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Università degli Studi di Verona
Grazia Romanelli
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This document contains information regarding a biology course. Topics include general information, materials, exams and foundations of biology. It details topics such as the origin of life, evolution, and the diversity of human genetic populations. The document also discusses various scientific theories and experiments.
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BIOLOGIA ttps://www.corsi.univr.it/?ent=cs&id=395&menu=studiare&tab=insegnamenti&codiceCs=MM1&codins=10566&crediti=6.0&aa=2023/2 h 024&lang=it Informazioni generali aria Grazia Romanelli- experimental biology (oggettodella mail:Studente medicina 2023) M Maria Teresa Scupoli ...
BIOLOGIA ttps://www.corsi.univr.it/?ent=cs&id=395&menu=studiare&tab=insegnamenti&codiceCs=MM1&codins=10566&crediti=6.0&aa=2023/2 h 024&lang=it Informazioni generali aria Grazia Romanelli- experimental biology (oggettodella mail:Studente medicina 2023) M Maria Teresa Scupoli 72 ore, 6 CFU Materiali: testi , slides, articoli Testi(si equivalgono): - E. Ginelli, M. Malcovati:Molecole, Cellule e OrganismiEdiSES, 2022 - Becker-Il mondo della cellula- X edizione italiana2022- Pearson Italia7 - B. Alberts et al;L’essenziale di Biologia molecolaredella cellulaV ed. Italiana a cura di A. Pagano Zanichelli Bologna 2021 - BiologiaSolomon et al.VIII ed.EdiSes 2021 - qualunque altro testo che abbia riferimento alleohmiche(discipline di studio) Esame: - Scritto→ 30 domande: 26 quiz (risposta multipla,grafici da interpretare, parole mancanti) + 4 domande aperte - con voto maggiore a 24 eventualecolloquio oralebasatosull'approfondimento di alcuni argomenti (si può anche abbassare) - criteri valutazione: sintesi e parole chiave/schemi, correttezza Erasmus: vedi codice 0912 iflessione R estremità dei cromosomi: telomeri (premio nobel 2009) La connessione tra lunghezza/estensione dei telomeri e quella della vita del soggetto è legata al fatto che, durante la duplicazione, i telomeri tendono ad accorciarsi. Una loro maggiore lunghezza dà l’idea di una maggiore longevità. Le cellule però non devono solo proliferare, ma anche specializzarsi → bisogna fare una differenza rispetto alle varie fasi. Telomeri → la replicazione cellulare, quando “finiscono” la cellula muore Equivoco propagandistico che ha portato a considerare una riproduzione infinita di telomeri come chiave per una vita altrettanto lunga quando invece potrebbe recare danni, causando tra le altre tumori. La biologia cambia nel corso della crescita dell’organismo, da embrione a età avanzata. Idisturbatori dell’informazioneper eccellenza sonoi giornali, internet e terrapiattisti, negazionisti → bisogna affidarsi a prove scientifiche certe e valide hy the future depends on those who know biological sciences? W Chi conosce la biologia ha un ruolo fondamentale per difendere la sopravvivenza dell’essere umano in quanto: - Preserve the environment → permette di conservare l'ambiente in cui vive (ecosostenibilità) - Healthy lifestyle → condurre uno stile di vita “sano” e corretto - Healthy aging → invecchiamento altrettanto sano Fondamentali sono quindii progressi della scienza: 1 - ioinformatica(bioinformatics): (sono stati inseriti negli algoritmi le nostre proteine, ecc.). B è un linguaggio di comunicazione scientifica (es. gene ontology= classificazioni, fatte dalle macchine dei sistemi biologici, nomenclature alfanumeriche che codificano tutto ciò che esiste in biologia, codici e algoritmi) - Bioimaging: senza l’uso della microscopia si possonovedere su schermo/video dettagli strutturali della vita di un organismo (es. nanoparticelle che permettono la visualizzazione dell’accumulo di un farmaco o proteina), divenendo così delle tecniche utilizzate anche in ambito diagnostico. iversità genetica della popolazione umana (unicità del singolo, composizione chimica del DNA D che porta all’efficienza di alcuni farmaci rispetto ad altri per il singolo individuo), nuovi farmaci senza farne la sintesi (farmacogenomica), interpretazioni di valutazioni di modelli sperimentali. Accordo internazionale “Open science” per cui risultatie valori scientifici vengono condivisi tra i vari laboratori di ricerca del mondo. Tra le altre si ha la piattaforma Banca biologica delle proteine “T he Human Protein Atlas" FONDAMENTI DELLA BIOLOGIA I 5 fondamenti della biologia Il pensiero biologico moderno si basa su principi posti nella seconda metà dell'800, teorie frutto di sperimentazioni, provate scientificamente e riproducibili: 1. leggi dell'ereditarietà dei caratteri(G. Mendel,1865): icaratteri ereditari vengono trasmessidi generazione in generazione con modalitàdefinite 2. Teoria cromosomica(Sutton e Boveri, 1903): i cromosomisono iveicoli dei caratteri ereditari con informazioni genetiche dell’individuo(diploidi) che si trasmettono con le modalità descritte da Mendel. Una cellula ha tante molecole di DNA quanti sono i cromosomi, un solo genoma, 46 molecole di DNA. Struttura del DNA: cromatina (struttura rilassata) e cromosoma (cromatina addensata) 3. Biogenesi(L. Spallanzani 1766, L. Pasteur 1864):(“Omne vi un ex vivo”) tutti gli organismiderivano dalla riproduzione di altri organismipreesistenti 4. Teoria cellulare(Schleiden e Schwann, 1839): tuttigli organismi viventi hanno come unità funzionale la cellula 5. Teoria evoluzionistica(C.Darwin 1859): tutti gliorganismi viventi sono legati l’uno all’altro perché discendono da unantenato comune(non ancora trovato). Esistono diverse prove confrontate tra loro: molecolari, fossili, ecc. Caenorhabditis elegans Questa teoria definisce un ordine nella varietà degli organismi connettendolo con gli altri aspetti della realtà del pianeta, fornendo una spiegazione causale dell’eterogeneità del mondo viventeNothing in biology makes sense but in thelight of evolution.L’elemento di casualitàsi riferisce al fatto che asopravviveresono i migliori organismi che si sono adattati maggiormente a un evento totalmente casuale.Le variazioni del DNA sono casuali: può avvenire in qualsiasi punto. L’evoluzione non è sempre positiva. Non si può scindere l’essere vivente dall’ambiente in cui sta vivendo. L’ORIGINE DELLA VITA Si ritiene chela vita abbia avuto origine negli oceanie in prossimità di crateri vulcanici, ove era presente una grande quantità di energia libera. La vita per un lunghissimo periodo si d continuò poi a sviluppare solamente in acqua. Fu solo circa500 milioni di anni fa che le piante colonizzarono la terra grazie alla formazione dell’ozono.Il fossile più antico risale invece a 3 2 iliardi e 700 milioni di anni fa e fu trovato in Groenlandia→ glistromatoliti: strutture m sedimentarie, con tracce di organismi unicellulari sulla crosta terrestre. Essendo l’atmosfera terrestre primordiale riducente, quindipriva di ossigeno, ma ricca di molti gas (metano, ammoniaca, vapore acqueo, idrogeno),i primi organismi erano sicuramente procarioti anaerobi. ondamentale per l’evoluzione degli organismi ful’introduzionedell’ossigenoe quindi la F fotosintesi: si favorirono infatti batteri fotosinteticiautotrofi, primi tra i quali furono icianobatteri, in grado dirilasciare/produrre ossigeno dall’anidridecarbonica presente nell’acqua, permettendo laformazione nella stratosfera dell’ozono. Lo stratodi ozono costituisce unaprotezione verso i raggi UV C(100-290 nm), in quanto questi ultimi vengonoparzialmente bloccati (la parte più invasiva). Se si andasse ad assottigliare lo strato di ozono o se si creassero dei buchi, le radiazioni raggiungerebbero la terra con il rischio di introdurre mutazioni e altri effetti negativi sulla salute umana, come l’aumento dell’incidenza dei tumori della pelle. L’ozono ha così permesso la colonizzazione delle terre emerse da parte delle piante. Tuttora vi è unadeplezione (=diminuzione) dell’ozononegli strati alti dell’atmosfera, il cosiddetto buco dell’ozono, che comparve intorno agli anni ‘90a causa deiclorofluorocarburiprodotti dalle industrie ad esempio