放射性碘难治性分化型甲状腺癌综合诊疗研究进展 PDF

316 中西医结合甲状腺病学 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的 第十八章 综合诊疗研究进展 一、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的定义 《2015 ATA 成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中提出了放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAI...

316 中西医结合甲状腺病学 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的 第十八章 综合诊疗研究进展 一、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的定义 《2015 ATA 成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中提出了放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）的定义。RAIR-DTC 通常的定义是指在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH 刺激状 态（＞30mIU/L）时，病灶失去摄碘功能，从而导致 131I 的治疗难以获得理想的结果。RAIR-DTC 一般分为以下 4 种情况：①在进行 131I 治疗的过程中，对病灶来说，其摄碘能力完全丧失；②病灶 在 131I 治疗中起初具有较强的摄碘能力，但随着时间推移，治疗后期病灶逐渐失去摄碘能力；③病 灶中部分摄碘的同时仍有部分病灶不摄碘；④虽然病灶具有较强的摄碘能力，但是大剂量 131I 治疗 后仍然出现病情的进展。除此之外，有些共识一致建议将无法通过手术切除的 DTC 也归于此类。 RAIR-DTC 的界定需结合核医学、影像医学、肿瘤学、内分泌学等多学科进行综合判断。 有学者认为，上述定义主要是依据病灶有无摄碘能力及在进行 131I 治疗之后其病灶有无进展， 但未就以上 4 种情况可能存在的病理学特征及潜在的分子机制进行讨论及分类，所以，对于上述 4 种情况，仍然存在较大争议。转移灶在清甲成功后的首次 131I 治疗后全身显像中即表现为不摄碘， 致其无法从后续的 131I 治疗中获益。对于其他影像学检查提示转移而诊断性 131I 全身显像证实不摄 碘（需除外患者准备不充分及技术因素影响等）的患者，即使在后续的 131I 治疗后全身显像中出现 摄碘，也可能因肿瘤吸收剂量未能达到控制病灶所需而难以从 131I 治疗中充分获益，故此种情况也 可考虑为 RAIR-DTC。 二、RAIR-DTC 的相关发病机制 （一）基因突变 BRAF 基因的突变会激活细胞中 MEK-ERK 信号通路，该信号通路的持续活化会使甲状腺细 胞发生去分化，从而导致肿瘤的发生。大量文献报道，发生了 BRAFV600E 突变的患者，其 DTC 细 胞中 NIS 基因及蛋白的表达下降，从而导致细胞摄碘障碍，对 131I 治疗不敏感，继而成为预后不 良的 RAIR-DTC。相关数据表示，BRAF 基因突变所导致的 PTC，在甲状腺切除术后，淋巴结复 发转移仍然占据较高的比例。不但如此，对 131I 也不敏感，表明此基因突变与 PTC 的侵袭性、远 处转移等有较紧密联系。有课题组研究发现，对于 BRAF 突变型的 DM-DTC 患者，其转移灶较 之其他类型，则更容易出现碘抵抗，不摄碘率高达 84.2%，远高于 BRAF 野生型 DM-DTC 患者病 灶的 5.6%。 作为端粒酶的催化亚单位之一的端粒酶反转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT），其 启动子的突变可以作为衡量 DTC 肿瘤侵袭性的指标之一。