Farmacocinetica - Assorbimento e Distribuzione PDF

Farmacocinetica Studio quantitativo della cinetica (variazione nel tempo) di ADME di farmaci e dei loro metaboliti nell’organismo. Studi farmacologici sono condotti su modelli in vitro e su animali da laboratorio e per ottenere conoscenze fondamentali su relazioni dose-effetto terapeutico di ogni...

Farmacocinetica Studio quantitativo della cinetica (variazione nel tempo) di ADME di farmaci e dei loro metaboliti nell’organismo. Studi farmacologici sono condotti su modelli in vitro e su animali da laboratorio e per ottenere conoscenze fondamentali su relazioni dose-effetto terapeutico di ogni principio attivo e per estrapolare dati relativi alle condizioni di esposizione nell’uomo.  FARMACOCINETICA descrizione matematica delle variazioni dinamiche di concentrazione di un farmaco nell’organismo. In seguito alla somministrazione di una sostanza è possibile, in termini matematici, calcolare la sua concentrazione nel plasma e nelle diverse sedi di assorbimento considerando che la concentrazione del F nel sangue è in equilibrio con quella dei diversi distretti corporei.  FARMACOCINETICA Per trasferire all’uomo le informazioni farmacocinetiche ottenute da esperimenti su animali da laboratorio in vivo ed in vitro e su tessuti umani in vitro si utilizzano modelli matematici che considerano le differenze biologiche e fisiologiche di specie.  FARMACOCINETICA Per poter avere un effetto farmacologico una sostanza deve poter raggiungere una adeguata concentrazione nei tessuti bersaglio. I fondamentali processi che determinano la concentrazione di un farmaco in ogni momento e in ogni parte del corpo sono: Assorbimento e Distribuzione delle molecole del F trasformazione chimica, Metabolismo Escrezione del F o dei suoi metaboliti.  FARMACOCINETICA Nell’organismo le molecole possono muoversi in due modi: attraverso il compartimento per superamento barriere, fluido (torrente circolatorio) diffusione (brevi distanze)  FARMACOCINETICA Nell’organismo le molecole possono muoversi in due modi: attraverso il compartimento per superamento barriere, fluido (torrente circolatorio) diffusione (brevi distanze) la natura chimica del farmaco non determina influenze sostanziali. Il torrente circolatorio è una rete molto veloce di distribuzione per tutti i soluti.  FARMACOCINETICA Nell’organismo le molecole possono muoversi in due modi: attraverso il compartimento per superamento barriere, fluido (torrente circolatorio) diffusione (brevi distanze) la capacità di una sostanza di attraversare le membrane cellulari è fortemente influenzata dalla sua solubilità nei lipidi.  FARMACOCINETICA Esiste anche la diffusione acquosa in cui è fondamentale la dimensione della molecola. Il coefficiente di diffusione di una molecola è inversamente proporzionale alla radice quadrata del suo PM Molecole molto grandi diffondono lentamente PM farmaci 200-1000 scarsa influenza su diffusione acquosa  FARMACOCINETICA Nella maggior parte dei casi si considera l’organismo costituito da una serie di compartimenti ben interconnessi, in ognuno dei quali la [F] si considera uniforme. È il passaggio tra compartimenti diversi che implica l’attraversamento di barriere non acquose e che determina dove e per quanto tempo la sostanza sarà presente nell’organismo dopo la sua somministrazione. FARMACOCINETICA - ATTRAVERSAMENTO MEMBRANE CELLULARI Le membrane biologiche costituiscono le barriere tra compartimenti acquosi dell’organismo. Una barriera epiteliale (mucosa gastrointestinale, tubulo renale) è costituita da uno strato di cellule strettamente connesse tra loro e le molecole per attraversarle devono superare 2 membrane (interna, esterna) per poter passare da una parte all’altra. L’endotelio vascolare è ancora più complesso e diverso da tessuto a tessuto; gli spazi tra cellule sono riempiti da matrice proteica lassa che funziona da filtro lasciando passare solo piccole molecole. FARMACOCINETICA - ATTRAVERSAMENTO MEMBRANE CELLULARI Nel SNC e nella placenta le giunzioni sono strettissime e l’endotelio è rivestito da uno strato impermeabile di cellule periendoteliali. Farmaci e molecole potenzialmente dannose non arrivano a tali organi e di conseguenza sono un ostacolo alla farmacocinetica. Fegato e milza hanno un endotelio discontinuo che permette il passaggio di sostanze tra le cellule.  PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE A diffusione attraverso i lipidi - diffusione semplice B diffusione attraverso pori acquosi (acquaporine) C trasporto attivo carrier-mediato D, E pinocitosi  DIFFUSIONE ATTRAVERSO ACQUAPORINE È probabilmente la via di passaggio dei gas (CO2); tali pori hanno diametro troppo piccolo per consentire il transito di molecole (farmaci).  DIFFUSIONE PER PINOCITOSI Farmaci idrofili e/o di grandi dimensioni possono essere inglobati nella membrana all’interno di vescicole (formate da una piccola parte di membrana cellulare) che consentono il trasferimento all’interno (endocitosi) o all’esterno (esocitosi) della membrana stessa. Richiede il consumo di ATP. Può essere mediata da recettori. Es. Il ferro e la vitamina B12, legati ognuno a specifiche proteine, possono passare con questo sistema di trasporto dal lume intestinale al torrente circolatorio. Anche l’ insulina viene assorbita mediante endocitosi.  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE È la modalità più semplice e comune di passaggio della membrana cellulare di un farmaco in forma non dissociata, senza consumo di ATP e secondo gradiente di concentrazione. 1 2  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE Le sostanze non polari hanno un’elevata solubilità nei solventi non polari come nei lipidi (che a T° corporea sono allo stato liquido) e quindi diffondono liberamente attraverso le membrane. Il numero di molecole che attraversa la membrana per unità di superficie e nell’unità di tempo è dato dal coefficiente di permeabilità P e dalla differenza di concentrazione tra i due lati della membrana.  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE Due caratteristiche chimico-fisiche della sostanza contribuiscono a determinare il coefficiente di permeabilità P: 1) solubilità nella membrana (coefficiente di ripartizione o/w) 2)diffusibilità o misura della mobilità delle molecole all’interno dei lipidi (coefficiente di diffusione; poco variabile tra i farmaci )  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE pH E IONIZZAZIONE Farmaci acidi o base deboli: possono trovarsi nei fluidi corporei nella forma ionizzata o non ionizzata; il rapporto tra le due forme varia in funzione del pH (eq Henderson-Hasselbalch)  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE pH E IONIZZAZIONE BH+ e A- hanno bassa solubilità nei lipidi, virtualmente non sono in grado di permeare le membrane (solo con trasportatori). La solubilità nei lipidi di B e AH invece dipende dalla loro natura chimica; solitamente permeano la membrana rapidamente.  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE INFLUENZA DEL pH E INTRAPPOLAMENTO IONICO La ionizzazione delle molecole influenza efficienza del passaggio tra membrane distribuzione nei diversi compartimenti acquosi (quando tra loro esiste una differenza di pH)  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE INFLUENZA DEL pH E INTRAPPOLAMENTO IONICO Distribuzione teorica all’equilibrio: in ogni compartimento il rapporto tra forma dissociata e indissociata dipende dalla pKa. ES: Aspirina Assorbimento favorito da farmaci che promuovono svuotamento gastrico.  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE INFLUENZA DEL pH E INTRAPPOLAMENTO IONICO La presenza di compartimenti a pH diverso ha importanti conseguenze: ↓pH urine favorisce eliminazione di basi deboli e riduce quella di acidi deboli (al contrario l’alcalinizzazione). ↑ pH plasmatico (es. somministrazione bicarbonato sodico) favorisce l’estrazione di acidi deboli da SNC. ↓pH plasmatico aumenta la concentrazione di acidi deboli nel SNC, aumentandone la neurotossicità (es. somministrazione di ACETAZOLAMIDE, inibitore anidrasi carbonica).  