2024年11月29日 免疫科学第9回 腸管免疫 PDF

2024年11月29日（金）2時限目 免 疫 科 学 第9回 腸管免疫と腸内細菌 動物資源生命科学コース・食品生命科学分野 田中 沙智 E-mail: [email protected] C棟1F（C103室）  授業計画 第１回 免疫学の概念と歴史（10/4） 第２回...

2024年11月29日（金）2時限目 免 疫 科 学 第9回 腸管免疫と腸内細菌 動物資源生命科学コース・食品生命科学分野 田中 沙智 E-mail: [email protected] C棟1F（C103室）  授業計画 第１回 免疫学の概念と歴史（10/4） 第２回 免疫系の組織・器官（10/11） 第３回 免疫系に関わる細胞群（10/18） 第４回 自然免疫のしくみ（10/25） 第５回 補体系（11/1） 第６回 獲得免疫のしくみ（T細胞の分化と機能） （11/8） 第７回 獲得免疫のしくみ（B細胞の分化と機能） （11/15） 第８回 中間テスト、サイトカイン（11/22） 第９回 腸管免疫（11/29） 第１０回 自己免疫疾患（12/6） 第１１回 感染免疫・ワクチン（12/13） 第１２回 アレルギー（12/20） 第１３回 腫瘍免疫（12/27） 第１４回 食品免疫（1/10） 第１５回 免疫老化、授業アンケート（1/24） 第１６回 期末試験（1/31） 突然ですが、 お腹に良いことしていますか？ お腹の調子が悪くなる時はありませんか？ お腹の調子に与える影響～食べ物 お腹の調子が悪い 痛み、下痢や軟便、便秘 消化不良、お腹の張り など 原因～生活環境の変化、ストレス、 睡眠不足、薬、病気など 腸は内なる外である  腸内には、 1000種類以上、38兆個以上の腸内細菌が 生息していると言われています。 便秘・下痢 免疫力UP 肥満 太りにくい 腸炎 若返り アレルギー 精神の安定 がん  本日の講義内容 1. 腸管免疫の概要 2. 腸管における疾患 3. 腸内細菌について 4. 腸内細菌と疾患の関連  腸管免疫の特徴 腸管免疫系は最も大きな免疫系である。 →免疫系全体の60％の細胞や抗体から構成されている。 消化管はユニークな免疫系を構築している 消化管はさまざまな微生物 日常的に接する無害な食物や腸内 の侵入という危険に常にさ フローラに対しては不必要に免疫 らされている 応答しないよう制御する必要がある 病原体の排除 経口免疫寛容 強い免疫活性を 抑制能の強い免疫細胞 もつ免疫細胞 バランス 病原体の排除 粘膜に存在する粘液（杯細胞） 抗菌ペプチド（パネート細胞） パイエル板での免疫反応 →樹状細胞-T細胞による免疫制御 →B細胞からの抗体産生 抗体による中和（特にIgA）～粘膜層で行われる パイエル板での抗体産生誘導メカニズム （DC-T細胞を介した経路） 抗原 M細胞 抗原がM細胞により取り込まれる ↓ DC 樹状細胞によるT細胞への抗原提示、 B B B 濾胞 サイトカイン産生 B T ↓ T B B B 胚中心でB細胞が増殖・クラススイッチす 胚中心 ることによりIgAが産生される。 ↓ IgA陽性B細胞は、腸間膜リンパ節に移行 B B B ↓ B 粘膜固有層にホーミングしたIgA陽性B細 B B B 胞は、さらに形質細胞へと分化してIgA二 量体（分泌型）を産生。 IgAの役割 ・ 病原菌の腸管粘膜からの侵入阻止、毒素の中和 パイエル板での抗体産生誘導メカニズム （B細胞を直接刺激する経路） 抗原 M細胞が抗原を取り込む ↓ M細胞 直下のB細胞に抗原を受け渡す ↓ B細胞の活性化・増殖 ↓ B B B 腸間膜リンパ節、粘膜固有層に B 移行 濾胞 ↓ B 形質細胞に分化 胚中心 B ↓ B 抗体（IgA）を産生 形質細胞に分化→IgAの産生 病原体の排除に関わる免疫細胞～IEL 腸上皮間リンパ球（intraepithelial lymphocyte：IEL） おもにCD8+T細胞とT細胞。細胞傷害活性をもち、ウイルスなど に感染した上皮細胞にアポトーシスを誘導することにより感染の拡 大を防いでいる。 病原体の排除に関わる免疫細胞 ～IL-17産生細胞 Th17細胞 IL-17を産生。 転写因子はRORt。 IL-17の機能 上皮細胞を活性化し，抗菌ペプチドの産生を促進。 →粘膜のバリア機能亢進。 好中球の遊走を促進→感染防御 過剰なIL-17産生は腸炎などを引き起こす。 ヘルパーT細胞およびILCによる病原体の排除 ILC（Innate lymphoid cells；自然リンパ球） 抗原受容体をもたないリンパ球で、粘膜バリア機能の維持や感染初期応答に重要。 NCR（NK cell receptor）：陽性細胞からはIL-22が産生される。 経口免疫寛容に関わる細胞～Treg 制御性T細胞（Treg）はIL-10やTGF-βを産生する。 転写因子Foxp3を発現する。 腸内での炎症や、有害で過剰な免疫応答を抑制する。 免疫寛容（Immune torelance） 特定抗原に対する特異的免疫反応の欠如あるいは抑制状態のこ とを指す。 T細胞の末梢性寛容 １．抑制性T細胞によるサプレッション Tregからの抑制性サイトカイン（IL-10、TGF-）の産生 ２．Activation induced cell death：AICD（活性化誘導性細胞死） 活性化したT細胞がアポトーシスを起こして死滅する ３．アナジー 抗原のシグナルが入らない、もしくは不完全であり、 反応しない状態になること。 