当前研究进展，相关文献及数据报道表 示 TERT 启动子突变与 DTC 的侵袭、复发及死亡风险呈正相关。不但如此，BRAF 与 TERT 启动 子一旦发生联合突变，则其比任一单独突变类型的患者的预后更差，存在着更高的复发及死亡率的  第十八章 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的综合诊疗研究进展 317 风险。有研究表明，对 66 例远处转移的甲状腺癌患者进行随访，TERA 启动子突变在 DM-DTC 中 的突变率为 22.73%，而这些 TERT 启动子突变的患者，在相关随访即将到达终点的时间点时，均 出现了碘难治的情况，提示 TERT 启动子突变可能与发生远处转移患者的不摄碘特征有关，不过目 前可能存在的机制尚不明确。 （二）血管生成 血管内皮生长因子受体（VEGFR）位于 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的上游，在肿瘤细胞的 增殖和肿瘤的转移过程中扮演了重要角色。当 VEGF 与 VEGFR 相结合，可以导致上游 RAF 和 RAS 对 MEK 的异常激活，MAPK 通路被持续表达，进而下游的目的蛋白被活化，促进血管新生的同时， 也促进肿瘤生长。有研究表明，VEGFR 的表达与 TC 的淋巴结转移、远处转移情况呈正相关，VEGFR 表达越高，其淋巴结转移、远处转移的阳性率越高。 （三）基因重排 RET/PTC 通过染色体的易位和倒位重排后，RET 原癌基因被称为 RET/PTC 癌基因，RET/PTC 重排是 PTC 特异性分子标志之一，在 PTC 患者中，10%～30% 可检测出 RET/PTC 基因重排，这 个比例在儿童之中可能更高，为 45%～60%。RET 原癌基因重排后，激活了下游的 MAPK 和 PI3K 信号通路，使正常甲状腺细胞发生癌变。 三、RAIR-DTC 的诊断 目前对 RAIR-DTC 尚无统一的诊断标准，患者病史、Tg 等血清学变化、131 I-WBS 所见的病灶 摄碘特征及其变化、影像学进展等是判断 RAIR-DTC 的重要依据。 （一）血清学诊断 Tg 是甲状腺滤泡细胞合成并分泌的一种球蛋白，具有组织特异性。在甲状腺全切除前，血清 中 Tg 水平对诊断甲状腺癌意义不大；在甲状腺全切除术后，若血清 Tg 水平升高，则提示 DTC 复 发和（或）转移，有较高的临床诊断意义。然而血清 Tg 水平受残余甲状腺腺体量、TSH 及 Tg 抗 体水平的影响，因此动态监测 Tg 的变化对疾病的判断才有意义。在辅助判断 131I 治疗效果的同时， 对预测 RAIR-DTC 的发生也有一定价值。有研究发现，对于远处转移性 DTC 患者，如两次 131I 治 疗前刺激性 Tg 下降不明显，则预示着可能进展为 RAIR-DTC。 （二）131I 全身显像 131 I 全身显像（131I-WBS）是 131I 治疗前诊断 RAIR-DTC 最具特异性的检查方法，在进行 131I 治疗前运用小剂量的诊断性 131I-WBS 可以用来判定残留甲状腺组织及局部或远处转移灶有无摄碘 功能，以便制订更为合适的后续治疗，避免患者进行不必要的 131I 治疗。若在进行 131I 治疗前， 131 I-WBS 显示阴性，则应考虑到 RAIR-DTC 的可能。但是由于可能存在抑顿效应，在 131I 治疗前 是否应进行 131I-WBS 尚存在较大争议。 （三）影像学诊断 诊断影像（颈部超声、CT、MRI 检查等）或功能影像检查（18F-FDG PET/CT、99mTc-MIBI 亲 肿瘤显像、整联蛋白受体显像及生长抑素受体显像等），均有助于进一步明确 RAIR-DTC 病灶的部 位、大小、数量、侵犯程度等，为制订适宜的治疗策略提供依据。 在运用 131I 治疗 DTC 的过程中，需要通过影像学方法动态监测转移灶的大小、数量、形态及 318 中西医结合甲状腺病学 有无中心坏死区等的变化。若在进行 131I 治疗期间，转移灶出现进展，则提示 RAIR-DTC 可能。