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE INFLUENZA DEL pH E INTRAPPOLAMENTO IONICO Queste proprietà sono usabili in caso di sovradosaggio: Es salicilati: Bicarbonato e acetazolamide ↑ pH urine favorendo l’eliminazione dell’aspirina. Bicarbonato è però preferibile perché ↑ pH plasmatico e riduce accumulo di salicilati nel SNC.  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE 1 2 t=0 F diffonde verso il compartimento in cui è < [F] V 1→2 > V 2→1 t=t1 V 1→2 = V 2→1 (non necessariamente [F]1=[F]2) e dipende dalle interazioni idrofile-lipofile di F  DIFFUSIONE ATTRAVERSO LIPIDI - DIFFUSIONE SEMPLICE Legge di Fick: dQ D x Krip x S (C1-C2) v= = dT h dQ/dt = velocità di diffusione (quantità di sostanza assorbita nell'unità di tempo T) D = coeff. di diffusione della molecola (dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche e dalla viscosità della soluzione) Krip = coeff. di ripartizione della sostanza tra membrana e fluido C1 = concentrazione della molecola al sito di assorbimento (fluido donatore) C2 = concentrazione della molecola nel torrente circolatorio (fluido accettore) h = spessore della membrana S = superficie della zona di assorbimento A livello della mucosa intestinale (superficie estesa, sottile e ben irrorata) i farmaci vengono ben assorbiti (il contrario a livello cutaneo - epitelio cheratinizzato e derma sottostante).  TASPORTO CARRIER MEDIATO Richiede l’intervento di un trasportatore, carrier, proteine transmembrana che lega la molecola e la trasporta dall’altro lato della membrana. DIFFUSIONE FACILITATA TRASPORTO ATTIVO  TRASPORTO CARRIER MEDIATO – DIFFUSIONE FACILITATA Saturabile - inibizione competitiva ad opera di sostanze strutturalmente correlate. Secondo gradiente di concentrazione e senza consumo di ATP. Utile in caso di farmaci idrofili non ionizzati. E’ indispensabile al trasporto di composti endogeni quali glucosio (nei globuli rossi), colina (nelle terminazioni nervose). Può consentire il trasporto di farmaci anche dall’interno all’esterno della membrana (processo di eliminazione dei farmaci).  TASPORTO CARRIER MEDIATO - TRASPORTO ATTIVO Saturabile - inibizione competitiva ad opera di sostanze strutturalmente correlate Opera contro gradiente di concentrazione con consumo di ATP. Permette il trasporto di farmaci ionizzati. DOVE: Es. tubuli renali, parete intestinale, placenta, BEE, fegato. Es. Levodopa (farmaco antiparkinson, precursore di DA): assorbito nel SNC tramite trasporto attivo. Penicillina, Probenecid (trasportatori tubuli renali per sost acidi deboli) e farmaci antitumorali vengono eliminati mediante trasporto attivo. ALTRI FATTORI NOTEVOLMENTE IMPORTANTI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE RIPARTIZIONE NEI GRASSI CORPOREI  LEGAME PROTEINE PLASMATICHE Nel plasma molti farmaci, a [ ] terapeutiche, e xenobiotici si trovano principalmente nella forma legata – forma farmacologicamente inattiva!!! -globina α1-Glicoproteina acida: aumenta con infiammazione, e con l’età Albumina: proteina plasmatica lega farmaci acidi (es. warfarin, FANS, sulfamidici) e in < % farmaci basici (es. antidepressivi triciclici). Ha due siti di legame. Normalmente la sua [ ]plasmatica = 0.6 mmol/L (ridotta in molte patologie)  LEGAME PROTEINE PLASMATICHE La quantità di farmaco legato dipende da: Concentrazione di sostanza libera Affinità per il sito di legame Concentrazione della proteina Molti farmaci potrebbero competere tra loro per il legame ad albumina, ma ciò generalmente non avviene perché a concentrazioni terapeutiche occupano solo una piccola % di siti. Eccezione: sulfamidici – occupano il 50% dei siti → spiazzano bilirubina nei neonati prematuri→ ittero neonatale → non si devono somministrare sulfamidici alle donne in gravidanza vicine al parto e ai neonati.  RIPARTIZIONE NEI GRASSI CORPOREI t. adiposi = esteso compartimento apolare scarsamente vascolarizzato (l’allontanamento delle sostanze dal t. adiposo è lentissimo) La maggior parte dei farmaci hanno coeff. ripartizione o/w basso coeff. ripartizione o/w ripartizione nei grassi Morfina basso (0.4) trascurabile Tiopentale alto (10) importante (solo anestetico) Aspetto da considerare per sostanze somministrate cronicamente – esposizioni prolungate ad insetticidi, che scarsamente metabolizzano e che tendono ad accumularsi nell’organismo.  