Séchage et Lyophilisation (PDF) 2024-2025

UNIVERSITÉ BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALÉNIQUE Présenté par Dr Boutefnouchet Fériel 2024-2025 OBJECTIFS ⚫ Connaitre le principe de la dessication ⚫ Décrire les...

UNIVERSITÉ BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALÉNIQUE Présenté par Dr Boutefnouchet Fériel 2024-2025 OBJECTIFS ⚫ Connaitre le principe de la dessication ⚫ Décrire les différents procédés de dessication ⚫ Donner quelques applications dans le domaine pharmaceutique  Introduction La dessiccation a pour but d’éliminer par vaporisation un corps liquide volatil contenu dans un autre corps non volatil. En pharmacie, le liquide volatil est généralement l’eau et le corps à sécher solide. Cette opération intervient à de nombreux niveaux : soit pour transformer un produit liquide ou pâteux en produit solide, soit pour éliminer l’eau, facteur d’instabilité. L’eau à éliminer peut se trouver dans différents états qui sont schématiquement : l’eau de constitution ou eau de cristallisation l’eau d’adsorption l’eau libre imprégnant les substances à sécher. Eau de constitution ou eau de cristallisation L’eau de constitution est liée chimiquement à la molécule et souvent difficile à enlever sans dénaturer le produit, on ne cherche généralement pas à éliminer l’eau de constitution. Eau d’adsorption Une substance placée dans une atmosphère à humidité relative déterminée acquiert une humidité en équilibre avec cette humidité atmosphérique. L’humidité d’équilibre étant fonction de l’humidité relative de l’air ambiant. Eau libre imprégnant les substances à sécher Selon les conditions opératoires, le séchage enlève l’eau libre et plus ou moins d’eau adsorbée.  Au cours du séchage, il y a passage de l’eau de l’état liquide à l’état gazeux (lyophilisation exceptée) et la vitesse de séchage dépend de deux facteurs principaux : la vitesse d’évaporation de l’eau au niveau de la surface du solide ; la vitesse de migration de l’eau à l’intérieur du solide vers l’extérieur.  La vitesse de migration de l’eau à l’intérieur du solide vers l’extérieur ⚫ Elle dépend encore : de l’humidité relative de l’air ambiant, du renouvellement de l’air à la surface du solide, de la surface du solide qui doit être aussi grande que possible, d’où l’intérêt de sa division avant séchage, de la pression : plus elle est basse et plus on peut opérer à basse température, de la quantité de calories fournies en cours de la dessiccation du fait que l’évaporation de l’eau absorbe des calories.  Principe de séchage Lors d’une opération de séchage, la teneur en eau va diminuer jusqu’à une certaine limite à cause de l’équilibre de l’humidité de la substance avec celle de l’atmosphère. Le séchage comporte trois étapes: 1ère étape: C’est l’eau qui se trouve à la surface de la substance Vitesse à sécher qui est éliminé en premier. 2 1 2ème étape: Il y a un ralentissement de la vitesse de séchage. l’eau va migrer de l’intérieur de la substance à sécher vers la surface afin de remplacer l’eau qui Temps s’est évaporé. 3ème étape: vitesse décroissante. La surface n’est plus saturée comme dans l’étape 2.  En pharmacie galénique, le choix du procédé de dessiccation dépend: de la matière à traiter, c’est-à-dire de la texture du produit, de la sensibilité du principe actif à la chaleur et à l’oxygène de l’air du degré de dessiccation à réaliser dont va souvent dépendre la durée de conservation. Dans les procédés de séchage les calories sont fournies par : convection d’un fluide gazeux, conduction au contact d’une surface chauffée rayonnement, infrarouge ou hyperfréquence.  