一 方面由于肿瘤细胞的代谢相对旺盛，18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）可用于反映肿瘤的糖代 谢情况；另一方面是由于 DTC 细胞脱分化后，对 18F-FDG 亲和力增高，因为 18F-FDG-PET 扫描是 一种分子成像的手段，可以测量不同病灶的标准化摄取值（standard uptake value，SUV），可以对 肿瘤的糖代谢情况进行定量分析，从而可以在分子水平上对每个病灶进行相关的测量和评估，因此 可用于 RAIR-DTC 的诊断。DTC 细胞脱分化后对碘元素的亲和力降低，而对 18F-FDG 的亲和力增 高，对 RAIR-DTC 的诊断具有较高的敏感性和特异性，对于 DTC 患者，131I-WBS 全身显像阴性， 而 18F-FDG-PET 扫描阳性的病灶，应高度怀疑 RAIR-DTC。 有研究表明，在阿帕替尼治疗 RAIR-DTC 之后，PET 可用于评估其治疗反应。若与患者的 PR 率和无进展生存期存在相关，则对病灶的早期预测和治疗反应的评估，可以使用 PET/CT 来完成。 有相关学者应用能够反映肿瘤新生血管的显像剂（99mTc-RGD）在 RAIR-DTC 上显像成功，这种情 况下发生病灶对示踪剂的摄取，与肿瘤的生长呈正相关，则提示 99mTc-RGD 也可用于 RAIR-DTC 的诊断。 四、RAIR-DTC 的治疗 确定为 RAIR-DTC 的患者，建议采用学科协作诊疗模式（multidisciplinary team，MDT）会诊， 权衡利弊后可选择局部手术、外照射治疗、化疗、分子靶向治疗及 TSH 抑制治疗下随诊观察等， 部分患者还可通过适当的干预措施提高或恢复病灶摄取 131I 能力。 对于判断为 RAIR-DTC 的患者，尤其病灶不摄碘或虽摄碘但病情仍进展的患者，可考虑终止 131I 治疗。在对 RAIR-DTC 患者的随诊管理中，要定期进行综合临床评估，根据患者病情制订适宜的个 体化后续处置方案。RAIR-DTC 进展的自然病程各异，可从几个月到几年不等。对于病情进展迅速 的患者，可考虑分子靶向治疗。 （一）TSH 抑制治疗下随诊监测 对于部分疾病稳定或进展缓慢、无法手术切除、低肿瘤负荷的 RAIR-DTC 患者，可采取 TSH 抑制治疗下随诊监测的策略。对 RAIR-DTC 患者，考虑到疾病高危风险，应达到 TSH 低于 0.1mU/L 的目标。TSH 抑制治疗下应对患者进行定期随诊监测。监测内容包括患者症状及体征的变化；每间 隔 3～6 个月的血清 Tg、TGAb 测定及颈部超声检查；每年至少进行一次的 CT 或 MRI 等影像学检 查，并基于检查结果对病灶的变化进行评估；必要时可行 18F-FDG PET/CT 定量评估肿瘤的葡萄糖 代谢变化。 TSH 抑制治疗下随诊监测中，如发现疾病进展，则应及时调整治疗策略。单发、伴有局部临床 症状、侵犯周围重要脏器及组织结构的 RAIR-DTC 病灶，可采取局部治疗。局部治疗的策略包括手 术切除、外照射、消融治疗等，有手术指征者应优先选择手术治疗。对 RAIR-DTC 患者，如病情进 展迅速，可考虑全身治疗靶向药物治疗、化疗等。 （二）局部治疗 对于 RAIR-DTC 的患者如果存在局部治疗指征，如出现压迫呼吸道、消化道等症状或伴有单发 的转移灶时，应优先考虑选择局部治疗，治疗包括手术切除、体外放疗、射频消融术、冷冻消融术 和化疗药物栓塞等方式。 局部治疗的适应证包括：①复发、转移灶侵犯呼吸道、消化道或压迫中枢神经；②单发的远处 转移灶；③伴有局部疼痛等明显临床症状等。 有手术指征者，应优先选择手术治疗，同时可根据患者个体化病情单一或联合应用上述治疗方  第十八章 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的综合诊疗研究进展 319 法。在采取相应局部治疗的同时，应维持 TSH 抑制治疗。对 RAIR-DTC 患者采取局部治疗后，应 定期随访以评估疗效。 （三）全身治疗 传统的内科治疗主要是化疗，而靶向治疗、免疫治疗为近年来新出现的全身治疗。对 DTC，化 疗疗效差，靶向治疗有一定疗效。全身治疗的适应证主要为：①RAIR-DTC 患者病情进展迅速；②临 床症状明显，甚至危及患者生命（但预期生存时间大于 3 个月）；③无法采取适宜的局部治疗方案等。 全身治疗的策略主要包括抑制肿瘤生长和（或）抗血管生成的靶向药物治疗、诱导分化治疗、 化疗等，其中靶向药物在进展期 RAIR-DTC 的治疗中正得到越来越广泛的应用。在采取全身治疗的 同时应维持 TSH 抑制治疗。 1. 分子靶向治疗 随着甲状腺癌分子生物学的研究在不断发展，信号通路中越来越多的激酶 （靶点）被发现，近年来有大量靶向治疗药物相继被研发出来，针对的靶标也各不相同。靶向治疗 已成为晚期 RAIR-DTC 患者的主要治疗方法。常见的靶向药物主要有以下几种类型。 （1）抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂：代表药物有索拉非尼、仑伐替尼、凡德他尼、阿帕替尼、 阿西替尼等。 （2）选择性 MAPK 激酶抑制剂：代表药物有司美替尼、维罗非尼、达拉非尼等。 （3）mTOR 抑制剂：代表药物有依维莫司、坦罗莫司等。 2. 化学治疗 化学疗法主要用于 131I 、手术等不能控制的、侵袭症状明显的终末期患者。大 多数 RAIR-DTC 患者对化疗并不敏感，传统化疗药物的疗效不够理想。但是以多柔比星为主的化疗 方案是可以尝试的，目前临床常单用多柔比星或多柔比星联合顺铂的方案进行试验性化疗。多柔比 星联合大剂量 α-干扰素的方案会增加毒性从而导致严重的心血管事件等不良反应，且并不增加抗肿 瘤的疗效。 3. 免疫治疗 继手术、放化疗和分子靶向药物之后，近年来迅速发展起来肿瘤免疫治疗已越来 越广泛地进入肿瘤治疗的临床实践。免疫治疗通过调动患者自身免疫系统的应答，增强肿瘤微环境 中免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力，已成为治疗晚期肿瘤的重要手段。近年来，越来越多的晚 期肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗后取得超预期的疗效。但在 RAIR-DTC 中，有关免疫治疗的研究数 据还不多，其应用价值尚不明确。有研究发现，单独使用免疫检查点抑制剂对 RAIR-DTC 的治疗效 果并不理想，但多数学者认为将免疫治疗与其他疗法如靶向药物或 131I 治疗联合应用，是值得进一 步探索的治疗 RAIR-DTC 的新策略。 五、总结与展望 目前甲状腺癌的发病率逐渐上升，碘难治性分化型甲状腺癌在临床上也越来越多见。RAIRDTC 患者的生存期普遍较短，平均生存期仅为 3～5 年，因此早期识别出 RAIR-DTC 并进行治疗就显得 更为重要。分子机制中的碘难治性分化型甲状腺癌的高风险基因的检测、影像学及血清学的检查、 肿瘤分期等的联合应用有可能帮助我们尽早识别 RAIR-DTC，但目前针对 RAIR-DTC 的治疗方法仍 然十分有限，针对基因突变及信号传导通路的靶向治疗药物及多学科治疗为甲状腺癌患者带来了福 音，但患者对靶向药物的耐药性及靶向药物的毒副反应，仍要求我们能在早期识别并诊断出 RAIR-DTC 并进行合理治疗的同时开发出新型靶向药物。 （周新建） 320 中西医结合甲状腺病学 桥本甲状腺炎的症状学与生活质量 第十九章 研究进展 桥本甲状腺炎，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是常见的甲状腺自身免疫病之一，也是碘充足 地区引起甲状腺肿、甲减的常见原因之一。目前，对于本病病因、发病机制虽提出多种可能假说， 但仍处于研究阶段。而对于本病的防治，中医、西医虽有一定共识，但也在不同方面各所侧重，西 医治疗更注重甲状腺功能的调节，当出现甲状腺毒症、甲减或相关并发症时是本病的治疗指征，但 当甲状腺功能正常，且无相关并发症发生时，西医则以定期随访观察为主。