Biofarmasetika Sediaan Topikal, Perkutan, dan Transdermal

Biofarmasetika sediaan topikal, perkutan, dan transdermal Nuryanti Laboratorium Teknologi Farmasi Jurusan Farmasi FIKes UNSOED  Mahasiswa mampu menjelaskan tentang biofarmasetika sediaan CPMK obat yang diberikan secara topikal, perkutan, dan transde...

Biofarmasetika sediaan topikal, perkutan, dan transdermal Nuryanti Laboratorium Teknologi Farmasi Jurusan Farmasi FIKes UNSOED  Mahasiswa mampu menjelaskan tentang biofarmasetika sediaan CPMK obat yang diberikan secara topikal, perkutan, dan transderma  1. Anatomi fisiologi kulit 2. Pembuluh darah di bawah kulit 3. Perbedaan biofarmasetika sediaan topikal, Materi perkutan, dan transdermal 4. Faktor yang mempengaruhi biofarmasetika obat melalui kulit 5. Evaluasi biofarmasetika obat melalui kulit 1. Anatomi fisiologi kulit Merupakan organ terbesar luas area total 2m2 pd tubuh: manusia dewasa Memiliki fungsi utama sbg melindungi tubuh dari bahan sawar untuk : eksternal yg berbahaya mencegah penguapan air keluar tubuh (150-250 ml/hari /cm2)  1. Epidermis epitel squamos berstrata dengan 3 Lapis Kulit ketebalan 0,1 mm 2. Dermis: jaringan konektif yg merupakan jaringan elastis yaitu kolagen, tertanam pad amatriks mukopolisakarida memberikan barrier minimal untnk menghantarkan obat polar 3. Sub kutan lemak dan jaringan konektif /hipodermis : Note: Epidermis & Dermis, kecuali stratum korneum, memiliki permeabilitas yang tinggi terhadap air  Bagian terluar kulit, tebal 10-20 um Stratum corneum terdiri atas keratin, sehingga tahanan difusi meningkat korneosit yang dilapisi lamellar lipid Packing lamellar Kristalian (karakter utama) lipid berbentuk : likuid ( sejml kecil) Kelompok lipid utama: ceramide, kolesterol & asam lemak bebas  1. Trans- jalur terpendek dmana bhn obat melewati epidermal: a. Trans-seluler: membrane lipid maupun korneosit (obat memiliki resistansi yg besar thd penetrasi krn bentuk bhn obat hrs melewati struktur lipofilik maupun hidrofilik molekul) Rute umum, dmana bahan obat b. Intra-seluler melintasi lipid antara korneosit Rute Penetrasi obat melalui 2. Trans-appendageal: S.Corneum (obat bentuk ion) Melalui kelenjar & folikel rambut b. Memiliki kontribusi yg kecil thd penetrasi per kutan Rute Penetrasi Obat melalui S.Corneum Rute Trans- epidermal  1. Absorbs molekul obat pada lapisan stratum korneum (Bariier penghalang pasif) : tidak ada proses transport aktif Jalur transport 2. Berdifusi hingga viable epidermis obat transdermal 3. Melalui papilla dermis, kemudian molekul obat mencapai mikrosirkulasi 2. Pembuluh darah di bawah kulit  Obat dilepas dari pembawa diikuti penetrasi obat melalui kulit pada kecepatan yang sesuai & dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan konsentrasi aktif Kinetika Difusi senyawa tak bermuatan (bentuk molekul) melalui suatu membrane dijabarkan dalam Hukum Fick: Pelepasan Obat dari Hk. Fick pertama: menjelaskan proses difusi dalam lapisan kulit Sediaan yaitu fluks (kecepatan transfer obat per unit area) Transdermal Fluks suatu senyawa (J.mol/cm2) per unit panjang (dx. cm) adalah proporsional dengan gradient konsentrasi (dC) dan koefisien difusi (D.cm2/s) J = -D dC/dx  Berdasarkan 1. Fisiologi kulit, hukum Fick 1, faktor yang Faktor yang mempengaruhi mempengaruhi 2. Sifat fisikokimia absorpsi bahan aktif permeasi transdermal transdermal yaitu: 3. Formulasi bentuk sediaan transdermal  R2 R1 R3 1. Fisiologi kulit Permeabilitas berbanding lurus dengan koefisien difusi dan koefisien partisi serta Replikasi I : tebal membran 0,9 mm menghasilkan transport kalium berbanding terbalik dengan losartan 41,18 µg tebal membran Replikasi II : tebal membran 0,7 mm menghasilkan transport kalium losartan paling tinggi yaitu 79,95 µg, Replikasi III : tebal membran 1,1 mm menghasilkan transport kalium losartan 11,12 µg. makin tebal kulit maka makin tebal lapisan lipid bilayer yang ada di stratum corneum sehingga jumlah obat yang tertranspor makin kecil.  