RIPARTIZIONE IN ALTRI DISTRETTI Non solo il tessuto adiposo … Clorochina, antimalarico e usato nella terapia dell’artrite reumatoide, ha elevata affinità per la melanina e si accumula in tessuti ricchi di granuli di melanina, molto presenti nella retina → retiniti in pazienti a cui viene somministrata cronicamente per artrite reumatoide. Tetracicline, antibiotici, data la loro affinità con il calcio si accumulano in ossa e denti → non somministrare a bambini Piombo….  DESTINO DI FARMACI o XENOBIOTICI Come diffusione, passaggio delle membrane, ripartizione influenzano il comportamento globale di una sostanza all’interno dell’organismo. ASSORBIMENTO dal sito di somministrazione DISTRIBUZIONE nell’organismo METABOLISMO ESCREZIONE  Farmacocinetica Assorbimento: il F attraversa la membrana cellulare (diffusione passiva, diffusione facilitata, trasporto attivo, filtrazione, endocitosi…..) e … Distribuzione: … raggiunge il circolo sistemico dove può legarsi, reversibilmente, alle proteine plasmatiche. La quota libera è quella biodisponibile. Metabolismo: le reazioni di biotrasformazione avvengono soprattutto nel fegato (in misura minore a livello di polmone, rene, cute, ….); si producono metaboliti più polari facilmente eliminabili. Escrezione: attraverso la bile con le feci (può anche esserci riassorbimento - circolazione entero-epatica) oppure con le urine, l’aria espirata, il sudore…  ASSORBIMENTO Passaggio dalla sede di somministrazione/esposizione al torrente circolatorio passando per membrane cellulari vie di assorbimento passaggio attraverso le membrane cellulari DOSE ASSORBITA ≠ quantità di sostanza assunta Di norma gli effetti osservabili sono proporzionali alla dose assunta. La dose assunta determina, a parità di altri fattori, la permanenza della sostanza nell’organismo, la durata d’azione e lo sviluppo dell’effetto terapeutico e della tossicità.  ASSORBIMENTO VIE DI SOMMINISTRAZIONE via orale (o gastro-intestinale) via sublinguale via rettale applicazione su epiteli (cute, cornea, vagina, mucosa nasale) via inalatoria via iniettiva sottocutanea intramuscolare endovenosa (non c’è assorbimento) intratecale  SOMMINISTRAZIONE ORALE La quota di farmaco assorbita prima del suo passaggio all’intestino tenue è minima. ASSORBIMENTO INTESTINALE Per diffusione passiva, la cui velocità dipende da grado di ionizzazione e dalla liposolubilità di farmaco. Basi e acidi forti sono scarsamente assorbiti. (Es curaro: miscela di alcaloidi – ammonio quaternario – bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti , non assorbiti). Per trasporto attivo carrier-mediato. (Es Levodopa/fenilalanina; fluorouracile/timina e uracile). FATTORI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE L’assorbimento avviene in circa 1-3 h ma è influenzato da molti fattori. 1. Motilità gastrointestinale 2. Flusso ematico splancnico 3. Dimensioni particelle e formulazione farmaceutica 4. Fattori chimico-fisici  1. Motilità gastrointestinale Stato patologico: emicrania o neuropatia diabetica →stasi gastrica Trattamento farmacologico: riduzione (bloccanti R muscarinici) o accelerazione (metoclopramide – usata per favorire assorbimento di analgesici in caso di emicrania) Contenuto gastrico: generalmente l’assunzione dopo i pasti rallenta l’assorbimento (eccezione: propranololo – forse perché aumenta flusso ematico)  3. Dimensioni particelle e formulazione Le formulazioni sono preparate in funzione dell’assorbimento desiderato. Formulazioni a rilascio graduale (stratificazione) Formulazioni a rilascio ritardato (copertura resistente) Es. formulazione a lento rilascio di nifedipina (1 somministrazione/dì)  4. Fattori chimico-fisici Tetracicline: legano Ca2+ → latte e formaggi ne riducono l’assorbimento Resine che legano Ac. biliari (es colestiramina) legano anche molti farmaci Somministrazione orale → assorbimento → effetto farmacologico sistemico. ECCEZIONI Effetto locale: es. vancomicina ( antibiotico vs Clostridium difficile) mesalazina (antiinfiammatorio intestinale vs colite distale) Somministrazione orale → assorbimento → effetto farmacologico