而中医治疗除关注甲状 腺功能外，还关注患者全身症状和生活质量的变化。因此，识别桥本甲状腺炎的相关症状、体征， 并关注患者因症状的发生或改善所导致的生活质量变化，也是中西医结合治疗桥本甲状腺炎的重要 切入点之一。 一、症 状 学 桥本甲状腺炎 90%以上发生于女性，起病隐匿，发展缓慢，病程较长，临床表现多样，无特异 性，不少患者是在体检或偶然检查时发现。此外，由于本病早期表现易被忽视，患者首次就医时往 往病程已持续数年，并因甲状腺自身抗体对甲状腺组织的破坏，出现了甲状腺毒症或甲减的相关症 状。因此准确识别桥本甲状腺炎的相关症状，将提高早期诊治本病的能力，从而减轻对甲状腺组织 的破坏，延缓甚至阻止疾病的发展。 （一）甲状腺肿 甲状腺肿可能是桥本甲状腺炎最特征性的表现，自 1912 年日本医生 Hakaru Hashimoto 首次报 道本病到今天，绝大多数患者均表现出甲状腺肿或甲状腺结节。但甲状腺肿或甲状腺结节的出现往 往迟于甲状腺自身抗体阳性的出现，当出现甲状腺肿时，病程平均已达 2～4 年。桥本甲状腺炎的 甲状腺肿多为双侧对称性、弥漫性肿大，峡部及锥状叶常同时增大，也可单侧性肿大。甲状腺往往 随病程发展而逐渐增大，但很少压迫颈部出现明显呼吸和吞咽困难。触诊时，甲状腺质地坚韧，表 面可光滑或细砂粒状，也可呈大小不等的结节状改变，一般与周围组织无粘连，在吞咽运动时可上 下移动。甲状腺肿作为甲状腺病最常见的症状之一，在国外一项对 634 例 55 岁以上患者甲状腺肿 的病因学调查显示，有 25 例患者患有桥本甲状腺炎，占全部患者的 3.9%。但考虑到桥本甲状腺炎 的高发年龄在 30～50 岁，实际上在导致甲状腺肿的全部病因中，桥本甲状腺炎应该占有更大比例。 此外，因为甲状腺肿的位置不同、程度不同，通过观察或触诊查体未必能够准确评估，往往需要借 助影像学检查进行诊断。有研究表明，彩色多普勒超声联合超声弹性成像相较于单纯彩色多普勒超 声检查能够提供更多信息，提高诊断准确率。因此，当患者以甲状腺肿或甲状腺结节就诊时，应考 虑到桥本甲状腺炎的可能，除甲状腺功能外，甲状腺自身抗体及影像学检查也不应忽视。 （二）甲状腺萎缩 在桥本甲状腺炎的临床表现中，甲状腺萎缩并不常见，但既往的确报告过一些桥本甲状腺炎患  第十九章 桥本甲状腺炎的症状学与生活质量研究进展 321 者出现甲状腺萎缩的情况。日本的一篇病例报道，报告了一位有辐射暴露史的 75 岁男性患者被诊 断为桥本甲状腺炎伴轻度甲减，同时出现了一侧甲状腺萎缩的病例，但未进一步分析阐述其可能原 因。近些年，有研究称桥本甲状腺炎患者的甲状腺体积在病程中大小不一，可能反映了甲状腺生物 学功能的变化，亚临床甲减患者的甲状腺体积增加明显，而甲减明显的患者甲状腺体积往往缩小。 此外，桥本甲状腺炎病理分型的一种 IgG4 相关性桥本甲状腺炎，不仅表现出更加严重的淋巴浆细 胞浸润、致密纤维化和明显的滤泡细胞变性，同时可能也会表现出甲状腺萎缩。即便相关文献越来 越多，但关于桥本甲状腺炎甲状腺萎缩的机制仍然不尚清楚，然而当实际临床中出现此种表现时， 也应该及时考虑到桥本甲状腺炎的可能。 （三）咽部症状 在关于桥本甲状腺炎临床症状的各种文献中均会提到咽部症状，原发症状包括咽部异物感、刺 痛感、压迫感、干涩感等。但在实际临床中，对于早期甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者来说， 出现上述症状并不常见，很多患者往往没有咽部不适的感觉。因为考虑到患者对甲状腺病的认识程 度不同，患者出现咽部症状时往往首先就诊于耳鼻喉科门诊。在一份 Kobe Teishin 医院的调查中显 示，4 年间共有 6348 名患者就诊于该院耳鼻喉科，其中 114 名患者发现有甲状腺相关问题，占 1.8%， 其中桥本甲状腺炎的患病率为 53.5%，但就诊的甲状腺患者中 86.8%没有主观症状。从这份调查中 我们可以知道，一方面对于甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者来说或许咽部不适症状不甚常见， 另一方面以咽部原因就诊的桥本甲状腺炎患者来说，桥本甲状腺炎或许是更常见的疾病。