Mécanismes d'action des toxiques PDF

Mécanismes d’action des toxiques Cours de toxicologie: 5 éme de pharmacie Présenté par Dr A. Brahimi Le 09/10/2024 Faculté de médecine Saad Dahleb(Blida). Département de pharmacie Laboratoire de Toxicologie Introduction: Les effets to...

Mécanismes d’action des toxiques Cours de toxicologie: 5 éme de pharmacie Présenté par Dr A. Brahimi Le 09/10/2024 Faculté de médecine Saad Dahleb(Blida). Département de pharmacie Laboratoire de Toxicologie Introduction: Les effets toxiques, très divers par leur nature, l’organe cible et le mécanisme d’action, résultent d’interactions biochimiques entre le composé toxique (et/ou ses métabolites) et des structures de l’organisme. Cette structure peut être quelconque: c’est le cas des produits corrosifs qui agissent sur n’importe quel tissu. Les effets spécifiques en revanche affectent une fraction subcellulaire précise. I- Toxiques fonctionnels et lésionnels  TOXIQUE S ORGANIQUES CHIMIQU : PHYSIQU ES Médicaments ES Radiations Solvants ionisantes Pesticides Drogues INORGANIQU d’abus… ES: Métaux lourds et métalloïdes. Amiante. Silicates…..et c.  I- Toxiques fonctionnels et lésionnels Il n’existe pas de classification universelle des toxiques, on peut proposer une classification basée sur : leur point d’impact (néphrotoxicité, hépatotoxicité, immunotoxicité, génotoxicité……), leurs modalités d’utilisation (médicaments, toxiques professionnelles, toxiques environnementaux…), leur mécanisme biochimique (poisons méthémoglobinaisants, agents alkylants,....).  I- Toxiques fonctionnels et lésionnels Du point de vue de la toxicologie humaine, il est intéressant de distinguer les toxiques fonctionnels des toxiques lésionnels.  I- Toxiques fonctionnels et lésionnels 1- Toxiques fonctionnels: Ils induisent une atteinte purement suspensive d’une fonction vitale (vigilance, respiration, hémodynamique..), liée à leur présence à concentration suffisante au niveau des organes-cibles. Ces perturbations sont longtemps réversibles et un traitement correctement conduit, permet, s’il n’est pas trop tardif, une bonne restitution.  I- Toxiques fonctionnels et lésionnels 2- Toxiques lésionnels:  Ils provoquent des lésions irréversibles à l’échelon tissulaire, cellulaire, moléculaire…  Ils sont à l’origine d’intoxications plus sévères, aigues aussi bien que chroniques.  Le traitement doit être aussi précoce et énergique que possible pour limiter ces lésions. II- CIBLES BIOLOGIQUES DES TOXIQUES  Cibles cellulaires des toxiques: Partie cellulaire Principales atteintes Membrane cellulaire 1.Peroxydation lipidique 2. Perte de contrôle des flux ioniques 3.Perte de perméabilité sélective 4.Action sur les récepteurs membranaires 5.Réactions auto-immunes mitochondrie 1.Phosphorylation oxydative- respiration cellulaire 2.B oxydation des acides gras lysosomes Inhibition des capacités de dégradation cellulaire Noyau Génotoxicité, alkylation de l’ADN, réplication Protéines cellulaires 1.Inhibition de l’activité enzymatique 2.Formation d’haptènes Pigments cellulaires Atteinte du transport d’O2 au niveau  III- Mécanismes d’action des toxiques A- lésions au niveau de la membrane cellulaire: 1.Peroxydation lipidique: Peroxydation des lipides de la bicouche phospholipidique membranaire=> altération de la membrane=> destruction de la cellule. La peroxydation lipidique résulte souvent d’un stress oxydant au niveau de la cellule. 1-a- définition du stress oxydant: Stress oxydant : agression subie / oxydants Paradoxe Paradoxe O2 (organismes aérobies) Élément vital Élément toxique génération Espèces Réactives d’oxygène (ERO) Stress cellulaire !! Antioxydants 1.b- Définition d’ERO: C’est un atome ou une molécule dont la structure chimique est caractérisée par la présence d'un électron libre rendant cette espèce chimique beaucoup plus réactive. -Origine des ERO: La chaîne respiratoire mitochondriale joue un rôle capital dans la cellule en étant responsable de la transformation de l'oxygène en 2 molécules d‘H 2O, cette réaction de réduction directe impliquant la présence de 4 électrons. Conséquences : Formation de 36 ATP Environ 0,4 à 4% de l‘O ne seront pas 2 correctement convertis en H2O suite à des fuites électroniques Par réduction monoélectronique, l‘O2 donnera naissance à des ERO. 1.c. Les défenses antioxydantes : - d’enzymes (superoxydes dismutases Cu-Zn et Mn, catalase, glutathion peroxydases, …), - de protéines transporteuses du fer et du cuivre (transferrine, ferritine, céruléoplasmine), - de molécules antioxydantes de petite taille (glutathion, vitamines A, C, E, …), - d'oligo-éléments (cuivre, zinc, sélénium) indispensables pour l'activité des enzymes antioxydantes. 1-d- conséquences du stress oxydant: L’agression de la cellule par des agents oxydant => ERO=> stress oxydant. les ERO sont instables et particulièrement réactionnelles  provoquent des dégâts cellulaires importants : cassures et mutations d’ADN,  inactivation des protéines et d’enzymes, oxydation de sucres (glucose), peroxydation lipidique au sein des acides gras polyinsaturés des lipoprotéines ou de la membrane cellulaire. 