Catécholamines et Interférences Médicamenteuses (PDF)

Catécholamines et interférences médicamenteuses Dr Haifa Ben Romdhane Service de pharmacologie clinique  INTRODUCTION  Les catécholamines: médiateurs endogènes du système nerveux sympathique  Grande variété de médicaments qui modulent les effe...

Catécholamines et interférences médicamenteuses Dr Haifa Ben Romdhane Service de pharmacologie clinique  INTRODUCTION  Les catécholamines: médiateurs endogènes du système nerveux sympathique  Grande variété de médicaments qui modulent les effets des catécholamines  L’affinité (sélectivité) de ces médicaments aux différents récepteurs des catécholamines ➔ effet thérapeutique effet indésirable  Les médicaments qui miment les actions des catécholamines ➔ sympathomimétiques  Les médicaments qui antagonisent les effets des catécholamines ➔ sympatholytiques I- RAPPEL PHYSIOLOGIQUE Organisation du système nerveux Ganglion latéro-vertébral Noradrénaline+++ Dopamine Médullosurrénale Adrénaline+++ 80% Noradrénaline 15% Dopamine 5%  LES CATECHOLAMINES ENDOGENES 1- Biosynthèse: - 2- Stockage et libération:  Stockage: dans des granules de sécrétion contenues dans les neurones et les cellules chromaffines de la médullosurrénale.  Libération: par exocytose, en cas d’influx nerveux émanant des neurones pré-ganglionnaires. 3- Inactivation:  Recapture pré-synaptique +++  Biodégradation enzymatique: COMT: Catéchol-O-Méthyl-Transférase (extra-neurale) MAO: monoamine oxydase (intra-neuronal) Recapture Dégradation  HVA vanil VMA 4- Les récepteurs adrénergiques (localisation):  4- Les récepteurs adrénergiques (effet pharmacologique): α1 α2 β1 β2 β3 1 Cœur - - Inotrope: I (+) - - Chronotrope: C (+) Bathmotrope: B (+) Dromotrope: D (+) Vaisseaux systémiques vasoconstriction Vasodilatation - vasodilatation - Vaisseaux coronaires - (feedback négatif) vasodilatation Bronches - - - bronchodilatation - Utérus contraction - - relaxation - Vessie relaxation Œil Contraction Sécrétion de l’humeur - - (mydriase) aqueuse AJG - Sécrétion rénine Sécrétion rénine - - Foie - - - Néoglucogenèse - glycogénolyse Muscle squelettique - - - Glycogénolyse - excitation adipocytes - lipolyse - - lipolyse T. digestif Contraction des - - péristaltisme - sphincters 4- Les récepteurs adrénergiques (effet pharmacologique):  Au niveau central: la NA et la dopamine ➔la régulation de l’humeur le maintien de l’éveil et de la vigilance l’anorexie II- MEDICAMENTS DU SYSTÈME SYMPATHIQUE  LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME SYMPATHIQUE directs Agonistes sympathomimétiques Action sur les récepteurs indirects Médicaments du système sympathique directs Action sur le Antagonistes métabolisme symopatholytiques des médiateurs indirects II- A-LES SYMPATHOMIMETIQUES  1- LES SYMPATHOMIMÉTIQUES DIRECTS : 1.1- Agonistes adrénergiques mixtes α et β 1.2- Agonistes β adrénergiques Agoniste mixte β1 et β2 Agoniste sélectif β1 Agoniste sélectif β2 Agoniste sélectif β3 1.3- Agonistes α1 adrénergiques 1.1- Agonistes mixtes α et β : L’adrénaline (épinephrine): a- Propriétés pharmacodynamiques : catécholamine naturelle agoniste α1, α2, β1 et β2  Effet α: vasoconstriction périphérique ➔ Élévation de la pression artérielle  Effet β: stimulant cardiaque (β1): I (+), C (+) ➔élévation du débit cardiaque D (+) ➔ augmentation de la vitesse de conduction B (+) ➔ effet arythmogène relaxation du muscle bronchique (β2) ➔ bronchodilatation  1.1- Agonistes mixtes α et β: L’adrénaline (épinephrine): b-Indication :  Traitement de choix de choc anaphylactique ou anaphylaxie sévère: (Bronchodilatation, inhibition des médiateurs de l’allergie, la perméabilité vasculaire)  Arrêt cardiaque c-Effets indésirables :  Tachycardie, palpitations (C +)  Angine de poitrine (augmentation MVO2: I+, C+ → ischémie myocardique)  Arythmie auriculaire et ventriculaire  Augmentation de la glycémie 1.1- Agonistes mixtes α et β: La noradrénaline a- Propriétés pharmacodynamiques : Catécholamine naturelle agoniste α+++ et β1+ Le plus puissant stimulant des récepteurs α ➔ Vasoconstriction générale hormis les coronaires ➔ Augmentation de la pression artérielle ( Résistances artérielles systémiques) b-Indication : Traitement de première intention du choc septique (vasoplégie) 1.1- Agonistes mixtes α et β: La noradrénaline c-Effets indésirables :  Froideur et pâleur des extrémités (lésion ischémique due à une action vasoconstrictrice puissante)  Nécrose au site d’injection 1.1- Agonistes mixtes α et β: La dopamine a- Propriétés pharmacodynamiques : catécholamine naturelle À faible dose < 5 μg/kg/mn Action sur les récepteurs dopaminergiques D1 périphériques ➔ vasodilatation des vaisseaux rénaux (augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse) À dose intermédiaire 5-10 μg/kg/mn Action préférentielle sur β1: effet inotrope (+) À forte dose > 10 μg/kg/mn Agoniste α++ β1+++: vasoconstriction et inotrope (+) 1.1- Agonistes mixtes α et β: La dopamine b-Indication :  Traitement de choc à bas débit cardiaque ou avec oligurie c-Effets indésirables :  Tachycardie, palpitations  Angine de poitrine  Vasoconstriction périphérique 1- Les sympathomimétiques directs : 1.1- Agonistes adrénergiques mixtes α et β 1.2- Agonistes β adrénergiques Agoniste mixte β1 et β2 Agoniste sélectif β1 Agoniste sélectif β2 Agoniste sélectif β3 1.3- Agonistes α1 adrénergiques 1.2- Agonistes β adrénergiques: Isoprénaline a- Propriétés pharmacodynamiques : catécholamine synthétique agoniste β non sélectif (β1 et β2)  Effet β1 : stimulant cardiaque puissant : I (+), C (+) ➔élévation du débit cardiaque D (+) ➔ augmentation de la vitesse de conduction B (+) ➔ effet arythmogène  Effet β2: Relaxation du muscle lisse vasculaire ➔ vasodilatation Relaxation du muscle bronchique ➔ bronchodilatation 1.2- Agonistes β adrénergiques: Isoprénaline b-Indication :  les troubles de la conduction cardiaque sévères (bloc auriculo-ventriculaire de type 3 ) et bradycardie extrême c-Effets indésirables :  Tachycardie, palpitations  Angine de poitrine  Trouble de rythme: le + arythmogène  Augmentation de la glycémie 1.2- Agonistes β adrénergiques: Dobutamine a- Propriétés pharmacodynamiques : Catécholamine synthétique agoniste β1 stimulant cardiaque : I (+), C (+) ➔élévation du débit cardiaque et de la PA D (+) ➔ augmentation de la vitesse de conduction B (+) ➔ effet arythmogène b-Indication : Insuffisance cardiaque aigue et choc cardiogénique  1.2- Agonistes β adrénergiques: Dobutamine c-Effets indésirables :  tachycardie  Angine de poitrine  Trouble de rythme 1.2- Agonistes β adrénergiques: β 2 mimétiques Exemples: Salbutamol (Ventoline®) Terbutaline (Bricanyl®) a- Propriétés pharmacodynamiques : Stimulation des récepteurs β 2 ➔ relaxation du muscle lisse:  Bronchique: bronchodilatation  Utérin : relaxation  Vasculaire: vasodilatation 1.2- Agonistes