per schiume e solventi. Gli stessi infatti liberano cloro che scinde l’ozono in ossigeno molecolare e si lega stabilmente allo stesso impendendo la formazione di nuovo ozono. Oparinnel 1924 ipotizzò l’esistenza dei primi organismi,iprotobionti/protocellule, che, econdo lo stesso, furono prodotti da una reazione chimica realizzatasi in4 tappedurate circa 1 s miliardo di anni (sintesi abiotica→ condensazione→ protezione → capacità replicativa). Innanzitutto vi è stata unasintesi abioticadi piccolemolecole organiche,proteine con proprietà catalitiche, i monomeri, poi le stesse sicondensaronoin polimeri, poiinglobati in gocce lipidiche, le protocellule, formatesi graziealla nascita di fosfolipidi (barriera di protezione dall’ambiente acquatico), e infine vi fu la comparsa di processi diautoreplicazionedelle protocellule. La prima molecola capace di replicarsi è statal’RNA(acido ribonucleico), sotto forma di ribozimi. Si ipotizza che ilmotore propulsore siano ivirus(gli unici che possiedono una capacità autoreplicativa). Una funzione di autoreplicazione dell'RNA si trova nei virus, che sono stati necessari per lo sviluppo delle specie. I virus non sono definibili come esseri viventi, ma sono parassiti obbligati. Nella diversificazione degli esseri viventi che conteneva i RNA e DNA dei virus si individuano alcune caratteristiche comuni:si adattanobene alle nostre cellule, attribuiscono caratteristiche proprie alle cellule. **La classificazione delle nuove specie si basa sull’analisichimica del DNA, che può ricostruire l’identità di un essere vivente: si vede cosa produce, si ricostruisce il metabolismo e si classifica. L’80% delle specie sulla terra non sono state scoperte (soprattutto negli oceani). 'esperimento di Urey e Miller(1953) fu fondamentalein quanto rappresenta la prima L dimostrazioneche, nelle giuste condizioni ambientali,lemolecoleorganichesi possono formare a partire da sostanzeinorganichepiù semplici:ricrearono in un’ampolla le condizioni ambientali che si pensava fossero presenti nellaTerraprimordiale, partendo dal presupposto che in quell'atmosfera non ci fosseossigenolibero, quantopiuttosto abbondasseidrogenoe altri gas qualimetanoeammoniacaoltre adacqua. Con questecondizioni ed in presenza di una fonte di energia, come i fulmini o la radiazione solare, simulate da scariche elettriche, si sarebbero potute originare molecole più complesse, i primi composti organici tipici dell’essere vivente come la glicina e la formammide. Urey e Miller ritengono anche che la vita possa aver avutoun’origine extraterrestre. A favore di questa teoria nel 1996 fu trovato un meteorite arrivato da Marte 4,5 miliardi di anni fa, all’interno del quale vi erano frammenti di microorganismi. 3 na delle caratteristiche del percorso di speciazione degli esseri viventi sono legrandi U estinzioni: nel corso di milioni di anni si è verificatoun aumento delle famiglie tassonomiche, ma parallelamente anche un aumento del tasso di estinzione (si parla di un 90%). Tra le tante si ricorda quella del protozoico, durante la quale si verificò una grande estinzione di massa dovuta alla divisione dei continenti. Tassonomia li organismi viventi si classificano secondo le regole proposte da Linneo, ossia attraverso una G omenclatura binomiale, costituita dalgenere(sostantivocon lettera maiuscola) e dallaspecie n (aggettivo). La specie è l’unità fondamentale della tassonomia, definisce un gruppo di individui con caratteristiche simili e capaci di accoppiarsi e produrre prole fertile. La specie è infine compresain un genere, in una famiglia, in un ordine,in una classe, in un phylum, in un regno e in un dominio. TEORIA EVOLUZIONISTICA a teoria evoluzionistica afferma che tutti gli organismi sono legati da un filo ininterrotto perché L discendenti da un unico sistema vivente o da sistemi viventi ancestrali (=con antenati comuni). Si instaura quindi un ordine nella varietà degli organismi, che fornisce poi una spiegazione causale del mondo vivente e della sua eterogeneità. Luca:last universal common ancestor, l’ultimo antenatocomune che ha la caratteristica di → avere proteine, DNA, RNA, carboidrati e lipidi. Se si trovano questi elementi si trova l’antenato. u elaborata da Darwin mentre circumnavigò i continenti con la marina americana (naveBeagle). F Egli infatti, riflettendo sulle affinità tra organismi viventi e sulla distribuzione geografica degli stessi, pur essendo cristiano, contraddisse le teoria del creazionismo, asserendo che era improbabile che gli organismi fossero stati creati contemporaneamente, ma che al contrario le specie deriverebbero per variazione da altre specie pre-esistenti. Secondo Darwin le variazioni sono prodotte dacambiamenti casuali ed ereditabili,e sta proprio nella casualità l’innovazione di Darwin che poté così superare la teoria dell’ereditarietà dei caratteri acquisiti di Lamark. Dunque gli organismi esistenti derivano da un lungo percorso di evoluzione, in cui gli organismi che si adattano meglio grazie a cambiamenti casuali si riproducono e fanno ereditare le loro caratteristiche. Su tali variazioni agisce poi laselezione naturaleche assicura la sopravvivenza degli organismi più adatti all’ambiente. Ad essereconservate sono quindi solamente le mutazioni vantaggiose. dimostrare che le mutazioni sono preadattive e quindi non direzionali e prive di intenti, furono i A coniugi Lederberg. est di piastramento in replica di Joshua e Esther Lederberg(1952) T Utilizzarono la tecnica della “replica delle piastre”. Si parte da una capsula iniziale (lapiastra primaria) contenente il terreno e un certo numerodi colonie cellulari che devono essere studiate; sulla piastra viene appoggiato delicatamente un disco coperto da uno strato di velluto sterile, in modo da farvi aderire qualche cellula per ciascuna colonia. Il panno o filtro viene poi premuto su altre piastre sterili (lepiastre secondarie): inquesto modo le cellule si depositano sul terreno. Poi si introducono degli elementi selettivi: terreno selettivo conampicillinache uccide tutti i batteri (a meno che non vi sia una mutazione preesistente). Dopo il periodo di incubazione, nelle colture delle piastre secondarie si genereranno colonie così come erano disposte nella piastra primaria, ottenendo tante piastrecloni, tutte identiche traloro. L’orientamento e posizione comune/identico all’originale dimostrò dunque lanatura preadattativadelle mutazioniper cui la mutazione 4 vviene in assenza di pressione selettiva, prima della selezione e quindi adattamento. È al a contrario la selezione ad essere adattiva perchè seleziona gli organismi più adatti. “L a mutazione propone, ma la selezione dispone” =è la selezione che farà adattare al meglio certi organismi rispetto agli altri” Luigi Luca Cavalli Sforza Prove a favore della teoria evoluzionistica di Darwin e prove a supporto delle idee di Darwin furono inizialmente lageologia/paleontologia e L l’anatomia comparata. Successivamente labiochimica,labiologia molecolaree lagenetica comparata; si notò infatti che gli organismi presentanole stesse macromolecole e simili codici genetici. ➔ U n’altra prova a supporto della selezione naturale è chetutti gli organismi viventi presentano la stessa composizione organica:acqua(elevata percentuale, fino al 70%),carboidrati, polipeptidi, acidi nucleici e lipidi.La massa è composta soprattutto da proteine, in seconda battuta ci sono gli acidi nucleici (non solo DNA, molto più RNA, rappresenta la maggior parte degli acidi nucleici e rende la cellule specifiche( →tRNA ( transfert/trasporto),m-RNA(messaggero),RNA ribosomiale,ribozimi,s-RNA(regolano splicing alternativo), microRNA(piccole sequenze di RNA che regolano l’espressionegenica),RNA per differenziamento di genere (inattiva un cromosoma X casuale tra i due ereditati da madre e padre,lnc-RNA(sequenze un po’ più lunghe, interviene nella regolazione genica), a seguire carboidratie infine lipidi (provenienti da “Luca”). ➔ U lteriore prova moderna a supporto della teoria evoluzionistica è che in tutti gli organismi viventi l‘informazione genetica trasmessa