"4 L.Bayer, Hormone de croissance et Prolactine, 2025.PDF"

PLAN DU COURS Lundi 13. 01. 25 Système hypothalamo-hypophysaire Mardi 14. 01. 25 Mercredi 15. 01. 25 Hormones thyroïdiennes Jeudi 16. 01. 25 Hormone de croissance et prolactine Vendredi 17.01. 25 Système CRH-ACTH-glucocorticoïdes  Axe Axe Axe...

PLAN DU COURS Lundi 13. 01. 25 Système hypothalamo-hypophysaire Mardi 14. 01. 25 Mercredi 15. 01. 25 Hormones thyroïdiennes Jeudi 16. 01. 25 Hormone de croissance et prolactine Vendredi 17.01. 25 Système CRH-ACTH-glucocorticoïdes  Axe Axe Axe Axe Axe gonadotrope somatotrope thyréotrope lactotrope corticotrope LB, Janvier 2025  2 sous-unités une seule chaine polypeptidique α β TSH 201 aa GH 191 aa homologie = 48% a.a. α β 204 aa 199 aa LH PRL α β FSH 204 aa ACTH 39aa LB, Janvier 2025  L’hormone de croissance (GH) 191aa - Séquence en a.a. différente d’une espèce à l’autre hGH= GH humaine - Structure en hélice (4), nécessaire à l’interaction fonctionnelle avec le récepteur Rq: récepteur couplé à une kinase cytoplasmique, JAK LB, Janvier 2025  Cellules somatotropes granules de sécrétion contenant PRL granules de sécrétion contenant GH 40 à 50% des cellules de l’hypophyse antérieure même chez adulte LB, Janvier 2025  L’hormone de croissance : fonctions 2 rôles majeurs: - effets sur la croissance postnatale * os → croissance linéaire * autres organes - effets métaboliques * hormone anabolisante (pour les protéines) * hormone hyperglycémiante * hormone lipolytique organes cibles : ≈ tous les tissus de l’organisme modes d’action: - direct - indirect, via IGF-1 (somatomédine) IGF-1 = insulin like growth factor, mitoses) LB, Janvier 2025  Effets de GH [GH] plasmatique: basale: 0.5-10 ng/ml stimulée: 10 à 50X ½ vie plasmatique: 20 - 30 min métabolisme Effet anabolisant croissance Augmentation Stimulation de la de la division synthèse protéique cellulaire LB, Janvier 2025  Modes d’action de GH effets directs (métaboliques) GH + RGH cellules cibles effet effets indirects (sur la croissance tissulaire) 1. dans le foie GH + RGH IGF-1 effet (endocrine) libéré dans le sang 2. dans les autres tissus cibles GH + RGH IGF-1 effet (paracrine) libéré localement IGF-1 (insulin like growth factor) = effecteur de GH - dans le sang, forme libre ⇒ ½ vie 10 min forme liée (protéine IGF-BP) ⇒ ½ vie 12-15 h Rq: récepteur : similaire à celui de l’insuline (hétérotétramère) LB, Janvier 2025 activité tyrosine kinase intrinsèque  30 - La croissance (linéaire) 2 périodes importantes * 0-2 ans cm/an * puberté taille à la naissance ≈ 50 cm 10 - LB, Janvier 2025 0 22 10 Importance relative des principales hormones impliquées dans la régulation de la croissance autres facteurs: - génétiques - environnementaux (nutritionnels) LB, Janvier 2025 Concentration plasmatique de IGF-1 LB, Janvier 2025 Effets de GH sur la croissance des os longs cartilage de épiphyse conjugaison IGF-1 diaphyse genou d’un enfant de 10 ans épiphyse LB, Janvier 2025  Ossification d’un os long : role de IGF-1 LB, Janvier 2025  Effets de GH sur la croissance os : stimule la différenciation et la prolifération des chondrocytes au niveau du cartilage de conjugaison (indirect) muscle : stimule la différenciation et la prolifération des myoblastes (indirect) tous les tissus : stimule la division cellulaire (indirect) stimule la synthèse des protéines (direct) LB, Janvier 2025  Effets métaboliques de GH (directs) Organes cibles principaux: muscle squelettique, foie, tissu adipeux Hormone anabolisante (Protéines) -  entrée des acides aminés dans les cellules -  synthèse protéique -  protéolyse Hormone lipolytique -  dégradation des triglycérides  acides gras libres + glycérol Hormone hyperglycémiante (effets « anti-insuliniques ») -  sensibilité à l’insuline   entrée de glucose dans les cellules -  néoglucogenèse hépatique (pas d’effet sur la glycogènolyse) Effet global sur le métabolisme énergétique: - utilisation préférentielle des lipides comme source d’énergie - conservation des hydrates de carbone et des protéines LB, Janvier 2025  Effets conjugués des 