腸管免疫に関する動画紹介 (1) Immunology in the Gut Mucosa - YouTube  本日の講義内容 1. 腸管免疫の概要 2. 腸管における疾患 3. 腸内細菌について 4. 腸内細菌と疾患の関連 炎症性腸疾患（IBD）とは 潰瘍性大腸炎 クローン病 原因は不明～遺伝性？食環境の変化？ 根治療法は確立されていない。 症状が良くなったり、悪くなったりを繰り返すことが特徴。  潰瘍性大腸炎の医療受給者証および 登録者証交付件数の推移 調査開始時の1975年時点で965人だったものが、2014年には17万781人まで増加しています。2018 年には12万4,961人、2020年には14万574人と減少しているようにみえますが、これは2015年1月以 降医療受給者証の認定基準が変更になったためで、実際の患者数は依然増加傾向にあります。 腸管における炎症～DSS誘導大腸炎 マウスに1.5～3%のデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を飲水させて、 大腸炎を引き起こす。 生存率 体重減少 給水瓶 1.5～3%DSS 大腸の長さ 評価項目 生存率、体重減少 大腸の長さ 病理 病理組織学 炎症マーカー 大腸がん 大腸がんの罹患率、死亡率が ともに増加している マウスの大腸発癌モデル アゾキシメタン（AOM）を10mg/kgで腹腔内投与 ↓ 1週間後に3%のDSSを1週間飲水 ↓ BALB/cマウス 8週間後に腫瘍を確認できるようになる 大腸の外観、組織図 Normal AOM/DSS  本日の講義内容 1. 腸管免疫の概要 2. 腸管における疾患 3. 腸内細菌について 4. 腸内細菌と疾患の関連 ヒトの腸内細菌 ヒトの腸内には一人当たり1000種類以上、38兆個以上の腸内細菌が生息して おり、糞便のうち、約半分が腸内細菌またはその死骸であると言われている。 成人一人に存在する腸内細菌の重量は約0.2kg。 善玉菌 悪玉菌 日和見菌 割合 10～30% 10～30% 50～80% 菌の種類 ビフィズス菌 ウェルシュ菌 連鎖球菌 乳酸菌 ブドウ球菌 大腸菌（無害株） 大腸菌（有害株） 機能 消化吸収の促進 腸内腐敗 健康時は何も 腸内発酵 発がん性物質の生 しない 免疫調節 産 身体が弱ると、悪 感染防御 ガス発生 さをする 毒素の生産 ヒトの腸内細菌叢の特徴 腸内細菌の分布→口腔の唾液中～108/ml、胃～103/g以下、 小腸～107/g以下、大腸～1011/g以上 胎児では無菌状態→生後数時間で腸内に細菌が定着する。 生後まもなくは、ビフィズス菌が多い。 ヒトはそれぞれ特有の菌叢構成をもっており、安定している。 抗菌性物質の投与、食べ物、ストレスなどにより、腸内細菌 叢の構成に変化が生じる。 加齢に伴う腸内細菌叢の変化 加齢とともに、善玉菌が減って、悪玉菌が増加する。 食品による腸内細菌の制御と健康効果 脂質やタンパク質の多い食事は 控えることが重要！ 腸内細菌由来の短鎖脂肪酸 善玉菌は、炭水化物（オリゴ糖、食物繊維など）をエサとして分解 し、短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸）をつくる。  本日の講義内容 1. 腸管免疫の概要 2. 腸管における疾患 3. 腸内細菌について 4. 腸内細菌と疾患の関連 腸内細菌と疾患 腸内細菌とアレルギー Nature Medicine 20, 159–166 (2014) doi:10.1038/nm.3444 Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis 腸内微生物相による食物繊維の代謝はアレルギー性気道疾患と造血に影響する 高繊維食（ペクチンを30%含む）を与えられたマウスでは血中のSCFA濃度が上昇。 →SCFAの一種であるプロピオン酸は、DCやマクロファージの分化を促進 →Th2の分化は抑制 →さらにプロピオン酸によるアレルギー抑制効果は、G protein–coupled receptor 41 (GPR41）を介していることをノックアウトマウスを用いて証明。 腸内細菌による抗肥満効果 ワシントン大学が人やマウスで行った研究では、肥満型の個体と正常 型の個体の間では、腸内フローラに以下のような異なる特徴がある。 →やせ菌とデブ菌が存在 正常型の腸内フローラの特 徴： バクテロイデス門が多く、ファーミ キューテス門が少ない 肥満型の腸内フローラの特 徴：ファーミキューテス門が多く、 バクテロイデス門が少ない 腸内細菌と肥満・がん Nature. 2013 Jul 4;499(7456):97-101. doi: 10.1038/nature12347. Epub 2013 Jun 26. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. 肥満が誘発する腸内細菌代謝産物が、細胞老化関連分泌表現型を 介して肝がん発症を促進する 1次胆汁酸が腸内細菌（グラム陽性 細菌）により2次胆汁酸に変換 ↓ IL-1βを介して、肝細胞より Senescence-associated secretory phenotype (SASP)が分泌 ↓ 肝がんが発症する 本日の講義のポイント 確認 1. 腸管免疫の特徴 2. 免疫寛容とは 3. 腸内細菌の分類3つ 4. 腸内細菌と疾患の関わり