Air chaud Ce procédé d’application très générale est utilisé particulier pour les poudres et les granulés. On distingue deux catégories principales de séchoirs à air chaud : Séchoirs discontinus Séchoirs continus (ou séchoirs à contre-courant ou séchoirs- tunnels)  séchoirs discontinus Ils reçoivent une charge complète de produit à dessécher : Les étuves à température constante dans lesquelles les produits sont répartis sur des plateaux entre lesquels circule de l’air chaud. séchoirs discontinus Séchoirs à lit fluidisé Très employés pour les poudres et les granulés : la poudre se trouve dans un récipient dont le fond perforé est traversé de bas en haut par de l’air chaud. Ce courant d’air provoque un brassage de la masse humide jusqu’à dessiccation complète. Ce mode de séchage est plus rapide. séchoirs continus On les appels aussi les séchoirs à contre-courant ou séchoirs- tunnels. La substance humide arrive de façon continue à une extrémité du séchoir et en sort sèche à l’autre extrémité. L’air chaud circule en sens inverse. L’avantage de ces divers séchoirs: marcher en continu la dessiccation s’y fait progressivement. Séchoir continu à cylindre incliné Infrarouge Les longueurs d’onde les plus efficaces sont de 10000 et 12 000 Å. Ces rayons ont l’avantage de chauffer la masse en profondeur, l’énergie calorifique se produisant au sein de la matière «intérêt à répartir en couche mince les produits à sécher». Les lampes utilisées sont des lampes à filament de tungstène avec cuivrage intérieur de la moitié supérieure de l’ampoule. Le séchage peut se faire sur des plateaux ou dans un tunnel sur une bande sans fin. Séchoir tunnel à rayon IR Micro-ondes Le produit à sécher est placé dans un champ électrique alternatif de fréquence élevée de l’ordre de 2500 MHz. Les calories sont produites au sein de la matière à sécher, car l’énergie calorifique est provoquée par le mouvement des molécules polarisées. Le procédé est très sélectif : le récipient et l’air ambiant restent froids, tandis que l’eau chauffe facilement. La substance qui contient cette eau cesse de s’échauffer lorsque celle-ci est éliminée. Ce procédé est rapide, donne de bons résultats pour le séchage des granulés. Les installations sont peu encombrantes mais coûteuses. Sous vide La dessiccation des produits pouvant s’altérer à la chaleur et au contact de l’air se fait en général sous vide. L’abaissement de la pression permet d’opérer à plus basse température. Dans certains cas, l’association chaleur et vide est nécessaire pour rompre les liaisons eau–substrat. Les appareils de séchage sous vide fonctionnent en discontinu mais ils peuvent être statiques ou rotatifs. Sous vide Appareil statique ⚫L’appareil le plus courant est l’armoire à vide dans laquelle sont placés des plateaux superposés contenant le produit à sécher sous faible épaisseur. ⚫Le chauffage se fait par les étagères qui supportent les plateaux. Ces étagères sont constituées par des tubes ou des plaques dans lesquels circulent un fluide chaud ou des résistances électriques, on peut aussi avoir recours aux infrarouges. Sous vide Ce procédé est très Appareil statique utilisé en pharmacie pour les produits pulvérulents. Il est aussi applicable aux produits pâteux étalés en couches minces sur les plateaux. Armoire de séchage sous vide Sous vide Appareils de séchage rotatif ⚫Ils sont constitués soit par des cylindres fixes munis de pales rotatives qui soulèvent le produit pulvérulent pendant la dessiccation. Le chauffage se fait par circulation d’un fluide chaud dans les doubles parois de l’enceinte de séchage. Celle-ci est en relation avec un condenseur et une pompe à vide. ⚫L’avantage des appareils rotatifs est que la poudre est sans cesse remuée dans le vide pendant la dessiccation. En pharmacie, ils sont cependant moins utilisés que les armoires à vide. Séchage en présence de déshydratants Le séchage en présence de déshydratants est effectué en général: sous vide à la température ordinaire. La différence essentielle avec le procédé précédent est que la vapeur d’eau est captée non pas par un condenseur mais par un produit chimique avide d’eau : un déshydratant En diminuant la tension de vapeur d’eau dans l’enceinte de dessiccation et accélèrent donc le séchage. la capacité d’absorption