β adrénergiques: β 2 mimétiques b-Indication :  Asthme +++  Menace d’accouchement prématuré: tocolytique c-Effets indésirables :  Tachycardie, palpitations : par mécanisme réflexe à l’hypotension et par stimulation des récepteurs β 2 (20%) au niveau cardiaque  Tremblement 1.2- Agonistes β adrénergiques: β 3 mimétiques  Diminution de la lipolyse ➔ en cours d’étude pour traitement de l’obésité  Relaxation du muscle lisse de la vessie ➔ antispasmodique urinaire indiqué en cas d’hyperactivité vésicale (mirabégron) 1- Les sympathomimétiques directs : 1.1- Agonistes adrénergiques mixtes α et β 1.2- Agonistes β adrénergiques Agoniste mixte β1 et β2 Agoniste sélectif β1 Agoniste sélectif β2 Agoniste sélectif β3 1.3- Agonistes α1 adrénergiques 1.2- Agonistes α1 adrénergiques: a- Propriétés pharmacodynamiques : Contraction+++ Vaisseaux: vasoconstriction systémique Œil: Contraction de muscle de l’iris ➔mydriase Utérus: contraction du muscle utérin 1.2- Agonistes α1 adrénergiques: b- utilisation thérapeutique: Traitement de l’hypotension orthostatique (midodrine) Décongestionnant de la muqueuse nasale (naphazoline: voie nasale) Traitement de la crise de migraine (ergotamine) En association avec les anesthésiques locaux (qui sont vasodilatateurs) Dilatation de la pupille lors du fond d’œil (phénylephrine: collyres) Ocytocique: stimule la contraction utérine lors d’une hémorragie de délivrance ou atonie post-partum (methylergotamine) En résumé: α1 β1 β2 β3 Adrénaline +++ +++ +++ + Noradrénaline +++ + - - Dopamine ++ +++ - - Isoprénaline - +++ +++ + Dobutamine - +++ + - Β2 mimétiques - - +++ - Β3 mimétiques - - - +++ α1 stimulants +++ - - - 2- LES SYMPATHOMIMÉTIQUES INDIRECTS : Augmentation de la synthèse Augmentation de Diminution de la libération l’inactivation 2.1- Augmentation de la synthèse :  L-DOPA: précurseur de la dopamine L-DOPA Dopamine dopa décarboxylase Indications:  Maladie de Parkinson (dégénérescence de la voie dopaminergique au niveau central) 2.1- Augmentation de la synthèse : Effets indésirables: - périphériques: ▪ À faible dose: stimulation des Rc dopaminergiques D1 rénaux → natriurèse ▪ À forte dose: Accès d’HTA (dopamine→ NA→ effet α stimulant) Tachycardie et trouble de rythme (NA→ effet β stimulant) - centraux: Psychose, délire , hallucinations 2.2- Augmentation de la libération :  Action sur les granules de stockage: Ephedrine Indications: Décongestionnant de la muqueuse nasale Hypotension au cours de l’anesthésie Effets indésirables:  Palpitation  HTA  Tremblement  Insomnie  2.2- Augmentation de la libération : Blocage des Auto-récepteurs α2 présynaptiques : augmentation de la transmission noradrénergique Levée de l’inhibition➔ augmentation de la libération de NA Yohimbine ➔ hypotension orthostatique, insuffisance érectile Miansérine, mirtazapine ➔augmentation de NA au niveau central: Antidépresseur 2.3- diminution de l’inactivation  Inhibition de la recapture:  Amphétamines: stimule la vigilance, anorexigène retiré de marché, drogue EI: cardiovasculaires et surtout risque de dépendance  Anti-dépresseurs imipraminiques et antidépresseurs inhibiteurs mixtes de la recapture de sérotonine et NA: ➔ EI: inversion de l’humeur (accès maniaque) arythmie 2.3- diminution de l’inactivation  Inhibition de la dégradation :  IMAO- A (inhibe le catabolisme de NA) Anti-dépresseurs  IMAO-B (inhibe le catabolisme de dopamine) ➔ Majorité des IMAO délaissée: pic