1-e: exemple de peroxydation lipidique:.Perturbation des flux ioniques membranaires: Exemples: a-Tétradotoxine de certains poissons (Fugu) qui bloque le canal potassique au niveau neuronal perte de motricité, paresthésies paralysie mort par arrêt cardio-respiratoire. b- Les cyanures perturbent l’homéostasie calcique cytotoxicité: Ouverture des canaux Ca+2 augmentation du flux de Ca+2 intracellulaire perturbation du métabolisme cellulaire  s’accompagne de la formation de radicaux libres, provoquant la peroxydation des lipides membranaires lésions. Action sur les récepteurs membranaires: Un récepteur = macromolécules tissulaires à structure essentiellement protéique stéréospécifique d’une molécule définie (ligand), capable d’induire un effet biologique caractéristique après fixation de cette molécule. Liaison récepteur –xénobiotique: Spécifique, Réversible ou non, Saturable : Répond à la loi d’action de mases. Exemples: a- benzodiazépines/alcool:  b- cannabis: L'activation de CB1 inhibe la transmission synaptique en produisant une hyperpolarisation qui s'oppose à l'arrivée du potentiel d'action et en gênant la libération des neurotransmetteurs. 4. Réactions auto-immunes:  Plusieurs mécanismes : réaction du médicament avec un auto-antigène, modification de l'auto-antigène le rendant immunogenique, activation poly clonales des cellules B.  Produits en cause : -la dieldrine(pesticide) cause une anémie hémolytique par phagocytose des GR sensibilisés. -l’exposition à l’or et au Hg => néphrite glomérulaire considéré comme une maladie AI. - methyldopa (Aldomet) peut induire une anémie hémolytique qui est due à des auto-anticorps dirigés contre des déterminants antigéniques natifs des hématies. B- lésions au niveau des mitochondries: 1- action sur la phosphorylation oxydative: Exemple: Les CN- donneurs d’électrons se fixent de façon stable et réversible sur le Fe +3, Co+2,Cu+2 de la cytochrome oxydase au niveau de la chaine respiratoire mitochondriale=>pas de transfert d’électrons=> blocage de la respiration cellulaire => baisse de production d’ATP => métabolisme anaérobie avec 2- action sur la β oxydation des acides gras: Exemple: Éthanol => stéatose hépatique par: Diminution ß oxydation acides gras au niveau des mitochondries =>Accumulation anormale des graisses (triglycérides) dans les hépatocytes et diminution des lipides et lipoprotéines plasmatiques. C- Action au niveau des lysosomes: Exemple: Silice cristalline D- Lésions au niveau du noyau: -L’alkylation de la guanine est un mécanisme important de génotoxicité et de cancérogénécité, immunosuppression. Exp: Méthotréxate, peut s’incorporer à l’ADN et à l’ARN et interférer de la sorte dans leur réplication. -La formation d’adduits avec l’ADN peut également altérer la survie cellulaire ou servir de signal initiateur à un effet carcinogène. Exp: benzène => leucémie myéloïde chronique. E- Lésions au niveau des protéines cellulaires: 1- Inhibition de l’activité enzymatique: Exemples: a- plomb: induit une dyserythropoïèse avec anémie saturnine b- pesticides organophosphorés: EXP, Parathion (insecticide) 2- Formation d’haptènes: La plupart des xénobiotiques sont de trop petite taille pour être directement immunogéniques. Par le biais des voies de biotransformation qui conduisent à la formation de métabolites intermédiaires, fortement réactifs , ils peuvent se lier de manière stable (covalente) à des protéines porteuses et provoquer des réactions immunoallergiques. F- Action au niveau des pigments cellulaires: 1- fixation sur l’hémoglobine: Le CO en raison de son affinité pour l’Hb environ 200 fois plus importante que celle de l’O 2, le déplace , d’où la formation de HbCO et l’anoxie tissulaire. 2- oxydation de l’hémoglobine: Les poison methémoglobinaisants (nitrites, amines aromatiques..) oxydent le fer ferreux Fe+2 de l’Hb en fer ferrique Fe +3, la Met Hb étant impropre au transport de l’O 2=> anoxie tissulaire. Agents methemoglobinaisants: H2O2,aniline, nitrobenzène, permanganate de potassium, nitrates, nitrites, chlorates.  Métabolisme de l’aniline et du nitrobenzène Aniline Nitrobenzèn e NO NHOH Nitrosobenzène Phényl- OH hydroxylamine p. amino- phénol HbO2 MetHB OH Sulfo- et Quinon p. nitro- glucurono- e phénol urines imine conjugaison 3- action sur la myoglobine: Exemple: le monoxyde de carbone CO => Diminution de l’oxygénation des cellules musculaires (myocarde ,muscle squelettique ) baisse de la captation et du transport de l’oxygène au niveau du muscle. G- Action sur des coenzymes: Ils sont indispensables au bon fonctionnement des enzymes. Certains peuvent en inhiber la synthèse. D’autres comme les CN- provoquent la formation de chélates (complexes) avec des métaux tels que le cuivre ou le zinc contenus dans des coenzymes. H- Au niveau du cytosol: Action sur la libération de neurotransmetteurs: Exemples:  THC=> libération de dopamine dans le noyau accumbens;  Amphétamines => libération dopamine et noradrénaline  Conclusion : Les toxiques agissent par différents mécanismes sur l’organisme provoquant des effets nocifs sur la santé humaine. Une substance toxique peut agir préférentiellement sur une cible bien précise mais parfois sur plusieurs cibles de l’organisme induisant ainsi différentes atteintes caractérisant l’intoxication. L’étude des interactions biochimiques entre le composé toxique (et/ou ses métabolites) et les structures cellulaires permet de mieux comprendre l’origine de la symptomatologie et la mise en place d’une thérapie adéquate en particulier le traitement antidotal.