di generazione in generazione è contenuta nel DNA ed è letta e tradotta secondo uncodice universale.Lagenetica comparata permette di stabilire relazioni evolutive, grazie alconfronto tra i genomi dei vari organismi. Tutti leggono le informazioni nel medesimomodo (al 90%), in maniera inequivocabile.Qualche ricercatore si è dilettatonel leggere il codice in maniera diversa, ma è efficace il modo in cui lo si legge già. Vi è la possibilità diclassificaregli esseri viventi, come si sono evoluti e differenziati, analizzando/confrontando le differenze e somiglianze fra le sequenze aminoacidiche delle proteine =confrontofra genomi. Esempio: scimmia rhesus e scimpanzè - cambia un aminoacido. iù varia la sequenza, più sono distanti evolutivamente = la speciazione è avvenuta P in tempi più distanti. Genoma: tutto il contributo di DNA contenuto nel nucleo(DNA e DNA mitocondriale) rappresentato in una specie. Tasso di mutazione: calcolo teorico che stabiliscenel tempo il grado di mutazione, sommato alle altre già avvenute. Nell’analisi delle sequenze aminoacidiche, per capire il grado di parentela, i biologi hanno utilizzato un sistema basato sulle dicotomie, grazie a cui hanno raggruppato ciascuna clade, con caratteristiche comuni, formando icladogrammi.Nell’analisi filogenetica è possibile ricavare il grado di parentela. Anche l’RNA ribosomialeè stato utilizzato molto perla classificazione delle specie, ma si degradava molto velocemente in laboratorio (il DNA è una molecola più stabile). ➔ N onostante le nuove tecnologie, ifossilirimangonofondamentali prove a favore dell’evoluzione. Attraverso i fossili Darwin dedusse chel’uomo derivasse da scimmie antropomorfe originarie dell’Africa meridionale. Esisteinfatti una teoria, nota come Out of Africa, secondo cui vi furonodue migrazionidall’Africa. La prima (tra i 120 mila e 60 mila anni fa) riguarda l’homo erectus, che si estinse, invece la seconda interessa i nostri antenati (60-30 mila fa). Fino a 50000/100000 anni fa il pianeta terra era abitato da almeno 5 forme/specie umane diverse, di cui 4 si estinsero (le cause sono sconosciute), 5 onostante i momenti di condivisione e incrocio vicendevole che ha portato algenoma n dell’uomo attuale a contenere anche parte del loro materiale genetico (dall’1 al 4%). * *Genoma dell’Homo sapienssimile all’uomo di Neanderthal(diverso di uno 0,16%), specie che ha convissuto con l’Homo sapiens. Ci sono provedella convivenza tra i due, in Anatolia, Italia, Spagna. Tale convivenza ha permesso lo scambio di materiale genetico, attraverso l’accoppiamento. Si stanno cercando gli elementi che appartenevano solo agli uomini di Neanderthal.Telmo Pievaniha affrontato questo argomento. L’homo sapiens si è anche “incrociato” in Asia conl’Homo di Denisova(desinovani). Igeni coinvolti nella forma grave di Covid-19sitrovano sul cromosoma 3, nel tratto ereditato dagli uomini di Neanderthal, in particolare essi sono 3: - uedi questi sonorecettori per le chemokinecherendono la risposta immunitaria più D efficace, anche se devono essere in proporzioni modulate. La “tempesta di chemokine” manda infatti in tilt il nostro sistema immunitario. Le chemokine sono i responsabili del richiamo dei globuli bianchi. - gene LZTFL1con struttura proteica simile al fattoredi trascrizione, ha la funzione di controllare l’espressione delle cellule epiteliali delle vie respiratorie, favorendo la ciliogenesi (le cilia rendono l’ambiente più sterile) rafico rappresenta ilplot di Manhattan: la barra g più alta rappresenta il numero di soggetti con mutazioni nel cromosoma, in questo caso 3. MACROMOLECOLE BIOLOGICHE caratteristiche, loro interazioni. Le cellule umane sono per lo più formate da: - acqua(più del70%) - carboidrati(5%) - lipidi(10%) - proteine(65%) - acidi nucleici(20%). er mantenere tali molecole all’interno dell'organismo è importante che gli elementi che P costituiscono le stesse molecole siano trattenuti dalegami covalenti forti,la cui integrità è legata alle radiazioni elettromagnetiche(presentinella luce terrestre) col potere di rompere i legami stessi. Lo strato di ozono, protegge dai raggi UV e permette di mantenere tale integrità, preservandola. ACQUA una molecolapolare, caratterizzata da unadistribuzionenon omogenea delle carichetra H È e O: abbiamo più cariche negative sull’ossigeno mentre i due atomi di idrogeno hanno carica parzialmente positiva. Vista la sua polarità crealegami a idrogeno, quest’ultimi sono importanti in biologia e sono legami deboli rappresentati con una linea tratteggiata. Si tratta di proprietà fondamentali per l’organismo dell’essere umano, ad esempio per mantenere un certoequilibrio a livello di temperatura, didistribuzione efficacedelle molecolesia fuori che dentro la cellula. Costituisce il solvente della materia vivente e ne consente la fluidità e la plasticità. Di conseguenza l’acqua con le sue proprietà chimiche e fisichepermette di mantenere lo stato di 6 meostasi, quindi di equilibrio fisiologico e biologico (temperatura, concentrazioni ecc), o tollerando una piccola finestra di variabilità. aprima classificazionidelle macromolecole dipendedalla loro affinità di legame con l’acqua e L quindi in: - Idrofile, riferite a ioni e molecole polari (ma volendoneutre!) che si sciolgono facilmente in acqua→carboidrati, acidi nucleici - Idrofobe/idrofobiche, riferite alle molecole insolubiliin acqua→lipidi LIPIDI Lipidi possono averefunzione: - strutturale→ fosfolipidi e colesterolo - di deposito/energetica/carburanti cellulari - di segnalatori→ ormoni steroidei ono caratterizzati da struttura chimicaidrofobicaapolaree privi di elementi monomerici che si S ripetono quindinon sono polimeri. Ilfosfolipideè uno degli elementi maggiormente rappresentatinelle cellule, perché costituisce una componente fondamentale della struttura cellulare di tutte lemembrane cellulari. Ha la particolarità di avere unadoppia natura:una testapolare, idrofila, che contiene un gruppo fosfato con carica negativa e due carboni del glicerolo sono legati con legame esterico allecode apolari, idrofobe di acidi grassi. Teste a contattocon l’acqua e code che sfuggono ad essa, formando un bilayer, undoppio strato semipermeabile(micella): di conseguenza l’acqua si può spostare velocemente, ma non può stazionare. Igrassi, costituenti del grasso corporeo, difficilida metabolizzare rendendo difficile il passaggio all’interno del circolo venoso, sono costituiti dal 20-30% diacido palmitico, introdotto sia con l’alimentazione sia prodotto dall’organismo. La sedentarietà provoca l’accumulo dei trigliceridi. →saturo= solo legami singoli →monoinsaturo= un doppio legame →polinsaturo= più doppi legami listeroidi, che dal punto di vista chimico hannoscarsa affinità con l’acqua (idrofobici), sono G caratterizzati da unoscheletro carbonioso comune,contenente 4 anelli fusi e poi hanno diverse catene laterali, che determinano funzionalitàdiverse, a seconda della presenza di atomi posizionati nelle stesse.Esempi: testosterone, estradiolo,glucocorticoidi, vitamina D. ondamentale è anche ilcolesterolo, componente strutturaledellamembrana plasmatica delle F cellule animali, per laplasticità e fluiditàcheconferisce alla membrana stessa, permettendole di sopportarestress fisici, di temperaturaecc. Siorienta in maniera che il gruppoOH idrofilo sia orientato con le teste polari dei fosfolipidimentrela restante porzione si assesta fra le code idrofobiche dei fosfolipidi. CARBOIDRATI I carboidrati hannofunzione: - energetica→ amido (α − 𝑔𝑙𝑢𝑐𝑜𝑠𝑖𝑜), glicogeno - strutturale→ cellulosa (β − 𝑔𝑙𝑢𝑐𝑜𝑠𝑖𝑜) Possono essere sotto forma dipolimeri(polisaccaridi→ amido, glicogeno, cellulosa) o monomeri(monosaccaridi → glucosio, ribosio, fruttosio). 