a. Keadaan dan umur kulit Faktor fisiologi b. Aliran darah yang mempengaruhi absorpsi per c. Tempat pengolesan kutan d. Kelembaban dan temperatur  Kulit merupakan efektivitasnya akan berkurang sawar jikaterjadi perubahan dan kerusakan (barrier) difusi yang pada sel-sel lapisan tanduk (stratum efektif corneum) : Eksim, terbakar, luka, infeksi Jamur & bakteri. 1. a Keadaan dan Umur Kulit Difusi juga tergantung kulit anak-anak lebih permeabel pada umur. dibandingkan kulit orang dewasa  Perubahan debit darah ke dalam kulit akan mengubah kecepatan penembusan molekul. 1.b. Aliran Darah Semakin cepat aliran darah, kecepatan penembusan molekul akan semakin baik.  Jumlah molekul obat yang sama akan berbeda absorbsinya, karena tergantung pada susunan anatomi tempat pengolesan. 1.c. Tempat Pengolesan Ketebalan S. 9 µm (kulit scrotum) corneum berbeda - 600 µm (kulit pada setiap telapak tangan dan bagian tubuh: telapak kaki)  Kelembaban Dapat ditingkatkan sampai 50% dengan cara dioleskan normal bahan pembawa yang dapat menutupi S. Corneum : lapisan vaselin, minyak atau suatu penyalut impermeabel. tanduk 5-15% S.Corneum yang lembab mempunyai afinitas yang sama terhadap senyawa yang larut dalam air atau dalam lipida , karena struktur histologi sel tanduk adalahbenang-benang keratin yang dapat 1.d. mengembang dalam air dan pada media lipida amorf yang meresap di sekitarnya. Kelembaban Temperatur Secara in vivo, suhu kulit yang diukur pada keadaan dan normal, relatif tetap dan tidak berpengaruh pada peristiwa penyerapan. Temperatur Semakin tinggi suhu akan meningkatkan permeabilitas kulit. Penyalut impermeabel menyebabkan peningkatan luas permukaan kulit sebesar 17%, peningkatan suhu setempat dan kelembaban relatif  a. Koefisien partisi 2. Sifat b. Kelarutan/titik leleh fisikokimia bahan aktif c. Dimensi molekuler d. Ionisasi   Partisi minyak-air : merupakan karakteristik yang krusial dalam kemampuan penembusan kulit, maka penetran harus memilki kelarutan dalam:  lipid : faktor penting untuk absorbs per-kutan  air: factor penting untuk mencapai mikrosirkulasi pada dermal, karena lapisan epidermis dibawah S.korneum bersifat aqueous, 1. Koefisien  Peningkatan nilai koefisien partisi :  nilai log Kp pada Hk. Fick akan meningkat -> memberikan partisi peningkatan absorbs  Peningkatan selanjutnya :  mencapai nilai batas lok Kp akan turun -> disebut Hubungan Parabolik  Nilai koefisien partisi dengan range 2,0 – 2,5 : memberikan permeabilitas maksimum   Koefisien partisi adalah Rasio dari kelarutan:  Ko/w = Sminyak/Sair  Harga Ko/w = 2, dapat juga ditunjukkan oleh molekul yang sangat tidak larut dalam minyak maupun air  Bahan obat tersebut hanya memiliki daya dorong yang kecil 2. Kelarutan dalam melintasi kulit & berpenetrasi sangat lambat. /titik leleh  Pendekatan sederhana untuk mengatsi hal tersebut dengan menggunakan hubungan termodinamik untuk mengaitkan kelarutan dalam lipid dengan titik leleh  Terdapat hubungan linier antara fluks tunak dengan titik leleh, sehingga dipilih senyawa dengan titik leleh yang paling rendah.   Ukuran dan bentuk molekul merupakan faktor yg menentukan fluks dr bhn obat melintasi membrane kulit  Untuk penyederhanaan, Berat molekul digunakan sebagai perkiraan dari volume molekul dengan asumsi bentuk molekul adalah sferis (Molekul kecil melintasi membrane lebih cepat dari pada molekul besar). 3. Dimensi  Bahan obat (molekul organik kecil) yang dapat menjadi kandidat molekuler penghantaran transdermal pada range yang sempit, yaitu 100 – 500 dalton. Namun pengaruh BM tersebut tidak signifikan pengaruhnya dibandingkan sifat koefisien partisi  Pada molekul besar, (Peptida & protein) pengaruh BM terhadap fluks sangat besar   Membrane bilayer lipid di S. korneum adalah sawar barrier pada penghantaran transdermal, shg molekul terionisasi merupakan penetran yang buruk pada penghantaran transdermal.  