enzim sitokrom P-450, terutama CYP2E1 pada RE halus menjadi pengoksidasi etanol mikrosomal pada kadar alkohol darah tinggi à meningkatkan ”kerawanan” terhadap senyawa lainnya ( asetaminofen, kokain), obat anestesi, karsinogen. Efek Oksidasi alkohol oleh alkohol dehidrogenase (ADH) menyebabkan penurunan nikotinamid adenine toksik dinukleotida (NAD+) dan peningkatan NADH (bentuk oleh reduksi dari NAD+). NAD+ diperlukam dalam oksidasi Metabolisme asam lemak dalam hati. Defisiensi NAD+ à penumpukan Etanol lemak dalam hepar. Peningkatan rasio NAD+/NADH à asidosis laktat Asetildehid memiliki pengaruh akut. Orang Asia kekurangan asetaldehid dehidrogenase à pelebaran pembuluh darah kulit dan tampak kemerahan (flushing), takikardi dan hiperventilasi Metabolisme etanol oleh CYP2E1 à ROS dan menyebabkan peroksidasi lemak dari membran sel. Alkohol à pelepasan endotoksin (lipopoli- sakarida), produk dari bakteri gram negatif flora di intestinal à menstimulasi pelepasan TNF dan sitokin lainnya à kerusakan sel Keracunan Alkohol Hati Katabolisme lemak oleh jaringan perifer meningkat à peningkatan penyaluran asam lemak bebas ke hati – fatty change, hepatitis alkoholik akut atau sirosis Kelebihan NADH à merangsang biosintesis lemak Oksidasi asam lemak oleh mitokondria berkurang Asetaldehid membentuk addition products dengan tubulin à mengganggu fungsi mikrotubulus à penurunan pengangkutan lipoprotein dari hati Etanol dan metabolitnya bersifat toksik terhadap hepatosit. Toksisitas diperantarai oleh deplesi glutation, cedera mitokondria, perubahan metabolisme metionin dan pengeluaran sel kupffer.  Panah : mallory bodies dan serbukan netrofil Panah : steatohepatitis Pewarnaan : masson trichrome : kolagen (jaringan fibrosa) Saraf Keracunan Alkohol Defisiensi tiamin à degenerasi sel saraf, gliosis Pencernaan reaktif dan atrofi serebelum Efek akut à gastritis akut dan saraf tepi à ataksia, gangguan kognitif, Pankreatitis (akut/kronis) à oftalmoplegia, dan nistagmus kerusakan asinus dan pulau (sidrom wernicke), atau pankreas à gangguan nutrisi gangguan nutrisi disertai dan defisiensi vitamin gangguan daya ingat (sindrom Otot rangka korsakoff) Kardiovaskular Berkurang mioglobin à kelemahan otot dan nyeri Kardiomiopati à degeneratif Reproduksi otot jantung yang menyebabkan dilatasi jantung Penurunan tingkat Hipertensi à vasopresor kesuburan (pria dan wanita) etanol yang dipicu karena Janin à gangguan tumbuh meningkatnya pelepasan kembang (sindrom alkohol katekolamin janin)  Etanol dan Kanker ? à metabolit asetaldehida dapat menjadi penggalak tumor karena induksi kompleks P-450. Rongga mulut, faring, esofagus, hati. Metanol dan etilen glikol à pengganti etanol – murah. Metanol dimetabolisme oleh enzim alkohol dehidrogenase menjadi formaldehida atau asam format à kebutaan. Etilen glikol dimetabolisme menjadi aldehida dan asam glikolat serta oksalat à gagal ginjal o.k obstruksi oksalat pada tubulus