7 PROTEINE a classificazione più semplice delle proteine,polimeridi aminoacidi, può essere fatta mediante L la loro diversafunzione: - trutturale(collagene→ tessuto connettivo, epidermico,riempitore degli spazi tra le s cellule) - di riserva(ovalbumina→ fasi sviluppo embrionale) - di trasporto(emoglobina→ trasporto di ossigeno) - di difesa(anticorpi→ sentinelle di riconoscimento di corpi estranei) - catalitiche(enzimi). alcuni RNA possono assumerequesta funzione - regolazione(ormoni→ es insulina, segnalatrice deilivelli glucosio nel circolo sanguigno) - movimento(miosina→ fondamentale nella contrazionemuscolare). Lo stato della cellula è dinamico ) sistono20diversi tipi diaminoacidiche possonocomporre proteine. Essi presentano una E componente comune: - unatomo di carbonio centralein grado di formare4 legami - un atomo diidrogeno, - ungruppo amminico(NH2) - ungruppo carbossilico(COOH). - catena variabile Rche definisce il tipo di aminoacido,distinguibile in polare, non polare, polare negativo o positivo ’amminoacido più semplice è laglicina. Ogni amminoacidopuò essere descritto con un nome a L una o tre lettere. L’aminoacido si può presentareanche in forma dizwitterioneoione dipolare. e proteine hanno una struttura complessa (diversamente dalle altre macromolecole) organizzata L in4 livelli: - Struttura primaria(propria di tutte) che definiscela sequenza lineare di aminoacidi e quindi lo scheletro del peptide determinato dailegamipeptidici - struttura secondariadefinisce configurazione nellospazio biologico per formazioni di legami idrogenoche danno regolarità alla struttura stessa: struttura elicoidale adα − elica o fogliettoβ. Non tutte le proteine hanno la stessa struttura secondaria - Struttura terziaria(tutte le porteine la hanno) chedefinisce la conformazione e forma complessiva della proteine derivante dalle interazioni fra i gruppi R degli amminoacidi (p onte disolfuro delle cisteine). - Struttura quaternarianon propria di tutte le proteine,ma di quelle che sono costituite da più catene polipeptidiche, dettesubunità Le proteine possono essere classificate in: Fibrose:sono le proteine disostegno e contrattilicomecollagene, chitina, miosina, → fibrinogeno; sono fatte da catene polipeptidiche allungatee disposte infasci lungo uno stesso assea costituire la fibra, sonopoco o insolubiliin acqua. →G lobulari:enzimi, anticorpi, ormoni, istoni, prot.trasporto, hanno una forma globulare, le catene sono strettamente avvolte in forma compattae sferica come un gomitolo.Solubili in acqua. li amminoacidi sono legati tra loro mediante unlegamepeptidico, che avvienetra il gruppo G carbossilico e il gruppo aminico di due amminoacidi adiacenti. Dallacondensazionetra i due monomeri si elimina una molecola d’acqua. 8 ella sintesi delle proteine ilgruppo amminico Nè l'iniziodella proteina (libera da legame) mentre N ilgruppo carbossilico C indica la fine: N ————— C : in questo modo sto descrivendo l’andamento/ orientamento della proteina. ’ la forma della proteina che definisce la funzione della stessa. Alcune proteine possono E avere forma simile e di conseguenza svolgere una stessa funzione, anche se hanno composizione diversa. er descrivere la forma delle proteine si adotta la descrizione per struttura condominio P proteico/modulo, ovvero quella parte di proteina esequenza che le conferisce una determinata proprietà. Alcuni moduli sono condivisi tra proteine diverse altri invece propri di poche proteine. a forma è talmente importante che spesso il raggiungimento della corretta conformazione L terziaria, del “folding”/ ripiegamento delle proteine, è guidato daproteine chaperon e chaperonine. Questi creano, nella cellula, unambienteprotettivo/spazio liberoin cui la proteina che si sta creando si possa piegare senza disturbi e senza essere influenzate dalle proteine vicine. In realtà esse intervengono nell’assemblaggio,nel ripiegamento e nel processo di degradazione delle proteine. L’assunzione di conformazionisbagliate (in qualunque fase di sintesi) viene dettomisfoldinge può comportare gravidanni per la cellula, provocando diversi problemi/malattie come: lemalattie neurodegenerative(trasmissibili mediante alimentazione, dettaprionicanon di origine virale o batterica)qualiAlzheimer, Huntington, Parkinson. Infatti il misfolding porta alla formazione di aggregati di proteine che risultano tossici per i neuroni. Iprionisonoproteine alterate conformazionalmente(viene modificata la struttura secondaria: da α −elica e fogliettoβ) presenti e ricorrenti negli animali, che per via di alcune mutazioni possono provocarepatologie neurodegenerative letalia lentainsorgenza etrasmissibiliche causano: - Neibovini,encefalopatie spongiformi(si creano deivuoti nel cervello a causa dei neuroni degenerati) e portano ad una mancanza di coordinazione dell’animale - Negliovini,scrapieche portano alla perdita di coordinazionee prurito intenso - Nell’uomoilKuru(diffusa tra indigeni che praticanoforma di cannibalismo),malattia di Creutzfeldt-jacobol’insonnia familiare fatale. Questemalattie si presentano solo in casi eccezionali L’agente che causa queste malattie è la forma modificata di una proteina adα −elica, normalmente espressa in molti tessuti, chiamataPrP(prion-related-protein). Variemutazioninel gene che codifica PrP possono indurre la proteine atrasformare l’alfa elica in beta foglietti ed assumere la struttura secondaria patologica. La superficiepiatta dei beta foglietti crea più spazio ed innesca una reazione a catena/meccanismo a domino: quando esse si avvicinano la proteina normale è obbligata dal foglietto beta a sciogliere la sua struttura elicoidale. Essi poi tendono a compattarsi e ad oggi non c’è alcuna sostanza conosciuta che possa eliminare tale aggregato. a conformazione PrP prione (forma PrPsc) è particolarmentestabile ed è in grado di L interagire con una PrP normale ed indurla alla conformazione patologica. * *L’esistenza delle malattie da prioni venne scopertaa fine anni 80/90 a causa di un’epidemia in GB del “morbo della mucca pazza” (BSE), causata probabilmenteda mangimi contenenti carcasse di ovini Scrapie. I bovini infetti e poi macellati prima dei sintomi della BSE e usati per l’alimentazione umana hanno trasmesso la malattia all’uomo(Creutzfeldt-jacob disease) Infine ladenaturazione proteicaè la rottura dellastruttura terziaria di una proteina, ossia la perdita della sua funzione biologica, dovuta allarottura dei legami deboli che si creano nella struttura terziaria ad opera diun’alta temperaturaoppure di un solvente o di un errato pH. La 9 enaturazionepuò essere irreversibile,se rompendo tali legami se ne formano di nuovi stabili; d altrimenti è reversibile e quindi è possibile larinaturazione. GLI ACIDI NUCLEICI Si tratta dipolimeri di nucleotidiuniti da legamifosfodiesterici: - RNA(acido ribonucleico) - DNA(acido desossiribonucleico) anno comefunzionelaconservazione, trasmissione, regolazione dell’espressione H dell’informazione genetica→ il DNA è espressione/rappresentala quantità, tipologia e numero di molecole/cellule nell’organismo vivente. IDNAsonougualiin tutte le cellule, mentre iRNAsonospecificiin ogni cellula. Sono costituiti danucleotidi:gruppo fosfato + zuccheropentoso + le 4 basi azotate. Lebasi azotatesi dividono inpurine(A-G) con dueanelli fusi e inpirimidine(C-T-U) con un solo anello. →NelDNAsono la timina, citosina, adenina, guanina →Nell’RNAtroviamo: citosina, adenina, guanina, uracile Si formanolegami fosfodiesterici. Se nelDNAi filamentiche si oppongono (A=T, G≡C ) sono 2, l’RNAè invece a singolo filamento, sufficiente perdare la funzionalità a queste molecole. Lefunzioni dei principali RNA: - RNA messaggero, m-RNA(4%): codifica informazionegenetica - RNA di trasporto, t-RNA(12%): fisicamente si leganoai 20 amminoacidi presenti nella cellula e litrasferiscononella sede di sintesi delleproteine, ovvero iribosomi; partecipano alla decodificazione del messaggio genetico e quindi al processotraduzione - RNA ribosomiale(84%): una grande quantità che daragione della quantità di ribosomi della cellula per sintesi proteica - Altri RNA(0.22%), sono deicontrolloriin quantointervengono nei meccanismi che controllano l’espressione dei geni (sintonizzazioneo modulazione dell’espressione genica). Sono elementi molecolari la cui presenzapuò aumentare o diminuire di poco l’espressione genica, una piccola differenza che tuttavia può divenire fondamentale nello sviluppo di malattia