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Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández TEMA 10: DIVERSIDAD GENÉTICA EN LAS POBLACIONES HUMANAS. (II) 1. REPASO DE LA CLASE ANTERIOR Hardy-Weinberg Para saber si una población está en equilibrio H-W, lo que tenemos que hacer en primer lugar es calcular las frecuencias alélicas de la población en base a los genotipos, teniendo en cuenta la ley del equilibrio H-W, homocigóticos de la población (p2), heterocigóticos (2·t·q ) y homocigóticos de la deleción (q2). (El profesor destaca el común error de los alumnos de intentar contrastar las frecuencias genotípicas con las frecuencias absolutas) En este caso tendremos que realizar un test de chi cuadrado, para ello, necesitaremos números absolutos, conseguidos mediante la multiplicación de la frecuencia (3ª columna de la tabla inferior) por el total de individuos analizados (788), obteniendo como resultado el número de individuos esperados para cada genotipo si esta estuviera en equilibrio de H-W. Ahora se ha de contrastar los individuos observados con los esperados. Utilizando la fórmula del chi cuadrado: En este ejercicio, el test de chi cuadrado es igual a 0 y por tanto no habrá diferencias, para poder contrastar, necesitaremos saber el nº de grados de libertad, para ello: nº de genotipos - nº de alelos. Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández 2. EJERCICIO DEL AULA VIRTUAL: (resuelto en la presentación del profesor 10.1) Se analizaron un total de 900 individuos de la población canaria para un SNC (A/G) del cromosoma 2. De ellos 601 eran homocigóticos AA, 268 eran heterocigóticos AG y 31 eran homocigóticos GG. Determina si la población se encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg AA = 601 AG = 268 GG = 31 Alelos A = (601 · 2) +268 = 1470 p = f (A) ? 1470 /1800 = 0,817 Alelos G = (31 · 2) + 268 = 330 q = f (G) = 330 /1800 = 0,183 Total de alelos = 1800 Frecuencias genotípicas relativas Números absolutos esperados si esperadas si existiera H-W eq existiera H-W eq AA = p2 = 0,817 = 0,668 AA = 0,668 · 900 = 600,7 AG= 2·p·q = 2 · 0,817 · 0,183 = 0,299 AG = 0,299 · 900 = 269,1 GG = q2 = 0,033 GG = 0,033 · 900 = 30,1 Resultado final: 0,0383 Observados (O) Esperados (E) O-E (O - E)2 [(O-E)2] / E AA= 601 AA= 600,7 0,3 0,09 0,0000… AG= 268 AG= 269,1 -1,1 1,21 0,04 GG= 31 GG= 30,1 0,9 0,81 0,027 Chi cuadrado = sumatorio = 0,031 Calculamos los grados de libertad: nº genotipos - nº alelos -> 3 - 2 = 1 grado de libertad 1 grado de libertad, se busca en la tabla de chi cuadrado observando la primera línea en el INTERIOR de la tabla, buscando nuestro valor (0,031) o el intervalo en el que este se encuentre, en este caso entre 0.80 y 0.90 siendo que se acepta la hipótesis y afirmamos que la población se encuentra en eq. H-W. El punto de corte para rechazar la hipótesis en este tipo de análisis se corresponde con un valor menor al 10%. Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández Se exige siempre en cualquier estudio forense que los marcadores genéticos utilizados se encuentren en equilibrio H-W. También se utiliza para afirmar que una variante genética está relacionada con una enfermedad. 3. Ley de Hardy-Weinberg en enfermedades autosómicas recesivas. Teniendo dos alelos, las clases genotípicas siempre van a ser: AA Aa aa \ / Siendo recesivas, solo encontraremos dos clases fenotípicas: A_ aa Las poblaciones homocigóticas AA y heterocigóticas se unen en una común: A , por tanto, se han de sumar sus frecuencias siendo f(AA): p2 y f(Aa): 2pq -> f(A_) = p2 + 2pq Si la población está en eq H-W: f (A_) = p2 + 2 pq f(aa) = q2 Mediante el método de despeje deducimos que: Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández Ejemplo: La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad autosómica recesiva. En Finlandia 1 de cada 4500 individuos padece de esta enfermedad. ¿Podría decir cuál es la frecuencia del alelo en dicha población? Con los datos anteriores ¿Podríamos estimar el riesgo de que un hijo del matrimonio pueda presentar fenilcetonuria? Primero preguntaremos por su familia y por qué sospecha él que pueda tener fenilcetonuria, y resulta que es porque su hermana tiene esta condición. Los padres son sanos, y como ya sabemos, estos casos se pueden dar, ya que se trata de una enfermedad recesiva, en la que ambos padres serían portadores del alelo de la enfermedad. Alelo M = Mutante, causante de la enfermedad Alelo N = Normal El señor sabemos que es sano, por lo tanto,de un cruce de hetero con hetero: Aa x Aa AA 2Aa aa ¼ -> ⅓ 2/4 -> ⅔ ⅓ La probabilidad