hypertensif brutal provoqué par l’ingestion concomitante d’aliments riches en amines sympathomimétiques ou riche en précurseur (lait, fromage)  ICOMT ➔ traitement de la maladie de parkinson III-B- LES SYMPATHOLYTIQUES  1- LES SYMPATHOLYTIQUES DIRECTS : 1.1- Les α1 bloquants 1.2- Les β bloquants 1.1- α1 bloquants : a- Propriétés pharmacodynamiques : Antagonistes compétitifs des récepteurs α1 adrénergiques post-synaptiques: ➔ Au niveau périphérique : relaxation du muscle lisse: - vasculaire: vasodilatation systémique (artérielle et veineuse) - Vésical: diminution de constriction du trigone vésical et de l’urètre ➔ Au niveau central : effet sédatif 1.1- α1 bloquants : b- Indications : - HTA -Prazocine (minipress®) - Insuffisance cardiaque -Urapidil (eupressyl ®) - Maladie de Raynaud - Hypertrophie bénigne du prostate : Alfuzosine (xatral ®) - Pics hypertensifs paroxystiques de phéochromocytome : Phentolamine 1.1- α1 bloquants : c- Effets indésirables : - Phénomène de 1ère dose: hypotension orthostatique avec syncope ➔ Commencer par faibles doses, le soir au coucher chez un malade en décubitus dorsal puis augmenter progressivement les doses - Tachycardie réflexe - Rétention hydrosodée - Céphalées (vasodilatation des artères crâniennes) Ces effets sont moins fréquents avec les formes à libération prolongée  1- LES SYMPATHOLYTIQUES DIRECTS : 1.1- Les α1 bloquants 1.2- Les β bloquants 1.2- β bloquants : a- propriétés pharmacodynamiques : Pouvoir adrénolytique: Antagonistes compétitifs , spécifiques et réversibles des récepteurs β adrénergiques ➔ inhibent les effets β adrénergiques des catécholamines 1.2- β bloquants : Blocage localisation Effets β1 Cœur I (-) C (-) D (-) B (-) ➔ diminution de consommation en O2 AJG Diminution de la sécrétion de rénine ➔ diminution sécrétion de l’AGII et d’aldostérone Effets recherchés Œil Diminution de sécrétion de l’humeur aqueuse ➔ réduction de la tension oculaire ➔ Indications: HTA Insuffisance coronaire Troubles de rythme glaucome 1.2- β bloquants : ➔ Indications:  L’insuffisance cardiaque chronique stable : Réduction des effets néfastes des catécholamines Inhibition du SRAA fortement sollicités dans l’insuffisance cardiaque ➔ anti-remodelage 1.2- β bloquants : Blocage localisation Effets β2 Bronches Bronchoconstriction Vaisseaux Vasoconstriction Effets indésirables Foie Inhibe la néoglucogenèse et la glycogénolyse β3 Adipocytes Diminution de la lipolyse ➔ Effets indésirables : Aggravation d’un asthme Aggravation d’une artériopathie sévère Hypoglycémie et masquage des signes sympathiques chez les diabétiques Troubles lipidiques 1.2- β bloquants : a- propriétés pharmacodynamiques : Cardiosélectivité :  Affinité pour les récepteurs β1 (cœur , AJG) >>>> β2  Cette propriété n’est pas absolue (les β bloquants perdent cette sélectivité à des doses plus fortes)  Implications thérapeutiques importantes +++ : - Limiter la bronchoconstriction et la vasoconstriction - Éviter l’aggravation de l’hypoglycémie et les troubles lipidiques - Effet optimal sur l’HTA 1.2- β bloquants : a- propriétés pharmacodynamiques : Activité sypathomimétique intrinsèque (ASI) :  Effet agoniste partiel β mimétique ➔ atténuation bu blocage adrénergique 1.2- β bloquants :  Intérêt +++ : - Tempérer la brutalité de l’action antagoniste ( bradycardie) - Atténuer les effets indésirables (liés au blocage β2 et β3) : bronchoconstriction, vasoconstriction, troubles