genetiche. Alcuni sono molto piccoli, altri più estesi come gli lncRNA (lnc= long + no coding). ( →tRNA(transfert/trasporto),m-RNA(messaggero),RNA ribosomiale,ribozimi,s-RNA(regolano splicingalternativo),microRNA (piccole sequenze di RNA che regolano l’espressione genica),RNA per differenziamento di genere(inattivaun cromosoma X casuale tra i due ereditati da madre e padre,lnc-RNA(sequenzeun po’ più lunghe, interviene nella regolazione genica) a cellula è l’unità fondamentale della vita. L Esistono tante nicchie ecologiche, l’esempio maggiore sono i batteri (eubatteri e gli archeo batteri). Questo porta ad una prima classificazione della cellula tra: ➔ cellula procariotica, unico “contenitore”, priva dicompartimenti, caratteristica dei primi organismi apparsi sulla Terra. E’ apparentemente la cellula più semplice. Togliendo tanti dei suoi elementi la cellula potrebbe continuare a sopravvivere, ma se quest’ultima viene spostata in un ambiente diverso da quello originale, essa muore. Questo perché esistono tante nicchie ecologiche. I procarioti, che possono essere solamenteunicellulari, si dividono in: - Eubatteri: i batteri che vivonocon l’uomo - Archea: batteri che vivono incondizioni estremechesono simili alle condizioni della terra primordiale (elevate temperature, sostanze chimiche come zolfo, sale).Sono diversi dai batteri classici, hanno un loro organismo, metabolismo. 10 ➔ cellula eucarioteche possono essereunicellulari o pluricellulari, si dividono in: - protisti - funghi - animali - piante PROCARIOTI sistono altri organismi che vivono insieme a noi, i procarioti. E Sono tutti organismiunicellulari, privi di membrane interne, hannosolo la membrana plasmatica che li separa dall’esterno,non hanno reticoli, apparato di golgi o vescicole. Con l’analisi dei genomi e altro si è visto che sono diversi, non sono una tipologia unica, ma si dividono indue regni: 1. Eubatteri: condividono l’habitat umano 2. Archea: vivono in ambienti estremi liArchaeasonosimili alle cellule umaneper certiaspetti ad esempio dal punto di vista della G trascrizione e traduzione del messaggio genetico. Tuttavia sonoestremofilie quindi vivono in ambienti estremi ed inospitali. Hanno dunque preferenzeper habitat che presentano: 1. temperature estreme (termofili) 2. alte concentrazioni saline (alofili) 3. vivono nell’intestino di molti animali e nel fango delle paludi (metanogeni, producono metano dall’anidride carbonica). Sono molti utili sia all’habitat (come quelli chesintetizzano l’azoto) e anche a livello industriale(a questi batteri si ricavano enzimi utili). - afissazione dell’azoto atmosferico o azotofissazioneconsiste nella riduzione, tramite la nitrogenasi, L dell’azoto molecolare (N2) in azoto ammonico (NH3/ioneammonio). Tale processo viene compiuto da specifici batteri. - Ildeinococcus radioduransè un batterio estremofiloin grado di sopravvivere ai raggi gamma, per mezzo delle sue eccezionali capacità di riparare il DNA. liEubatterisono i procarioti chevivono a strettocontatto con noi esseri umanie G rappresentano il regno comprendente lamaggior partedelle specie batteriche conosciute. Un esempio sono gliEscherichia coli(da Theodor Escherich)che sono i batteri che si utilizzano in laboratorio per capire i meccanismi di sintesi di proteine e metabolismi. Si adattano bene agli apparati digerenti degli animali (enterobatteri),alcuni ceppi sonopatogeni(non si adattano bene alla nostra flora intestinale). La maggior parte non sono patogeni, ma sono essenziali anche per ladifesa del nostro organismoda parte di altriagenti esterni. Ad esempio l’epidermide è coperta da alcuni batteri che rappresentano la prima linea di difesa. lassificazione C La prima classificazione dei batteri è derivata dalla loroforma/morfologiache li distingue in: 1. Bacillirod shapes (bastoncino) 2. Cocchi, se sonosferici 3. Spirillihanno formaelicoidale Oggi non si utilizza più questa distinzione in base alla forma, ma in base ad altri fattori. omposizione e organizzazione delle cellule C Strutturadella cellula procariotica: - non si riconoscono elementi strutturali specializzati - DNA, il genoma, è uncromosoma circolareche si richiudesu se stesso - lo spazio occupato dal nucleo nel batterio si chiamanucleoide 11 - r ibosomisono costituiti da proteine senza rivestimenti membranosi - membrana plasmaticadi fosfolipidi che delimita lospazio cellulare - specifico dei batteri è laparete batterica, diversada quella delle cellule vegetali, che nell’ambito medico acquisisce importanza perchè nelle terapie antibatteriche ci si riferisce alla capacità degli antibiotici di intervenire e distruggere proprio questa struttura - alcuni possono avere un ulteriore rivestimento protettivo, ovvero lacapsulabatterica. Sono più resistenti. Sono strutture polisaccaridiche. - alcuni batteri possono essere flagellati, ovvero presentare dei flagelli, che dannomobilitàal batterio - ipili, sono strutture che servono per aggregare alcune popolazioni di batteri e creare connessioni/congiunzioni per consentire il trasferimento e scambio di materiale genetico/ frammenti di DNA derivanti dai plasmidi batterici. Aiutano ad aggregare i batteri tra loro, creando dei ponti. aparete battericaè costituita dapeptidoglicani,cioè sono costituiti da L peptidiezuccheriche formano delle strutture a retemolto compatte. Riveste tutta la membrana, può essere più o meno spessa, caratteristica che consente unaclassificazionesulla base dell'efficaciadegli antibiotici nell’impedire ai batteri di replicarsi. Esistono due tipi di struttura: - Gram positivi (+), hanno unospessore di parete moltoelevato, più strati che creano una spugna compatta che protegge il batterio (maggiore capacità di colorazione→viola/blu) - Gram negativi (-), hanno unastruttura più sottiledi peptidoglicano. Inoltre esternamente sono protetti daun’altra membrana esterna,che ha proprietà diverse da quella plasmatica (può presentare catenelle di zuccheri). Il fatto che il peptidoglicano si trovitra due membrane fosfolipidichefa sì che cisia una minore capacità di colorazione (rosa). a differenza di colorazione dipende dalla diversa permeabilità della parete al colorante viola L (cristal violetto + ioduro di potassio). Utile per la diagnosi preliminare dei tipi di batteri coinvolti in un’infezione, serve per indirizzare analisi successive.Consente una scelta di antibiotici adeguati, in grado di impedire la formazione di questestrutture. ecapsule batterichesono strutture polisaccaridicheche possono rivestire il batterio, gli L permette diaderire alla superficiee diconservarsicon poca quantità di acqua o nutrienti e gli permette di ibernarsi e sopravvivere per molti anni. La presenza di una capsula può quindi aumentare la patogenicitàdel batterio perchè aumental’adesione al substrato Esempio: Streptococcus ellepiastre Petrisi possono conservare i batteria varie temperature (37°C circa) in laboratorio. N Li possiamo coltivare con gelatina, un po’ di zuccheri, sali ed in giro di poche ore i batteri si moltiplicano formando colonie visibili a occhio nudo. Si evita la necessità di attrezzatura specializzata. Ogni colonia (milioni di singole cellule di dimensioni 0.2-10µm) è costituita da cellule tutte uguali →da qui deriva il termineclone. Si strisciano prima nei bordi (dove ci sono molti batteri e non si possono distinguere le varie colonie), poi verso l’interno. 