de riesgo de que el probando sea portador del alelo M es ⅔ (aplicando Leyes de Mendel). Ahora, el señor pregunta sobre la pareja con la que desea tener descendencia. Al indagar, no se tiene información sobre si en su familia ha habido casos de fenilcetonuria. Es una persona de la población finlandesa, y ya se ha calculado anteriormente que la probabilidad de que lleve el alelo M en esta población es 0,015 (1.5%) por la Ley de Hardy-Weinberg. Ya tenemos las dos probabilidades: Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández Probabilidad de que el señor porte el alelo (heterocigoto): 2/3. Probabilidad de que la mujer lleve el alelo : 0.015. Ahora calculamos la probabilidad de que la pareja tenga un hijo afectado por fenilcetonuria, considerando que ambos son sanos (heterocigotos, NM): 1. Frecuencia de que la mujer sea portadora heterocigótica (NM): Si q = 0.015, entonces: p = 1 - q = 1 - 0.015 = 0.985 La frecuencia de ser portadora heterocigótica (2pq) es: 2pq = 2 × 0.015 × 0.985 = 0.029 (o 2.9%) 2. Probabilidad de que el hijo esté afectado (MM): Para que el hijo tenga fenilcetonuria, deben cumplirse estas condiciones: ○ El señor debe ser heterocigoto (NM), lo cual ocurre con una probabilidad de 2/3. ○ La mujer debe ser heterocigota, con una probabilidad de 0.029. ○ Si ambos son heterocigotos (NM), la probabilidad de que un hijo sea afectado (MM) es 1/4, de acuerdo con las leyes de Mendel. Por lo tanto, la probabilidad total de que tengan un hijo con fenilcetonuria es: 0.029 × 2/3 × 1/4 = 0.00483 (o 0.483%) Resultado final: La probabilidad de que esta pareja tenga un hijo con fenilcetonuria es aproximadamente 0.48%. LEY DE HW EN ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X Otro caso particular se puede dar en enfermedades ligadas al cromosoma X. Hay que tener en cuenta que, si la población está en equilibrio de Hardy-Weinberg, las frecuencias alélicas en varones y mujeres son idénticas. Un ejemplo numérico sería el siguiente: una población de 1000 individuos. Al analizarla, resulta que 80 de ellos son daltónicos. Como esta enfermedad está ligada al cromosoma X, sabemos que 80 de esas personas llevan un alelo del daltonismo. Como los varones tienen un solo cromosoma X, cada varón lleva solo un alelo. Por lo tanto, la frecuencia del alelo del daltonismo en la población de varones es 80/1000 = 0,08. Como se menciona antes, si la población está en equilibrio de HW, las frecuencias alélicas en varones y en mujeres es idéntica, veamos entonces los casos que se dan y sus frecuencias. Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández 1. Si la frecuencia del alelo es 80/1000 = 0,08. Entonces, la frecuencia genotípica coincide con la alélica (0,08). La frecuencia alélica de los varones coincide con las frecuencia genotípica de los varones. 2. La frecuencia del otro alelo (visión normal) será 1 - 0,08 = 0,92. Esto significa que la frecuencia genotípica de los varones no daltónicos también será de 0,92. Ahora podría calcular en base a eso, lo que ocurrirá en las mujeres si la población está en equilibrio de HW. 1. Voy a calcular la probabilidad de mujeres homocigotas normales, es decir, la frecuencia del alelo normal elevado al cuadrado: p² = (0,92)² = 0,8464. 2. Ahora, para las heterocigotas: 2pq = 2 * 0,92 * 0,08 = 0,1472. 3. La probabilidad de que la mujer tenga visión normal es: p² + 2pq = 0,8464 + 0,1472 = 0,9936, puesto que tanto los homocigotos para la visión normal como los heterocigotos tienen visión normal. 4. La probabilidad de que sean daltónicas es: q² = (0,08)² = 0,0064. En conclusión, vemos que las mujeres se ven favorecidas. Solo aproximadamente 6/1000 mujeres serían daltónicas en la población, mientras que 80/1000 varones serían daltónicos en esa misma población. FACTORES QUE ALTERAN EL EQUILIBRIO DE HW En clases anteriores se comentaba que, para que una población esté en equilibrio de Hardy-Weinberg, Hardy y Weinberg establecieron una serie de premisas: Cruzamientos al azar. No debe haber selección natural. No debe haber mutación. Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández No debe haber migración. Si estas condiciones se cumplen, entonces la población tiene unas frecuencias alélicas y genotípicas siempre constantes. ¿Qué pasa cuándo algunas de esas premisas no se cumplen? 