2 hormones anaboliques, GH et insuline, en fonction du régime alimentaire équilibré - pauvre en protéines - riche en hydrates de carbone jeûne prolongé - l’insuline stimule IGF-1 directement - GH ne peut stimuler IGF-1 qu’en présence LB, Janvier 2025 d’insuline  Pattern de sécrétion de GH sommeil enfant de 7 ans hypnogramme pic nocturne (de moindre amplitude chez l’adulte) - sécrétion pulsatile (10 pulses/jour) : rythme ultradien - rythme circadien/homeostasique: pic nocturne 1- 2h après l’endormissement (associé à l’établissement du sommeil profond) LB, Janvier 2025  Hormones hypophysiotropes TRH, peptide (3 aa), stimule TSH (thyrotropin-releasing hormone) GnRH, peptide (10 aa), stimule FSH et LH (gonadotropin-releasing hormone) CRH, peptide (41 aa), stimule ACTH (corticotropin-releasing hormone) GHRH, peptide (49 aa), stimule GH (growth hormone-releasing hormone) somatostatine (SS), peptide (14 aa), inhibe GH (growth hormone-inhibiting hormone) dopamine (DA), catécholamine, inhibe PRL (prolactin-inhibiting hormone) LB, Janvier 2025  Régulation de la sécrétion de GH par deux hormones hypophysiotropes Stimuli divers Rq : Récepteur de GHRH: Gs, cAMP Récepteur de somatostatine: Gi, cAMP LB, Janvier 2025  Facteurs influençant la régulation de la sécrétion de GH Stimulation de GH Inhibition de GH -  glycémie -  glycémie -  acides gras libres -  acides gras libres -  acides aminés -  acides aminés exercice obésité jeûne prolongé * - sénescence - sommeil - stress aigu - puberté (autres H) LB, Janvier 2025  Facteurs influençant la régulation de la sécrétion de GH : ex situation de jeûne Augmentation de la sécrétion de GH après un jeûne LB, Janvier 2025  - - Régulation de la sécrétion de GH: rétrocontrôle - Autre facteur stimulant GH: -négatif sur l’axe ghréline hypothalamo- Hypophysaire: - de IGF1 Autres facteurs (boucle longue) stimulant IGF-1: - de GH - insuline -(boucle courte) - h. thyroïdiennes - oestradiol LB, Janvier 2025  Récepteurs de GH dans le noyau arqué (visualisés par liaison d’un ligand radiomarqué) (pas de barrière hémato-encéphalique dans cette région) Kastrup et al., Neuroscience 130, 419-425, 2005 LB, Janvier 2025  Pathologies Avant la puberté: - déficit en GH ou en IGF-1 nanisme - récepteurs de GH défectueux  nanisme - excès de GH  gigantisme Chez l’adulte: - excès  acromégalie - déficit  rapport graisse/muscle augmenté faiblesse musculaire, fatigue Traitements possibles: - hyposécrétion de GH (d’origine hypophysaire ou hypothalamique) administration de GH (hGH recombinante) - résistance à GH (récepteurs de GH défectueux) administration de IGF-1 - hypersécrétion de GH ( adénome hypophysaire sécrétant) *résection de l’adénome, *administration de somatostatine LB, Janvier 2025 Nanisme: les « petits hommes » de Samnaun Besson, A. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3664-3667 LB, Janvier 2025 Copyright ©2003 The Endocrine Society  Les « petits hommes » de Samnaun nanisme  déficit en GH - 11 enfants nés entre 1873 et 1892, vallée de Samnaun, Grisons (dernier d’entre eux mort en 1959) - croissance terminée à l’âge de 3 ans - taille inférieure à 1 mètre, morphologie proportionnée - étude génétique en 2003  gène de GH défectueux (délétion) - hétérozygotes=taille normale; homozygotes=nanisme (longévité inférieure de 13 ( ) à 28 ans ( )/ reste de la population) LB, Janvier 2025 Groupe Médecine & Hygiène (2010) : revmed.ch Les nains de Samnaun, ou la vie sans hormone de croissance Article de J.