de tous ces déshydratants est très limitée. Ils ne peuvent servir qu’à déshydrater une substance peu riche en eau et ne sont utilisés qu’à l’échelle du laboratoire. Séchage en présence de déshydratants De nombreux produits sont utilisables comme déshydratants éviter une rehydratation des produits conservés Meilleurs déshydratants Séchage sur cylindres Ce procédé permet le séchage direct des liquides, c’est-à- dire leur concentration à sec. Les séchoirs à cylindres sont constitués par un ou plusieurs cylindres chauffés intérieurement. Le liquide à dessécher est répandu sur la surface cylindrique en rotation. L’eau s’évapore et il reste une pellicule de matière sèche qui est détachée à l’aide d’un couteau ou racloir puis pulvérisée. L’écartement est réglé pour permettre le passage d’un film de liquide d’épaisseur convenable (1 à 1,5 mm pour le lait). Les couteaux doivent être placés aussi haut que possible pour avoir une durée de séchage suffisante. Il existe des séchoirs à cylindres sous vide pour dessécher des préparations enzymatiques ou contenant des hormones. Séchoir à cylindres  Séchage par dispersion ou nébulisation La solution ou suspension à sécher est dispersées en fines gouttelettes dans un courant d’air très chaud qui les transforme instantanément en petits grains de poudre. Ces gouttelettes dès leur formation se déplacent à la vitesse de 100 m/s. L’air étant à 150–200 °C, la dessiccation est réalisée en une fraction de seconde. Un examen au microscope montre que les globules poreux obtenus sont de taille à peine inférieure à celle des gouttelettes qui leur ont donné naissance. La forme des particules d’un nébulisât varie avec les conditions opératoires. Par ce procédé on peut sécher des liquides contenant des principes assez sensibles à l’action de la température. Même les phénomènes d’oxydation sont peu importants.  Séchage par dispersion ou nébulisation Influence du mode opératoire sur la qualité de la poudre Système de dispersion : Plus la taille des gouttelettes est réduite et plus la poudre est fine. Concentration du liquide : Plus le liquide admis dans l’appareil est dilué et plus le volume spécifique apparent de la poudre obtenue est élevé. La tension superficielle du liquide influe sur la taille des gouttelettes donc sur celles des particules de poudre. L’addition d’un surfactif permet d’obtenir une poudre plus fine. Température de l’air (ou du gaz chaud utilisé). Elle est en général de l’ordre de 150 à 200 °C. Il est sous-entendu que le résidu sec ne fond pas à cette température. Séchage par dispersion ou nébulisation Applications Il permet l’obtention de poudres de très bonne présentation, de volume spécifique apparent très élevé et facile à remettre en solution ou suspension. En pharmacie, des laits pour nourrissons sont tous desséchés par nébulisation, on a recours à la nébulisation pour les extraits secs, pour certaines poudres d’organes, certaines poudres enzymatiques, pour l’obtention de poudres destinées à la compression directe, etc.  UNIVERSITÉ BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALÉNIQUE Présenté par Dr Boutefnouchet Fériel 2024-2025 Plan  Objectifs  Introduction  Définition  Principe  Mécanisme  Paramètres d’une bonne lyophilisation  Applications de la lyophilisation en pharmacie Conclusion  Objectifs  Définir la lyophilisation  Comprendre le principe et le mécanisme de la lyophilisation  Connaitre les paramètres d’une bonne lyophilisation  Illustrer par des exemples l’application de la lyophilisation dans l’industrie pharmaceutique Introduction La lyophilisation est une technique de dessiccation par sublimation de la glace de solutions, de suspensions, de tissus animaux ou végétaux, etc. préalablement solidifiés par congélation. En effet, un produit lyophilisé se présente sous un aspect solide, friable et poreux, et se caractérise notamment par son avidité importante pour l’eau (solvants). Principe La lyophilisation consiste