即便如此， 国内的一些学者研究表明，考虑到桥本甲状腺炎症状的多样性与缺乏特异性，咽部相关症状仍在其 症状学中占据一定地位。 （四）压迫症状 有资料显示有 10%～20%桥本甲状腺炎患者存在局部压迫感。就桥本甲状腺炎本身来说，当甲 状腺肿达到一定程度时就可能会对周围组织，如气管、食管、喉返神经等产生压迫，从而表现出呼 吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等症状。这也是手术干预桥本甲状腺炎的重要指征之一。国外某家医 院的一项临床研究，对接受甲状腺切除术的 1791 名患者进行了统计，311 名患者被诊断为桥本甲状 腺炎，其中有 133 名患者共表现出 170 种明显的术前症状，而有 107 项症状与压迫相关，占全部症 状的 63%，并且在接受手术治疗后，100 项与压迫相关的症状得到了改善。从中我们可以看出，桥 本甲状腺炎的确可以出现压迫相关症状，并且这种压迫症状也是其常见的表现之一。此外，越来越 多的文献证实了桥本甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的危险因素。换句话说，桥本甲状腺炎伴发甲状腺 癌的情况越来越常见。对于典型的桥本甲状腺炎伴发甲状腺肿瘤，当体积达到一定程度时也会表现 出相应的压迫症状，但与单纯桥本甲状腺炎导致的甲状腺肿不同，伴有肿瘤的患者更多表现为孤立 性结节、质地较硬，同时常伴有颈部淋巴结肿大。从组织学来看，结节部分可能为甲状腺瘤或甲状 腺癌，而周围部分为桥本甲状腺炎。值得注意的是，桥本甲状腺炎伴发甲状腺癌并非仅见于成人， 也有文献报道了儿童青少年桥本甲状腺炎合并甲状腺癌的病例。如 Penta L 等报道了一例 15 岁女性 患者桥本甲状腺炎伴甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的病例。因此，当临床发现甲状腺肿大伴颈部 淋巴结肿大且有压迫症状时应考虑合并肿瘤的可能，进行 FNAC 或切除活检。 （五）颈部疼痛 桥本甲状腺炎存在一种罕见的特殊类型称为疼痛性桥本甲状腺炎，也常被称为桥本甲状腺炎急 性加重。同样主要见于女性，但它常以颈部疼痛和发热为主要临床表现。其症状类似于亚急性甲状 腺炎，实验室检查可见 ESR 和 CRP 水平升高，容易造成临床误诊，因此，甲状腺自身抗体的检查 具有鉴别意义。疼痛性桥本甲状腺炎的疼痛症状表现为单叶或整个甲状腺的隐匿性、进行性疼痛或 322 中西医结合甲状腺病学 急性无法忍受的疼痛，疼痛最初可能从甲状腺的一叶开始，几天或几个月内可能会引起另一叶的疼 痛。同时约有 10%的桥本甲状腺炎患者会出现甲状腺萎缩，表明甲状腺功能衰竭的终末期。此外， 疼痛性桥本甲状腺炎也是造成甲状腺萎缩的原因之一。口服皮质类固醇或非甾体抗炎药可能能够缓 解疼痛，但起效后的停药可能会导致疼痛症状的复发。手术治疗可能能够缓解症状，但同样存在复 发可能。在国外的一例病例报告中，报道了通过这种非典型症状诊断桥本甲状腺炎的困难性与治疗 的特殊性。此外，对于伴有甲状腺癌的桥本甲状腺炎的部分患者来说，也会出现颈部疼痛的症状， 在临床诊疗中应注意仔细甄别。 （六）眼部症状 对于桥本甲状腺炎患者来说，眼部表现也是其常见的症状之一。国外有流行病学显示，约 6% 的桥本甲状腺炎患者会出现临床症状明显的甲状腺相关眼眶病（TAO）。患者以浸润性突眼为主， 常被称为突眼型桥本甲状腺炎。有研究称突眼型桥本甲状腺炎与 Graves 眼病发病机制相似，都是 因为自身免疫反应，引起的眼眶脂肪和肌肉的炎症及扩张。事实上，突眼型桥本甲状腺炎并非是一 种轻微的眼部症状，它的病变过程涉及广泛的眼部周围组织，这些组织的病变将导致眼球突出、眼 周软组织水肿和眼球活动障碍。根据已有的病例报告，总结突眼型桥本甲状腺炎眼部症状包括疼痛、 刺激、过度流泪、复视和视力下降，同时这些症状也将对生活质量产生强烈的负面影响。