-L. Vonnez La vallée grisonne de Samnaun, à l’extrémité orientale de la Suisse, ne se distingue pas uniquement par son régime douanier particulier, qui s’explique par le fait qu’elle n’est accessible qu’en passant par l’Autriche. A la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle, la petite station de Samnaun a attiré des touristes pour une autre raison : la population comptait plusieurs nains nés de familles différentes, de morphologie proportionnée et intégrés à la communauté, mais d’une taille d’un mètre à peine. La revue du Fonds national scientifique, Horizons, relatait en septembre comment des chercheurs de l’Hôpital de l’Ile, à Berne, sont parvenus à élucider les causes de ce nanisme, avec le concours du médecin, de l’instituteur et des habitants du village. Primus Mullis, directeur de la division pédiatrique d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme de l’hôpital bernois, ainsi qu’Amélie Besson, doctorante, ont analysé les gènes de l’hormone de croissance et de son récepteur parmi les descendants actuels des familles touchées. L’instituteur et historien local Arthur Jenal a établi la généalogie des familles grâce aux registres paroissiaux. Avec l’approbation des autorités – et des intéressés – le médecin du village Rudolf Horn s’est chargé du prélèvement des échantillons sanguins nécessaires à l’analyse. Absence radicale d’hormone Les résultats montrent que les nains de Samnaun ne souffraient pas d’une forme de résistance à l’hormone de croissance, le Syndrome de Laron, comme on l’avait cru sur la foi d’un diagnostic posé un jour par un médecin allemand. En effet, le gène du récepteur de l’hormone ne présente aucune anomalie parmi la population de la vallée. En revanche, on trouve chez une partie des descendants une importante délétion dans le gène de l’hormone elle-même. Les nains de Samnaun souffraient donc d’une déficience radicale en hormone de croissance. Une occasion rarissime, du point de vue de la recherche, d’observer les conséquences à long terme d’un tel déficit, en l’absence de tout traitement. Car les données actuelles sur la relation entre longévité et l’hormone de croissance sont contradictoires. Chez la souris, la déficience ou la résistance à l’hormone semble augmenter la durée de vie. Chez l’homme, les déficiences seraient associées à un risque cardiovasculaire plus important. Mais on observe également des sujets résistants et déficients qui atteignent un âge avancé, voire supérieur à la moyenne. Les femmes naines mouraient 28 ans plus tôt Les chercheurs ont recensé 11 cas de nanisme à Samnaun (5 femmes et 6 hommes). Ils ont constaté que l’espérance de vie des nains était nettement moindre que celle de leurs frères et sœurs de taille normale ou de leurs concitoyens, la différence atteignant 28 ans pour les femmes et 13 ans pour les hommes (The Journal of Clinical Endocrinology 2003 ; 88 : 3664-7). Les causes de décès, en revanche, ne semblent pas différentes. Ce qui permetLB,de supposer Janvier que l’absence d’hormone ne provoque pas de pathologie spécifique, mais favorise un 2025 vieillissement précoce.  Résistance à GH (syndrome de Laron) âge, 10 ans taille, 95 cm (normale  135cm) obésité modérée [GH]plasmatique = élevée [IGF-1]plasmatique = indétectable cause: mutation du gène codant pour le récepteur de GH  insensibilité à GH LB, Janvier 2025 Gigantisme Robert Wadlow (1918-1940), taille 2m71, hyperplasie hypohysaire LB, Janvier 2025  16 ans 52 ans Acromégalie croissance du cartilage et de la matrice osseuse 33 ans LB, Janvier 2025 LB, Janvier 2025  GH : résumé - hormone polypeptidique sécrétée par l’hypophyse antérieure - agit sur tous les tissus de l’organisme - stimule la croissance de tous les organes et plus particulièrement celle des os longs pendant le développement - hormone anabolisante, stimule la synthèse des protéines - hormone hyperglycémiante (effets « anti-insuliniques ») * inhibe l’effet stimulant de l’insuline sur l’entrée de glucose dans les cellules * stimule la synthèse de glucose par le foie (néoglucogenèse) * (pas d’effet sur la glycogénolyse) - hormone lipolytique - agit sur les cellules cibles directement (effets métaboliques) ou indirectement (croissance) via IGF-1 (produit localement ou par le foie) LB, Janvier 2025  Sécrétion de GH au cours de la vie GH = hormone « anti-vieillissement »???? LB, Janvier 2025  Axe Axe Axe Axe Axe gonadotrope somatotrope thyréotrope lactotrope corticotrope LB, Janvier 2025  2 sous-unités une seule chaine polypeptidique α β TSH 201 aa GH 191 aa homologie = 48% a.a. α β 204 aa 199 aa LH PRL α β FSH 204 aa ACTH 39aa LB, Janvier 2025  La prolactine (PRL) 199aa Cellules lactotropes: - 10 à 25% des cellules de l’hypophyse antérieure (dans les 2 sexes) - nombre et taille  structure en hélice (4) pendant la grossesse (récepteur: couplé à une et la lactation kinase cytoplasmatique, LB, Janvier 2025 JAK)  La prolactine (PRL) [PRL]plasmatique basale: ≈ 10 ng/ml (dans les 2 sexes) ½ vie : 20 - 30min sécrétion stimulée pendant - la grossesse - la lactation - le sommeil, le stress (rôle?) - l’orgasme organes cibles : - la glande mammaire - autres? fonctions: - stimule la lactogénèse - autres? LB, Janvier 2025  Rythme circadien de la sécrétion de PRL LB, Janvier 2025  Structure de la glande mammaire - 8 à 12 canaux lactifères - croissance et différenciation pendant la grossesse sous l’influence de: * oestrogènes et progestérone (placenta) * prolactine - effet lactogénique de PRL * inhibé pendant la grossesse (par la progestérone); *commence après l’accouchement LB, Janvier 2025  Glande mammaire pendant l’allaitement PRL (lait) ocytocine LB, Janvier 2025  PRL stimule la production de lait par les cellules alvéolaires protéines STAT Signal Transduction Activation of Transcription LB, Janvier 2025 La sécrétion de PRL est sous le contrôle inhibiteur de la dopamine hypothalamique dopamine LB, Janvier 2025 Libération 3 - réflexe de PRL DA pendant la tétée 4 réflexe neuroendocrinien 1. stimulation des mécanorécepteurs 2. transfert de l’information sensorielle à l’hypothalamus 5 2 3. inhibition des neurones dopaminergiques 4. diminution de la sécrétion de dopamine 5. augmentation de la 7 6 sécrétion de PRL 6. augmentation de [PRL]plasmatique 7. stimulation de la LB, Janvier 2025 synthèse de lait 1 Effets coordonnés de PRL et de l’ocytocine pendant l’allaitement LB, Janvier 2025  PRF dopamine ? LB, Janvier 2025  TRH intra-nasal stimule la synthèse de PRL Rôle physiologique de TRH??? - hypothyroïdie   TRH  hyperprolactinémie - mais lactation  pas d’hyperthyroïdie LB, Janvier 2025 Concentrations plasmatiques phase PRL-dépendante de PRL pendant phase PRL-indépendante l’allaitement (ng/l) La synthèse de lait peut être inhibée pendant la phase PRL-dépendante par un agoniste de la dopamine (bromocryptine, LB, Janvier 2025 cabergoline)  [PRL]plasmatique pendant la grossesse, l’accouchement et la lactation. (Parlodel = bromocryptine) LB, Janvier 2025  Régulation de PRL via la sécrétion et l’inhibition des neurones effets de PRL dopaminergiques - TRH? PRHs? - VIP? - ocytocine? - autres peptides? pendant la grossesse + - sécrétion stimulée par les oestrogènes cellule - stimule le développement lactotrope de la glande mammaire - effet lactogénique + inhibé par la autres effets progestérone - sur la fonction reproductive ?? après l’accouchement (dans les 2 sexes) - stimule la lactogénèse - adaptation au stress??? - inhibe la production de GnRH - immunomodulation??? ⇒inhibition de l’ovulation (aménorhée de lactation) LB, Janvier 2025  Pathologies - Déficit en prolactine * pendant le post-partum ⟹ production de lait insuffisante * hors période de lactation: pas de pathologies identifiées - Hyperprolactinémie 1.causes: * prolactinomes: tumeurs hypophysaires bénignes * médicaments: neuroleptiques et anti-émétiques ⟹ dopamine; opiacés⟹ dopamine * pathologies sous-jacentes: hypothyroïdie, insuffisance rénale, stress chronique, «anorexie mentale» 2.conséquences * galactorrhée * hypofertilité chez la femme et chez l’homme (⟸ GnRH) cycles menstruels anovulatoires, aménorrhées troubles de la spermatogenèse, impuissance LB, Janvier 2025 production d’hormones sexuelles diminuée  PRL : résumé - hormone polypeptidique de 199 acides aminés, sécrétée par l’hypophyse antérieure - concentration basale similaire dans les 2 sexes; augmente 4 à 5X pendant le sommeil et les situations de stress. - fonction principale (connue): stimule la lactogénèse pendant le post-partum; sécrétion stimulée par la tétée. - autres fonctions = hypothétiques… - hyperprolactinémie (lactation, prolactinomes, médicaments)  inhibition de la fonction reproductrice (dans les 2 sexes) LB, Janvier 2025