en l'élimination progressive de l'eau du produit préalablement congelé (phase solide) par passage à la phase vapeur (sans passage par la phase liquide). Ce changement d'état s'appelle la sublimation. Les conditions du procédé : basse température, pression réduite et absence de phase liquide intermédiaire. Les conditions à respecter: *T° < 0°C *Pression < 4,58 mm Hg Mécanisme Le procédé de lyophilisation repose en pratique sur les étapes suivantes :  Congélation  Sublimation  Condensation  Première étape : la congélation Elle doit être à la fois précoce et rapide, il faut (figer) le produit. La congélation doit être rapide pour que la glace formée se présente sous forme de microcristaux de glace qui laissent leurs traces sur le produit lyophilisé. Ce dernier serait donc très poreux. Par contre, la congélation lente donne de gros cristaux de glace. Ceci risque de dilacérer plus ou moins les tissus qui les contiennent. Les sources de froid pour avoir une température suffisamment basse sont : La neige carbonique et les gaz liquéfiés qui ne sont utilisés que pour les petites installations (Azote liquide). Les machines frigorifiques Ces appareils refroidissent une saumure ou de l’alcool qui circule ensuite dans le condenseur du lyophilisateur.  Pour avoir une congélation rapide : Les produits solides sont divisés et répartis en couches pas trop épaisses sur des plateaux. La congélation peut être assurée par la neige carbonique (- 80 °C) ou par l’azote liquide (- 196 °C). Pour les liquides, on peut envisager deux cas : flacon de grande capacité ou de petite capacité. Flacons de petite capacité: Les récipients sont placés verticalement dans des boites métalliques plates. Pour la congélation le fond des boites est plongé dans un bain d’alcool réfrigéré ou sur un nid de neige carbonique. Flacons de grande capacité : 250 mL, 500 mL ou 1 L.  Le liquide est étalé sur les parois par rotation du flacon pendant la congélation « en coquille » utilisée essentiellement pour le plasma : – Par rotation horizontale lente –Par rotation verticale rapide  Les flacons sont couchés sur des  La vitesse doit être suffisante cylindres entraîneurs de façon à ce pour que le liquide remonte sur que la partie inférieure soit plongée les parois verticales (1000 dans un bain réfrigérant. Le bain tr/min). Le refroidissement est peut être un mélange d’alcool et de assuré soit par un soufflage d’air glace carbonique (- 60 °C à - 70 °C). froid, soit par aspersion d’alcool froid.  Deuxième étape : la sublimation La sublimation de la glace se fait progressivement dans la masse du produit. Il se crée ainsi une infinité de canaux par lesquels la vapeur d’eau s’échappe du centre du produit vers l’extérieur et il ne reste finalement qu’un résidu sec de structure poreuse qui occupe sensiblement le même volume que la substance initiale. Ce résidu est facilement pulvérisable et peut se mettre instantanément en solution ou en suspension au moment de l’emploi (produit lyophile). La sublimation doit démarrer le plus tôt possible avant que le solide ne commence à se transformer en liquide. Elle est l’étape la plus longue et la plus onéreuse de l’opération et nécessite l’optimisation des paramètres opératoires. La vitesse de sublimation dépend généralement de la surface à travers laquelle la transformation solide-gaz s’opère, de l’épaisseur et de la porosité de la couche préalablement séchée pendant la sublimation.  Troisième étape : la condensation « piégeage des vapeurs ou séchage secondaire » La condensation par le froid est le moyen habituel d’élimination de la vapeur d’eau du circuit de lyophilisation. En fin de sublimation, la température du produit aura tendance à s’élever. Lorsqu’il ne contient plus que 2 à 5 p. 100 d’eau, le produit est ramené à + 25°C. Quand il ne reste plus que 1% d’eau, l’opération est terminée. On casse alors le vide et on pratique le conditionnement. Appareillage Appareil qui convient pour les flacons type antibiotiques : Les lyophilisateurs peuvent être très différents selon la nature et la quantité du produit à traiter.  