1. Los emparejamientos no son al azar: a. Emparejamientos dirigidos positivos (homogamia): Cuando individuos con características similares tienden a cruzarse con mayor frecuencia que por azar. Existe una atracción fenotípica. Ejemplo: personas altas o que practican baloncesto, que pueden estar inmersas en un ambiente social o deportivo similar, lo que aumenta la probabilidad de que se emparejen. b. Emparejamientos dirigidos negativos (heterogamia): Cuando individuos con características diferentes tienden a cruzarse con mayor frecuencia que por azar. Existe una repulsión de similares, repulsión fenotípica. Ej: una persona muy alta se casa con una muy bajita y tienen descendencia. c. Consanguinidad y endogamia: Emparejamiento entre individuos emparentados. Atracción genotípica. El resultado de la homogamia y la endogamia es el mismo: aumentan las clases homocigóticas y disminuyen las clases heterocigóticas. Ahora bien, en el caso de la homogamia, aumentan los homocigotos para los caracteres o genes atractivos mientras que en la endogamia aumentan homocigotos para todo el genoma. (EXAMEN) En cuanto a la heterogamia, con el paso del tiempo aumentan las clases heterocigóticas y disminuyen las clases homocigóticas El profesor introduce un ejemplo para ver esto reflejado, que en humanos no se da, pero imaginemos que se diera en un caso más drástico. Supongamos que hay una población que está en equilibrio de Hardy-Weinberg: Suponga que f(A1) = 0,6 y f(A2) = 0,4. Luego, en Hardy-Weinberg: A1A1 = p² = (0,6)² = 0,36 A1A2 = 2pq = 2 x 0,6 x 0,4 = 0,48 A2A2 = q² = (0,4)² = 0,16 Imaginen que en esta población se pudiera cruzar cada individuo consigo mismo, es decir, solo se pueden cruzar dos individuos idénticos, nunca individuos distintos genotípicamente. (Caso drástico) Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández En el caso de que los individuos A1A1 se crucen consigo mismos, todos ellos serían 0,36, y darían individuos A1A1. Todos los individuos A1A1 de la siguiente población estarán en igual frecuencia si todos dejan el mismo número de descendientes. Con los A1A2 pueden generar individuos que pueden ser A1A1, A1A2, A2A2, y según Mendel con una frecuencia de ¼, 2/4 y ¼, respectivamente. De manera que, si hay una frecuencia de la población de 0,48: A1A1 = ¼ × 0,48 = 0,12 A1A2 = 2/4 × 0,48 = 0,24 A2A2 = ¼ × 0,48 = 0,12 Por último, con los individuos A2A2, ocurre lo mismo que en el primer caso, pero con una frecuencia de 0,28. Veamos qué ha ocurrido. Sumamos las clases genotípicas. Voy a ver cuántos genotipos A1A1, A1A2, A2A2 hay en la población ahora (última fila de la tabla). Cuando comparamos lo que espero de la población con lo que habíamos observado de la población, han aumentado las clases homocigóticas y disminuido las clases heterocigotas. ¿Cuáles serían las frecuencias alélicas de la población? Las frecuencias alélicas no varían: f(A1) = 0,48 + 0,12 = 0,6 y f(A2) = 0,28 + 0,12 = 0,40. Sin embargo, cambian las frecuencias genotípicas. Por lo tanto, si en una población detecto que las frecuencias alélicas no han cambiado, pero lo que están cambiando son las frecuencias genotípicas, de manera que hay un defecto de heterocigotos con respecto a lo que yo esperaba, en esa población existe endogamia o consanguinidad, es decir, los individuos se cruzan entre sí. La endogamia modifica las frecuencias genotípicas pero no las alélicas. (EXAMEN) Comisión 24 17/12/2024 Comisionista 1: Daniel Díaz Leal Corrector/a: Diego Mahtani Rodríguez Comisionista 2: Álvaro Munguía Morató Genética Humana Docente: Mariano Hernández COMI X 1-¿Qué factores alteran la ley de Hardy-Weinberg? Señale una o más de una a.La endogamia y la homgamia aumentan la homogocidad de todo el genoma. b.Los emparejamientos dirigidos negativos (heterogamia) aumentan la homocigosidad de la población. c. Los emparejamientos no al azar modifica la frecuencias genotípicas, pero no las alélicas de la población. d. En una población, podemos estimar las frecuencias genotípicas a partir de las alélicas, sí y sólo si estas se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg. e. Ninguna de las afirmaciones son correctas La ley de Hardy-Weinberg se rige por una serie de premisas. Indique cuál(es) son ciertas: a.Es una población lo suficientemente grande en la que hay mutación, migración selección y hay emparejamiento al azar. b.Es una población lo suficientemente grande en la que hay mutación, migración selección y no hay emparejamiento al azar. c.Es una población lo suficientemente grande en la que no hay mutación, migración, selección y hay emparejamiento al azar. d.Es una población lo suficientemente grande en la que no hay mutación, migración selección y no hay emparejamiento al azar. e.Es una población en la que no hay mutación, migración selección y hay emparejamiento al azar independientemente de su tamaño. Respuestas: 1-c,d, 2-c