sistemico. ECCEZIONI Effetto locale: es. vancomicina ( antibiotico vs Clostridium difficile) mesalazina (antiinfiammatorio intestinale vs colite distale)  SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE Assorbimento diretto nella cavità orale per una risposta rapida Per F instabili a pH gastrico Per F rapidamente metabolizzati (I passaggio) Es. nitroglicerina (anti-angina)  SOMMINISTRAZIONE RETTALE Per effetti locali (es F antiinfiammatori colite ulcerosa) Per effetti sistemici Assorbimento irregolare Per somministrazione in caso di vomito; età pediatrica  APPLICAZIONI A SUPERFICI EPITALIALI – SPRAY NASALI Per effetti locali Per effetti sistemici (es peptidi che sarebbero inattivati se somministrati per via os)  APPLICAZIONI A SUPERFICI EPITALIALI - CUTANEA Per effetti locali (es F steroidi) senza trascurare un certo assorbimento che può dar luogo ad effetti sistemici Insetticidi organofosforici sono capaci di passare la cuticola degli insetti e possono essere assorbiti anche accidentalmente dagli operatori. Es. estrogeni (cerotti per somministrazione transdermica)  APPLICAZIONI A SUPERFICI EPITALIALI – GOCCE OFTALMICHE Per effetti locali senza trascurare la possibilità di avere anche effetti sistemici. Es. antibiotici, cortisonici  SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA Usata per anestetici volatili e gassosi, farmaci attivi a livello locale (aerosol) Rapido assorbimento per estensione superficie e abbondante flusso ematico Dimensioni particelle  SOMMINISTRAZIONE PER VIA INIETTIVA L’iniezione endovenosa (ev) è la più sicura e la più rapida Con una singola somministrazione il F raggiungerà prima il cuore dx e i polmoni e poi il circolo sistemico. Il picco di concentrazione dipenderà dalla velocità di iniezione. La somministrazione per infusione evita picchi di [F]. Es. propofol  SOMMINISTRAZIONE PER VIA INIETTIVA – SOTTOCUTANEA e INTRAMUSCOLARE Effetti più rapidi rispetto a via os Il grado di assorbimento dipende da sito di iniezioni e fattori fisiologici (flusso ematico locale) Es. insulina  DISTRIBUZIONE - COMPARTIMENTI CORPOREI ACQUOSI Acqua: 50-70% peso corporeo Principali compartimenti fluidi espressi come % del peso corporeo. Solo le molecole libere sono biodisponibili. La distribuzione varia in base a: 1. Permeabilità attraverso barriere tissutali 2. Legame in ogni compartimento 3. Differenze di pH 4. Coeff. ripartizione olio/acqua  DISTRIBUZIONE – SUPERAMENTO DELLE BARRIERE BARRIERA EMATOENCEFALICA (BEE) È uno strato continuo di cellule endoteliali unite con giunzioni strette. Il cervello risulta inaccessibile a molti xenobiotici/farmaci. L’infiammazione può alterare la BEE. Alcune aree del SNC hanno una barriera più permeabile (es. zona chemorecettrice del vomito → utilizzo di antiemetici (domperidone)  Funzioni della BEE: Conferisce al cervello nutrienti essenziali e media l’eliminazione dei prodotti di scarto Controlla il passaggio di ioni e flussi tra il sangue e il cervello: trasportatori specifici canali ionici regolano il flusso di ioni e mantengono nelle condizioni ottimali l’ambiente extracellulare del cervello Protegge il cervello da fluttazioni ioniche postprandiali o che possono interferire con il segnale sinaptico e assonale Separa il pool di sostanze che agiscono come neurotrasmettitori e neuropeptidi a livello centrale o periferico BARRIERS OF THE CNS arachnoid ephitelium Blood/subarachnoid cerebrospinal fluid blood brain barrier Blood/brain 8-20 μm neuron-capillary choroid plexus ephitelium Blood/ventricular cerebrospinal fluid  Cellular component of the BBB: The cellular components of the BBB interact with each other to produce a highly selective and dynamic barrier system. Basal lamina: extracellular matrix (20-300 nm) secreted by perycites Pathways across the BBB Perivascular endfeet of astrocytic glia BBB changes in pathology:  DISTRIBUZIONE 1° fase dipendente dal flusso sanguigno 2° fase dipendente da diffusibilità attraverso le membrane accumulo delle sostanze tossiche – nella sede di tossicità – in depositi ( t. adiposo, ossa) 3° Equilibrio con livelli plasmatici legame a proteine plasmatiche