Appareillage Appareil qui convient pour les flacons et ampoules:  On y trouve les principaux éléments du premier appareil mais, la canalisation du condensateur tapisse la paroi même de l’enceinte de sublimation et la congélation des produits se fait à l’extérieur avant l’introduction des plateaux dans l’appareil.  Paramètres opératoires qui pilotent le cycle de lyophilisation (Trois) : La température d’étagère ; la pression dans la chambre de séchage ; Le temps.  Appareils de contrôle indispensables : On enregistre les températures du condenseur, des plateaux et des produits à l’aide de couples thermoélectriques convenablement placés. On enregistre la pression dans l’enceinte.  Applications de la lyophilisation  Conservation des substances médicamenteuses fragiles  Conservation des greffons d’origine humaine ou animale  Conservation de la matière vivante  Applications à la technologie pharmaceutique  Conservation des substances médicamenteuses fragiles  Ce procédé convient particulièrement aux produits d’origine biologique dont on réduit ainsi au maximum la dénaturation des protéines. Produits d’origine humaine: le plasma humain et les produits de fractionnement du sang. Produits d’origine animale: les sérums, la tuberculine, de nombreux antigènes, des produits opothérapiques, des enzymes, etc. Produits d’origine végétale: extraits de plantes médicinales, vitamines, sucs de fruits , etc. Conservation de la matière vivante  Actuellement, la conservation d’organismes vivants à l’état lyophilisé est limitée au micro-organismes, bactéries et virus.  C’est sous forme lyophilisée que les souches bactériennes sont maintenant conservées (meilleures conditions).  Certains vaccins sont lyophilisés (BCG) ainsi que les ferments lactiques délivrés en poudres.  Applications à la technologie pharmaceutique  On y a recours : pour assurer la conservation d’un produit qui serait instable en solution ; pour dessécher sans les faire fondre les produits dont le point de fusion est très bas ; pour avoir un produit poreux facile à remettre en solution ou en suspension ; pour la répartition d’un produit solide en petites doses : il est plus facile de répartir en doses précises un liquide qu’un solide en poudre. La répartition du produit se fait donc en solution dans des petits flacons ou des ampoules et est suivie d’une lyophilisation ;  Applications à la technologie pharmaceutique Pour faciliter l’obtention de produits pulvérulents stériles  Il n’est pratiquement pas possible de stériliser un principe actif solide par la chaleur. Notons aussi que les autres procédés de stérilisation ne sont pas sans inconvénients.  La lyophilisation menée aseptiquement permet d’avoir une poudre stérile en partant d’une solution stérilisée « par filtration stérilisante par exemple ». Enfin, pour la fabrication des doses unitaires lyophilisées appelées lyophilisats (les lyophilisats oraux lyoc)  AVNATGES ET INCONVINIENTS  La lyophilisation, méthode de dessiccation sous vide et basse température (cryodessiccation) ;  L’avantage de la lyophilisation est le faible contenu en eau des produits résultants ce qui améliore considérablement leur stabilité ;  Les produits lyophilisés ont une structure poreuse ce qui permet leur reconstitution rapide en solution ou en suspension.  Le cycle de lyophilisation stabilise le produit en empêchant la croissance bactériologique ou les réactions enzymatiques.  Cependant la lyophilisation est une technique chère, en raison du coût des appareils, du coût de fonctionnement et de la durée des cycles.  Elle peut présenter certains risques, car une défaillance du lyophilisateur peut entraîner la perte complète de la charge.  De plus un produit lyophilisé ne peut être stérilisé dans le récipient final, ce qui oblige à installer des lignes de production aseptiques.