12 Rapporti fra procarioti ed ambiente * *Respirazione:processo di ossidazione di nutrientiorganici (glucosio, proteine, lipidi) per produrre energia. Può essere: - erobica: l’accettore finale è l’ossigeno a - anaerobica: l’accettore finale NON è l’ossigeno maun composto diverso (piruvato, acetaldeide) * *Fermentazione:processo anaerobico riscontrabilein batteri (f. Lattica) o in funghi (f. Alcolica) occasionale negli animali. Il glucosio viene degradato in altri composti organici producendo energia, avviene in batteri e lieviti ma anche nell’uomo in condizioni di anaerobiosi nei muscoli, in questo caso, a causa del carico intenso viene prodotta energia a carico del glucosio, poi fermentato ad acido lattico. Non comprende una catena di trasporto degli elettroni, permette di produrre ATP solo mediante glicolisi. Ulteriore classificazione dei batteri deriva dalla lororisposta all’ossigeno: 1. Batteri aerobi:necessitano ossigenoO2 per viveree produrre ATP (la maggior parte,es. Stafilococchi, Streptococchi) 2. Batteri anaerobi:NON necessitano di ossigenoe insua presenza non riuscirebbero a duplicarsi (es.clostridi, metanogeni). Possono essere: - anaerobi obbligatise fanno solo fermentazione e perloro l’ossigeno è un veleno, come i clostridi e i metanogeni; - anaerobi aerotolleranti, se fanno fermentazione, masopportano la presenza di ossigeno - anaerobi facoltativise possono fare fermentazioneo respirazione cellulare e quindi sopportano e sfruttano l’ossigeno, come l’escherichia coli e stafilococchi; Gli stafilococchi sono aerobi o anaerobi facoltativi O in base al lorometabolismo energetico: 1. Batteri autotrofi:capaci di usare la luce, la CO2 e le fonti inorganicheper ottenere energia utile per duplicarsi ed accrescersi (es. fotosintetici/fotoautotrofi) 2. Batteri eterotrofi:hanno bisogno di fonti energetichederivanti dalla degradazione di macromolecole organiche reperibili nell’ambiente da altri organismi(es. batteri della flora intestinale, batteri simbiotici degli erbivori). Utili alla decomposizione di esseri morti e per questo potrebbero essere parte di una soluzione ecologica per eliminare alcune sostanze di scarto come il petrolio nell’acqua (si possono utilizzare dei batteri in grado di digerire questa sostanza organica). emalattie nosocomialisi acquisiscono dopo ricoveroospedaliero per l’uso eccessivo e non L necessario di antibiotici per cui si crea una resistenza agli stessi → sonobatteri multiresistenti contro i quali non esistono soluzioni o terapie in grado di eliminarli. Dunque una piccola percentuale (la maggior parte aiuta l’essere umano) di specie batteriche causa malattie a piante e animali =patogeni. enoma G Il genoma batterico è costituito da unasingola molecoladi DNA circolare(dimensioni 106- 107 pd)priva di istoni, contenente→ circa4 milioni emezzo di basi e 4300 geni. Possono avere delle componenti addizionali extracromosomiche chiamateplasmidi, elementi che sono liberi di muoversi nel citoplasma, i quali si replicano con tempistiche diverse rispetto a quello cromosomico. Quanto il plasmide si integra nel cromosoma si chiamaepisoma, a differenza del plasmide, può anche integrarsi nel genoma batterico. 13 n episoma era originariamente un plasmide che si è potuto integrare nel DNA della cellula ospite e quindi non U costituisce più DNA extra-cromosomale. engonosfruttati nella ricerca biotecnologicapoichési possono replicare i geni e studiarli, V isolandoli o ricombinandoli. Neiplasmidisi possonotrovare leresistenze agli antibiotici, che possono esserecondivisecon altri batteri. In particolarequesti geni vengono chiamatifattori Re possono essere trasmessi anche ad altri batteri attraverso laconiugazione battericapermessa da pili sessuali. Una seconda possibilità di trasferimento di DNA è data dall’instaurarsi di un ponte citoplasmaticotra due batteri. Il DNA battericosi può trovare in una forma protettada proteine. Se da una parte il DNA degli eucarioti è avvolto attorno al complesso proteico degli istoni, necessari per compattarlo, dall’altra il DNA batterico non è protetto dagli istoni, ma recenti studi hanno dimostrato come esistano proteine simili agli istoni che impacchettano il DNA,istoni batterici: si formano agglomerati diα elica che circondano il DNA,proteggendolo da elementidi degradazione. iproduzione R I batteri si replicano con una modalitàasessuatadal punto di vista meccanicistico moltosemplice, che produce celluletutte identiche tra loro, da cui derivano icloni= scissione/fissione binaria. In un punto della membrana plasmatica (punto ancoraggio)si ancora il cromosoma , si assiste la membrana si estende (cerca spiegazione più chiara e specifica) a separazione delle due cellule figlie avviene attraverso la formazione nella cellula madre di un setto, derivato L dall’introflessione della membrana plasmatica e della parete cellulare, che si estende da direzioni opposte verso il centro della cellula. Ogni cellula figlia riceve quantità sufficienti di vari composti organici e composti inorganici e di macromolecole, in modo da poter vivere autonomamente. Poco prima che avvenga la scissione binaria, contemporaneamente all’accrescimento della cellula madre, il DNA si duplica, rimanendo ancorato alla membrana plasmatica. Grazie al setto le due molecole di DNA vengono separate e distribuite nelle cellule figlie.(preso in +, non penso verrà richiesto pk non lo ha spiegato) adivisione è ineguale, gli organelli e i plasmidinon si distribuiscono in modo uguale nelle due L nuove cellule. Iplasmidisono: - elementi che danno al batterio lapossibilità di resistereal farmaco/antibiotico - hanno dimensioni≤104 bp e presentano dai 2 ai 30 geni - sireplicano indipendentementedalla modalità di replicadel batterio - possono trasferirsi da un ceppo ad un altro (filogeneticamente simile) e quindi contribuiscono allavariabilità genetica Il gene che crea resistenza agli antibiotici è dato dal fatto che i batteri producono un enzima necessario per la sintesi della parete batterica. Negli antibiotici β-lattamici, unaclasse di antibiotici che impediscono la sintesi della parete cellulare, il nucleo centrale alla base della loro struttura, l’anelloβ-lattamico(oβ-lattame), è un anello che forma una struttura chiusa in grado diimpedire la formazione del peptidoglicano in quantoinattiva un enzima coinvolto nella sintesi di tale molecola(glicopeptide transpeptidasinon agiscepiù): in questo modo il batterio si indebolisce e muore. E’ la componente base della maggior parte degli antibiotici. * *Il primo antibiotico utilizzato in terapia è lapenicillina, molecola prodotta da muffaPenicillium notatum, scoperta daFleming nel 1928. er superare il problema della resistenza del batterio all’antibiotico viene utilizzato l’acido P clavulanico(ricavato dallo Streptomyces clavuligerus)in combinazione conamoxicillina. Si 14 tratta diinibitori “suicidi” dellaβ-lattamasi,una diversa classe di enzimi prodotti dai batteri che rompono l'anello dei beta-lattamici, inattivando l'antibiotico beta-lattamico.L’acido forma un legame irreversibile con la beta-lattamasi espressa dai fattori R, bloccandole e quindipermette alla amoxicillina di agire. L’antibiogrammaè un test di laboratorio che permettedisaggiare la sensibilità di un certo ceppo atterico a vari antibiotici. Questo processo dovrebbeessere utilizzato prima di assumere un b antibiotico per evitare trattamenti inutili e la selezione di ceppi batterici resistenti. icrobiota M Il microbiota umano è definibile come l’intera popolazionebatterica, virale e micetica(funghi) contenutanell’organismo dell’uomo. La maggior partedi questi batteri vengonoacquisiti fin dalla nascita e vengono trasmessi dalla mamma, soprattuttodurante il parto naturale. La tipologia di batteri del microbiota umanocorrelacon gli stati di sviluppo. Alterazioni dell’equilibrio del microbiota, clinicamente note comedisbiosisi osservano associate alla patogenesi dipatologie infiammatorie intestinali, patologie metaboliche come l’obesità ed il diabete, epatopatie(patologie delfegato)e patologie autoimmuni(Parkinson, Alzheimer, depressione),malattie croniche renali.In tutte queste condizioni si riscontra un’alterazione nell'equilibrio dei batteri che vivono con noi. Spesso questi ci aiutano a metabolizzare al meglio ciò che mangiamo. Di conseguenza portano adallontanarsi dalla condizione di omeostasi. lla nascita ibifidobatteri, che vivono nel nostrointestino, sonopiù del 50%(li acquisiamo dopo A il parto). Col tempo tale quantità diminuisce, portando allo sviluppo di patologie. Si verificano dei picchi di riduzione, in condizione di patologie: adesempio durante il parto cesareo o a causa di allergie o a causa del colon irritabile o a causa del diabete o a causa di malattie cardiovascolari o a causa di tumori.Più elevata è la