此外，严 重的眼组织周围病变可能会导致视神经受压，出现视力障碍，甚至失明。突眼型桥本甲状腺炎通常 影响双眼，而只有 10%～14%的患者出现单侧眼眶病，但其严重程度并非由其单侧或双侧病变所决 定。因此，当诊断为突眼型桥本甲状腺炎时，应立即采取手段干预，并积极随访。 （七）消化系统症状 有些资料表明甲状腺病患者会出现一些非特异性的消化系统症状，如腹痛、腹胀、腹泻、恶心、 呕吐等。随着近些年对肠-甲状腺轴研究的深入，发现桥本甲状腺炎可能与一些消化系统免疫性疾 病的发生有关，如乳糜泻，从而表现出腹痛、腹胀、排便异常等消化系统症状。在国外的一项对 80 例年龄在 6～17.9 岁的甲状腺自身抗体阳性患者的回顾性研究发现乳糜泻的患病率为 1.25%(1/80)， 与健康儿科人群相比，诊断为桥本甲状腺炎的患者中乳糜泻的患病率更高。虽然关于两种疾病之间 的关联和机制还尚不清楚，但可以肯定的是，不论是自身免疫性甲状腺炎本身，还是桥本甲状腺炎 伴乳糜泻都会表现出一些消化系统症状，虽然不具有特异性，但也应在临床诊疗中加以关注。 （八）神经系统症状 桥本甲状腺炎存在着一种罕见而严重的以神经系统症状为表现的情况，称为与自身免疫性甲状 腺炎（SREAT）相关的类固醇反应性脑病，常称为桥本脑病。桥本脑病的首次报道来自英国的 Brain 勋爵，他在 1966 年报道了一名患有桥本甲状腺炎的 49 岁男子，以反复出现的认知功能障碍、意识 障碍、幻觉和中风样表现为主要症状，并在给予皮质类固醇后症状消退。自第一次报告以来至今， 已有文献报道类似病例 300 多例，其中儿童 30 多例。大多数桥本脑病患者甲状腺自身抗体滴度升 高，但甲状腺功能正常。常见神经系统症状是意识障碍、行为改变和行为混乱，其次是认知功能障 碍、不自主运动、癫痫发作和共济失调，同时也有关于死亡和癫痫持续的报道。脑电图异常和脑 SPECT（单光子发射计算机断层成像术）上脑血流量减少是常见现象。相比之下，除了弥漫性皮质 下病变和边缘病变外，脑部 MRI 异常很少见。桥本脑病患者存在不同的临床表型，包括急性脑病、 慢性精神病形式和其他特殊临床表现，如边缘脑炎、进行性小脑共济失调和克雅氏病（CJD）形式 等。桥本脑病的小脑共济失调形式在临床上与脊髓小脑变性（SCD）相似，其特征是无眼球震颤、 无或轻度小脑萎缩，以及脑电图（EEG）上的脑波活动减少。同时，有病例报道了桥本脑病患者在 接受皮质类固醇治疗过程中症状仍反复出现，且在 2 年后症状加重的情况下出现，足以看出桥本脑  第十九章 桥本甲状腺炎的症状学与生活质量研究进展 323 病的诊治复杂性与影响长久性。在临床中，当桥本甲状腺炎患者出现神经系统症状时应考虑到这一 罕见的情况出现。 （九）精神、心理症状 有研究表明包括桥本甲状腺炎在内的许多甲状腺病都存在精神、心理症状，对于桥本甲状腺炎 来说最常见的表现为情感障碍、焦虑和抑郁。在这项研究中发现桥本甲状腺炎患者和一般甲状腺病 患者可能在很大程度上受到难以识别和描述的情绪影响，从而专注于外界事件，而不是内在感受， 并在相关量表（贝克抑郁量表 BDI-Ⅱ、汉密尔顿焦虑量表 HAM-A、健康调查简表 SF-36）的平均 分数中显示出抑郁、严重焦虑和较低的心理健康调节生活质量（HRQoL）。此外，研究还表明焦虑 症状可能与桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体状态之间呈正相关，较高的甲状腺自身抗体滴度可能 会导致更严重的焦虑症状出现。因此，除了关注桥本甲状腺炎患者实验室指标的同时，也应关注其 精神、心理健康，必要时给予心理疏导及治疗。 （十）疲劳与肌肉不适 疲劳可能是甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者最常见的症状，也是为数不多的全身症状表 现。在一项对 24 名甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者与 25 名健康对照者评估身体易疲劳性的临 床试验中发现，甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者表现出更加明显的身体易疲劳性。