lipidiques  2- LES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS : 2.1- diminution de la synthèse 2.2- inhibition de stockage 2.3- inhibition de la libération 2.1- diminution de la synthèse: α méthyl dopa (Aldomet®) a- Mécanisme d’action: α Méthyl dopa Méthyl dopamine Méthyl noradrénaline 2.1- diminution de la synthèse: α méthyl dopa (Aldomet®)  La Dopa décarboxylase est détournée vers le métabolisme du méthyl-dopa ➔ Réduction de la synthèse de la noradrénaline + la méthyl noradrénaline stimule les récepteurs α2 présynaptiques ➔ vasodilatation b- Indication : HTA c- Effets indésirables :  Hypotension orthostatique  Sédation et somnolence 2.1- diminution de la synthèse: α méthyl tyrosine a- Mécanisme d’action: b- Indication : Pics hypertensifs paroxystiques de phéochromocytome  2- LES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS : 2.1- diminution de la synthèse 2.2- inhibition de stockage 2.3- inhibition de la libération 2.2- inhibition de stockage: réserpine a- Mécanisme d’action: Se fixe sur les protéines des granules ➔ empêche le stockage des Neuromédiateurs ➔ déplétion périphérique des stocks de catécholamines. b- Indication : HTA c- Effets indésirables : bradycardie effet sédatif  2- LES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS : 2.1- diminution de la synthèse 2.2- inhibition de stockage 2.3- inhibition de la libération 2.3- inhibition de la libération: clonidine (catapressan®) a- Mécanisme d’action: stimulation des Auto-récepteurs α2 présynaptiques ➔ Diminution des taux sanguins d’A et de la NA ➔ Diminution du tonus vasculaire: vasodilatation b- Indication : HTA c- Effets indésirables : hypotension orthostatique sédation et somnolence II-C-LES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LES RECEPTEURS DOPAMINERGIQUES 1- Les récepteurs dopaminergiques : Récepteurs localisation Effets Classe D1 Rein++ Vasodilatation des vaisseaux rénaux Effet natriurétique Cœur++ Inotrope (+) SNC+ Stimulation de la vigilance Classe D2 SNC+++ Voie mésolimbique ➔ hyperactivité, motivation Voie mésocorticale ➔ vie émotionnelle Voie nigrostriée➔ contrôle les mouvements volontaires Voie hypothalamique➔ inhibe la libération de prolactine Area postrema ➔ effet émétisant 2- Les agonistes dopaminergiques : a- Mécanisme d’action: Ils agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques: - Les dérivés des alcaloides de l’ergot de seigle (ergopeptines): Exemples: Lisuride: Dopergine® - Les composés synthétiques plus spécifiques des récepteurs D2 Exemples: Apomorphine (Apokinon ®) 2- Les agonistes dopaminergiques : b- Indications:  Maladie de Parkinson ( déficit dopaminergique par dégénérescence de la voie nigro-striée dopaminergique du SNC) : dyskinésie+tremblement+rigidité  Traitement de l’hyperprolactinémie: Bromocriptine (Parlodel ®) 3- Les antagonistes dopaminergiques : Les neuroleptiques a- Mécanisme d’action: Antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 au niveau des voies dopaminegiques du système nerveux central ➔ Indication: - Traitement des signes productifs (délire, hallucination) et les signes déficitaires (indifférence psychomotrice) de la schizophrénie - Vomissement (métoclopramide: antagoniste de D2 du area postrema) 3- Les antagonistes dopaminergiques : Les neuroleptiques b- Effets indésirables: - Signes extrapyramidaux : Dyskinésie - Effets endocriniens: Syndrome aménorrhée galactorrhée, gynécomastie