concentrazionedi bifidobatteri, maggiore è lo stato di salute e benessere. (microbiota in health and diseases) ➔ M icrobiota: quando citiamotutti gli organismipresentinel nostro organismo ➔ Microbioma: quando si fa riferimento alle composizionichimiche quindi aigenomi, e componenti che producono, quindi aimetaboliti delmicrobiota ueste popolazioni possono essere trovati, oltre che nell’intestino (flora batterica), anche a livello Q delcavo orale, dellevie respiratorie, sullasuperficiedella pelle(prima barriera di difesa equilibrata con uso di detergenti ecc) e nellavagina(lactobacilli).Quellomaggiormente sviluppatoè quello alivellodell’intestinoin quantoha maggiori risposte ad esempio nella produzione di vitamine, nellafermentazione di alimenti,nellaprotezione da patogenie nella stimolazione del sistema immunitario. pesso conseguentemente alle alterazioni del microbiota si assiste ad unarisposta S infiammatoria; bisogna prestare attenzione agli alimentiantinfiammatori. Se si alimenta la popolazione di batteri, si riducono le risposte infiammatorie. ’è unareciproca influenza tra microbiota e cervello:i batteri e i segnali intestinali modulano C l’attività cerebrale(elaborazione segnali esternie quindi adattamento all’ambiente esterno). Allo stesso modoil cervello è in grado di modificare l’equilibriodel microbiota mediante sostanza chimiche e ormoni che agiscono direttamente a livello intestinale. isogna trovare unequilibrio con il proprio microbiota:se noi stiamo bene, a livello dello stato B mentale, psico-fisico e dell’alimentazione, anche i batteri staranno bene. 15 * *Sitrapianta il microbiota da un paziente sano ad un soggetto con patologie(tumori, infezioni) per vedere i benefici che potrebbe riscontrare il paziente malato: molto spesso la risposta è positiva, anche se questi studi sono molto recenti. Inoltre è possibile usare: alimenti probiotici utili per l’aumento di batteri probiotici, che colonizzano l’apparato intestinale; la terapia fagica: virus infettano i batteri per industrializzarli; il trapianto fecale. (esame: microbiota definizione, quali effetti può avere sulle patologie dell’uomo, cos’è la disbiosi, citare i bifido batteri) GLI EUCARIOTI eoria endosimbiotica T Per effetto dell’evoluzione, dalla cellula semplice del batterio si sono formate delle cellule molto più specializzate: si assistette alpassaggio da procarioti ad eucarioti,avvenuto circa2 miliardi di anni fa,consinstente nellacompartimentazioneinterna, che definì organelli con funzioni diverse e specifiche.Lynn Margulisè ricordatoper la suateoria endosimbiontica (1962):la sua proposta si basava sull’idea che unprocariote ancestrale avesse fagocitato dei procarioti aerobi eterotrofi (che poi sarebbero diventati i mitocondri delle cellule animali) e dei procarioti fotosintetici (che diventarono poi i cloroplasti delle cellule vegetali),senza digerirli e portando ad unbeneficio reciproco. A favoredi questa ipotesi vi erano alcuni dati: - i cloroplasti e i mitocondri hannoribosomisimilia quelli dei batteri - il genoma mitocondriale e quello del cloroplasto è aDNA circolarecome nei batteri - entrambi presentano unadoppia membrana, come reminiscenzadell’antica fagocitazione - tuttavia nel corso dell’evoluzione hanno perso capacità di vita autonoma i pensa chenel caso dellacellula animalel’endosimbiosisia avvenuta solounavolta, S mentre in quellavegetaledue. Non a caso si ritieneche il procariote ancestrale abbia fagocitato dei batteri eterotrofi capaci di respirazione aerobia, senza digerirli, ma creando una simbiosi tra i due organismi: l’ospitante poté così usare la respirazione cellulare, invece il batterio eterotrofo poteva utilizzare le risorse presenti nella cellula ospitante (cellula animale). Successivamente cellule già presentanti mitocondri, inglobarono procarioti fotosintetici, come i cianobatteri. Ciò diede origine a un’altra simbiosi. Nacquero così cellule che presentavano sia cloroplasti che mitocondri (vegetali). omponente fondamentale del genoma umano è ilgenomamitocondrialeche presenta delle C caratteristiche diverse da quello normale. Ècompatto,circolare,non ha sequenze non-codificanti (l’unica è l’origine della replicazione) i geni che codificano per l’RNA ribosomiale sono simili a quelli batterici;i geni sono quindi privi di introni,tra un gene codificante e il successivo ci sono dei geni checodificano per tRNA. Il genoma mitocondrialeha una struttura molto diversada quella nucleare e ricorda invece quella del genoma procariotico.La stessa cosa valeper quello deicloroplasti, che hanno un genoma molto compatto che codifica per RNA ribosomiali e tRNA. I mitocondri e DNA mitocondriale vengonoereditatidalla linea materna(DNA Eva), in quanto presenti nella cellula uovo, escludendo quelli maschili dello spermatozoo. Questo comporta: 1. nello studio dei percorsi evolutivi si analizza il DNA mitocondriale perché non ci sono variazioni di frequenza dato che è trasmesso da madre a figlio 2. le patologie mitocondriali sono patologie che vengono trasmesse per via materna attraverso il DNA mitocondriale, sia ai figli maschi che femmine. Riguardano le attività in 16 ui i mitocondri si trovano in gran numero.Encefalomiopatie, cardiomiopatieecc sono c infatti dovute amutazioni nei tratti del DNA mitocondriale. PROTISTI/PROTOZOI - sono glieucariotipiù primitivi - possono essereunicellulari(appartengono al sottoregnodei protozoi)o pluricellulari - presentanocompartimentazionecellulare interna conreticoli - possiedonoorganelli - hanno unnucleodelimitato da membrana - possono essereeterotrofi o autotrofi - molti sono organismiacquatici - alcunespecie sonopatogene→plasmodiumdella malaria I principali sonol’Ameba(protozoo che vive nell’acqua e autotrofo, può essere patogeno), il paramecio e l’euglena. ( all’esame non chiede cicli vitali ma solo esempiprob) →Plasmodium della malaria: Ci sono varie specie diplasmodio, ilP. Falciparumè l’agente patogeno della malaria, ilvettore è lazanzara Anophelesche pungendo può trasmettere con la suasaliva questo protozoo patogeno. È una malattia molto importante che riguarda milioni di persone nel mondo ed è grave se non trattata adeguatamente tanto da avere esito fatale. Nelle zone endemiche (Africa e India soprattutto) la sera e la notte è il periodo dove c’è più probabilità di essere punti e contrarre la malaria. Ilciclo vitaledel parassita della malaria coinvolge2 ospiti (uomo-zanzara): nel corso di un pasto di sangue, una zanzara Anopheles femmina infettata dalla malaria inoculasporozoitinell’ospite umano. Gli sporozoitiinfettano le cellule del fegato.A tale livello, glisporozoitimaturano fino a diventaremerozoiteche va ad infettarei globuli rossi ed è a partire da questo momento che si manifestano i sintomi della malaria: ad esempio con il passare del tempo iglobuli rossi scoppianoerilasciano in circolo i gametocitiche potranno essereingeriti da un’altra zanzaraanopheles, dove daranno vita a zigoti. Gli zigoti portano alla formazione delle oocisti che crescono, si rompono e rilasciano sporozoiti, che viaggiano verso le ghiandole salivari della zanzara. L’inoculazione degli sporozoiti in un nuovo ospite umano perpetua il ciclo di vita della malaria. **I ricercatori vogliono introdurre nell’ambientedelle zanzare modificate in modo da far terminare il loro ciclo vitale all’interno di esse e non nell’uomo, soppiantando quelle che trasportano il plasmodio della malaria. Giardia Lamblia, protozooanaerobico, parassitaintestinaleche si trova nelleacque → inquinate. Possiede anche dei mitocondri, molto rudimentali,perché inutili dal momento che vive prevalentementenell’intestino dei ruminanti. In questianimali non causa patologie, se però viene ingerito dall’uomo causadiarreadel turista, vomitoe nausea. In particolare questa infezione si può contrarre bevendoacqua contaminatada liquamiinfetti, nei quali non è presente il protozoo vivo, ma delle cisti, dal momento chenel colon deiruminanti avviene un processo di incistamento:le attività metaboliche della giardiacessano eintorno alla cellula si crea una parete. Queste