Hanya bahan obat yang tidak terionisasi yang dapat melintasi membrane 4. Ionisasi  Bahan obat terionisasi melintasi membrane kulit melalui rute trans-appendageal (sedikit)  Bahan obat tidak terionisasi melintasi membrane melalui rute interseluler  pH PBS pH 7,4 pKa losartan banyak dalam bentuk terion, sehingga melalui rute tras-appendegael, losartan :6 diperlukan enhancer untuk merusak lapisan S.korneum sehinga dapat melalui rute trans-apendageal & interseluler PBS Untuk menjadi pH harus 2 level dibawah harga pka (+ pH 4) bentuk molekul : Jika nilai pH = obat 50% bentuk ion & 50% bentuk molekul nilai pKa,  Asam Basa  pH = pka + log ionisasi  pH = pka + log ionisasi Persamaan unionisasi unionisasi Handerson -  % ionisasi:  % ionisasi: Hasselbagh = 100/1 + antilog (pka – pH) = 100/1 + antilog (pH – pka)  % unionisasi:  % unionisasi: = 100 – (% ionisasi) = 100 – (% ionisasi)   Dirancang pH 5  Pka Losartan (Clark) : 5 - 6  % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH) Patch = 100/1 + antilog (5 – 5) Transdermal = 100/2 losartan = 50 %  % unionisasi = 100 – (% ionisasi) = 100 – 50 = 50%   Dirancang pH 6  Pka Losartan (Clark) : 5 - 6  % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH) Patch = 100/1 + antilog (5 – 6) Transdermal = 100/1,1 losartan = 90,91 %  % unionisasi = 100 – (% ionisasi) = 100 – 50 = 9,09%   Dirancang pH 4  Pka Losartan (Clark) : 5 - 6  % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH) Patch = 100/1 + antilog (5 – 4) Transdermal = 100/11 losartan = 9,1 %  % unionisasi = 100 – (% ionisasi) = 100 – 50 = 90,9%  1. dapat berasal dr hewan ( tikus, kelinci, marmot, babi) & membrane manusia kulit alami pada mamalia ada beberapa variabel sangat bervariasi: ketebalan s.korneum, jumlah kelenjar keringat & folikel rambut. Membran 2. a. membrane polimer berpori: selulosa asetat, selofan, poliamida kulit membrane kulit sintetik, b. membrane polimer tidak berpori: dimetil siloksan, ada 3 jenis: asam tereftalat-etilengliko, etil selulosa c. membrane lipida tidak berpori: asam kaprilat, sefalin & kolesterol  Dapat dibuat dgn merendam kertas Whatman No.1 dlm larutan Spangler, campuran : 20% m.zaitun, 15% m.kelapa, 15% asam oleat, Membran 15% vaselin album, 10% as palmitat, buatan 10% paraffin cair, 5% skualen, 5% kolesterol, 5% as. stearat   Persiapan membrane yang berasal dari hewan: pembersihan dari rambut, bulu halus, otot dan lemak  kemudian dibungkus dengan aluminium foil & disimpan pd suhu -20oC (dapat bertahan selama 455 hari tanpa adanya perubahan permeabilitas dr kulit) Preparasi  Kulit hewan memilki relevansi dengan kulit manusia membran bila memiliki kakteristik fisiologis & factor kimia yang menyerupai kulit manusia  karakteristik fisiologis : morfologi, ketebalan & perfusi kapilaritas  faktor kimia: komposisi lipid, enzim dan kandungan air.   Ular memiliki koefisien permeabilitas yang sangat mirip dengan manusia walaupun secara fisiologis & kimiawi tidak memiliki kemiripan dengan kulit manusia Relevansi kulit hewan & manusi dapat ditentukan melalui pengukuran koefisien permeabilitas : Preparasi membrane dari kulit tikus In-vitro, Patel et al (2011) Alat uji permeasi transdermal   Diketahui :  Suatu obat yang bergerak h = 1 mm = 0,1 cm melalui membran dengan ketebalan 1 mm memiliki K = 2,03 koefisien difusi 4,23 x 10-7 cm2 D = 4,23 x 10-7 cm2 /detik per detik dan koefisien partisi minyak-air 2,03. Radius Cd= 0,5 mg/mL Soal : permukaan larutan adalah 2 cm dan konsentrasi obat di R = 2 cm S = π.r2 = 12,57 cm2 dalam kompartemen donor adalah 0,5 mg/mL. Hitung Ditanya permeabilitas dan laju difusi obat 1. Permeabilitas (P) = P = D.K /h 2. Laju difusi obat : (dM/dt) = PSCd   P = D.K / h P = 4,23 x 10-7 cm2 /detik (2,03) 0,1 cm = 8,59 x 10-6 cm /detik Jawab  dM/dt = PSCd dM/dt = (8,59 x 10-6 cm /detik) (12,57 cm2 ) (0,5 mg/mL) = 5,4 x 10-5 mg/detik