与此同时， 桥本甲状腺炎患者的疼痛和疲劳感知增加似乎导致了这些患者出现非特异性的肌肉不适，并猜测甲 状腺自身免疫在隐藏的神经肌肉受累中可能具有致病作用。而在另一项研究中表明，桥本甲状腺炎 的确存在肌肉局灶性的改变，包括肌肉中度至重度萎缩、坏死、卫星细胞活化、自噬体、毛细血管 改变及巨噬细胞和肥大细胞浸润等，并提出这一过程可能与自身免疫的过程相互影响，与甲状腺的 功能状态无关。关于疲劳及桥本甲状腺炎其他全身性表现还有待进一步总结研究。 （十一）其他系统受累表现 桥本甲状腺炎作为自身免疫病的一种，可伴随多种其他免疫相关性疾病的出现，表现为多发性 自身免疫病，如桥本甲状腺炎伴白癜风、艾迪生病、糖尿病、恶性贫血、斑秃、特发性甲状旁腺功 能低下、重症肌无力、系统性红斑狼疮等疾病，也被称为“自身免疫性多腺体衰竭综合征”或“多 肉芽肿衰竭综合征”。在临床症状方面则表现为多种自身免疫病症状共同存在。关于桥本甲状腺炎 并发其他自身免疫病的发生机制也提出了多种假说，如活性氧（ROS）等。但具体病因、机制、临 床表现及治疗仍有待进一步研究。 二、生 活 质 量 有研究资料显示，桥本甲状腺炎患者往往因为上述症状的存在，会对生活质量产生影响。Adnan Menderes 大学门诊部曾做过一项研究，他们对 84 名 18 岁以上的甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患 者进行了健康相关的生活质量问卷（SF-36）调查，首先发现较高的甲状腺抗体水平与生活质量评 分呈负相关，即具有较高 TPOAb 和 TGAb 水平患者的生活质量评分明显较低，这一结论与 Marion Patti 等研究抗甲状腺抗体与甲状腺功能正常的儿童和成人生活质量下降之间存在联系的结论相似。 其次发现具有较高 TPOAb 和 TGAb 滴度的患者的生活质量评分更低（P＜0.001）。此外，TPOAb 和 TGAb 阴性组的所有维度得分均显著高于抗体阳性组，表明其生活质量优于抗体阳性组。研究认 为，除了甲减外，高抗体水平是导致桥本甲状腺炎相关症状发展的促成因素之一，并导致了生活质 量的降低。在 Müssig K 等的一项研究中，对 64 名甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者通过症状检 查表-90-修订版（SCL-90-R）来探索甲状腺过氧化物酶抗体、症状和生活质量三者之间的可能关系， 324 中西医结合甲状腺病学 它们首先发现相较于甲状腺过氧化物酶抗体阴性患者，抗体阳性患者的身体和心理健康更差；其次 TPOAb 滴度高于正常参考值的患者在症状问卷上报告的症状数量明显更多，包括慢性疲劳、头发 干燥、吞咽困难、慢性易怒和慢性神经紧张等。此外，TPOAb 阳性的 HT 患者的 SCL-90-R 测试结 果虽在正常范围内，但与 TPOAb 阴性人群相比，它们的心理社会痛苦负荷更高，可能表明其更易 引发精神疾病，这一结论与之前提到的关于桥本甲状腺炎患者可能具有述情障碍、情绪困扰和生活 质量感知能力下降的研究结论相似，同时越来越多的证据也支持这一观点。最后，他们认为较高的 TPOAb 水平独立于甲状腺功能，能够导致较差的身体和心理健康状况，并且提出 TPOAb 水平具有 对未来心理社会表现一定的预测价值。此外，在治疗方面有学者提出甲状腺手术可能能够改善桥本 甲状腺炎女性患者的生活质量，但这一结论仍有待进一步研究。 综上所述，无论甲状腺功能正常与否，桥本甲状腺炎这种疾病本身可伴随不同程度的甲状腺局 部症状和不同系统的全身症状，对生活质量产生明显或潜在的影响。这就提示我们在科学研究中， 要重视桥本甲状腺炎症状学和对生活质量影响层面的深入探究和剖析；在临床诊疗中，一方面通过 掌握该病的症状特点，做到疾病的早期发现和早期治疗，同时也把症状和生活质量的改善程度作为 该病治疗的疗效评价的重要指标之一。 （祁 烁）