cisti vengono poi espulse e nel momento in cui arrivano nel nostro stomaco si aprono e riprendono il loro ciclo vitale. Ha quindi un ciclo di replicazione complesso:cambia la modalità di adattamento, quando entra nell’intestino diventa trofozoitae comincia a replicarsi, scatenando la malattia. euglena viridis, protozoo innocuo e fotosintetico,che vive nelle acque dolci ed è autotrofo, → infatti è dotato di mitocondri e cloroplasti. Ha inoltre un fotorecettore, una forma primitiva di occhio e un flagello così da muoversi verso la luce. ELLULA VEGETALE C (non ne parliamo e non la chiede), ma è specializzatacome quella animale 17 ELLULA ANIMALE C Nella cellula animale troviamo diversi organelli, che concorrono alla sopravvivenza della cellula: ➔ nucleo ➔ nucleolo ➔ vacuoli ➔ apparato di Golgi ➔ mitocondri ➔ lisosomi ➔ reticolo endoplasmatico ➔ membrane Con l’ingrandirsi della cellula la membrana divenne poco di aiuto perché troppo piccola per tutti gli organelli interni. La presenza di tantemembraneinterne che compartimentano le funzioni della cellula, permette alla stessa di organizzarsiin un tessuto così da svolgere le sue funzioni. Le cellule dunque hanno struttura simile, ma svolgono funzioni specializzate diverse, in base a dove esse si trovano. A differenza dei procarioti e protisti, le cellule umane hannotipologie, dimensioni e caratteristiche diverse. itoscheletro C Il citoscheletro è unarete intricata di filamentiche sostiene tutti gli organelli della cellula: la sua alterazione può comportare gravi malattie. Interazione tra cellule e cellula-matrice. Le sue fibre si distinguono in: - microfilamenti, 7-8 nm, costituiti daactina(proteinaubiquitaria → housekeeping, si trova in tutte le cellule, mantiene la cellula in ordine.) - microtubuli, hanno una struttura cilindrica vuotaall’interno, che permette agli organelli di muoversi all’interno della cellula. Sono costituiti da dimeri ditubulina. Questi movimenti consumano energia (tantissima). - filamenti intermedi, 8-10 nm, tante proteine filamentosedi diverso tipo a seconda della cellula, che formano delle sorta di reti che sostengono gli organelli ucleo N Il nucleo, contenente i cromosomi, è costituito dadue membrane: unainternaed unaesterna. Lo spazio tra le due membrane è collegato al reticolo endoplasmatico ruvido. Esistono dei pori, aperture specifiche, dette pori nucleari(proteine)=complesso del poroche controllal’entrata e l’uscita delle molecole Lalamina nucleare, addossata alla membrana interna,è un reticolo formato da proteine filiformi, molto sottile che dàordine al nucleo: gli dà il volumegiusto. Se viene alterata una delle proteine associate alla lamina (mutazione) possono svilupparsi delle patologie che vanno a coinvolgere tessuti come il muscolo (distrofia muscolare) o accelerare l’invecchiamento del soggetto.Aver lterato la forma, togliendo una di queste proteine, blocca il corretto sviluppo del processo biologico, accellerandolo. a Unesempioè laProgerie(promuove la geriatria, invecchiamentoveloce), malattia genetica rara senza cura, data dalla mutazione nel gene LMNA (lamina di tipo A) che si trova sul cromosoma 1, generalmente trasmessa dal cromosoma paterno. Ha una prognosi di 13-15 anni. Il nucleo si accartoccia a causa del misfolding di una delle proteine della lamina nucleare.(vediultimo capitolo a riguardo) All’interno del nucleo esiste una sottile trama reticolare fatta di fibrille proteiche dettamatrice nucleare, strutturalmente assimilabile a quella checostituisce il citoscheletro. Apparato di Golgi 'è poi una continuità tra RER e apparato di Golgi, un sistema di membrane appiattite dove C avviene un accumulo, smistamento e modificazione di certe proteine, per esempio quelle che devono essere secrete. La faccia del Golgi che guardaverso il RERè dettacis face, quella che guardaverso la membrana cellulareè dettatransface. Le proteine vengono veicolate dal RER al Golgi attraverso dellevescicole di trasporto(pezzidella membrana) che si staccano 18 vvolgendo e proteggendo le proteine, arrivate al Golgi vi si fondono riversandone all'interno le a proteine: grazie a questo sistema le proteine che devono fare questo percorso non vengono a contatto con altre sostanze del citosol, vengono protette. In seguito alle trasformazioni che avvengono nel Golgi c'è un altra veicolazione tramite vescicole di trasporto, di secrezione, con la quale raggiungono la membrana plasmatica a cui si fondono per poi rilasciare all'esterno il loro contenuto (Sorting delle proteine). itocondri M Dotati di unadoppia membrana(cfr. teoria endosimbionticadi Margulis), sonosede della respirazione cellulare. Le cellule più ricche di mitocondri sonoquellemuscolari, nervose e gli ovociti. Nelle creste(che si introflettono all’interno) sono localizzatigli enzimi che entrano nellacatena di trasporto degli elettroni e nella catena di fosforilazione ossidativa. Nellamatricesono presenti ribosomi, che gli danno una limitata autonomia disintesi proteica, e 5-10 copie del genoma mitocondriale che viene letto e duplicato in loco. erossisomi P Organelli citoplasmatici, delimitati da una membrana, che delimitano un ambiente in cui sono presenti deglienzimi che permettono di eliminaresostanze tossichedalla cellula (ad esempio l’enzimacatalasiche degrada perossido di idrogenoad acqua ed ossigeno). Nelle cellule del fegato e del rene diverse sostanze tossiche-nocive sono degradate nei perossisomi producendo prodotti innocui. Hanno il ruolo dimantenere le funzionalitàcellulare con eliminazione dei prodotti tossici derivati dal metabolismo cellulare. isosomi L I lisosomi possonofondersi con altre vescicole peroperare la digestione dei materiali contenuti all'interno di queste ultime. A differenza dei perossisomi che eliminano prodotti che non servono più, questieliminano organelli che non servono più. Per costruire dei nuoviorganelli e molecole serve distruggere tramite fagocitosi quelli vecchi per utilizzare il materiale non più utilizzato. Glienzimi idroliticidei lisosomi comprendonoproteasi(che tagliano le proteine),nucleasi(che tagliano acidi nucleici), glicosidasi(scindono gli zuccheri),lipasi(scindonoi lipidi). Funzionano molto bene perché in queste vescicole si crea unacondizione di aciditàfavorevolea questi enzimi. Ci sono delle patologie che derivano dalla rottura dei lisosomi (malattie lisosomiali). I lisosomi sono anche protagonisti di un altro processo cellulare,l’autofagia, un’importante processo di salvaguardia della sopravvivenza e funzionalità cellulare poiché consente ilturnover dei vari organelli, protegge la cellula da elementiinutili e/o disfunzionali. E’ finemente regolata e controllata da varie vie di segnalazione cellulare.(nobel al ricercatore giapponese Yoshinori Ohsumi). C'è quindi un processo diriciclaggiodaparte della cellula, visto che i prodotti di questa digestione possono essere riutilizzati dalla cellula. Leproteine ATG(autophagy-related proteins) hannola funzionalità di rendere possibile la fusione delle vescicole e quindi attivare il processo di autofagia (meccanismo di riciclo ed eliminazione dei rifiuti cellulari). Ilfagoforoèla vescicola in cui si accumulano gli organelli da eliminare. Successivamente viene veicolato versol’autofagosoma,che si fonderà al lisosoma dando origineall’autolisosoma. Eventualmente la cellulasi potrà degradare e morire. eticoli endoplasmatici R Si divide in: - REL(reticolo endoplasmatico liscio → non ha ribosomi) si realizzanosintesi e specializzazioni dei lipidi - RER(reticolo endoplasmatico rugoso) dato dalla presenzadeiribosomiche sintetizzano proteine e consentononella sintesi proteica di indirizzarele stesse in distretti 19 pecifici: membrane, o possono servire per la secrezione. Ad esempio un prodotto s proteico, per uscire dalla cellula, deve avere un canale preferenziale realizzato dal RER I reticolitraggono origine dalla membrana esternadel nucleo: fra il nucleo e il RER non c'è separazione ma una continuità fisica tra i pori della membrana nucleare e la membrana di quest’ultimo. Questa confluisce in quella dei reticoli endoplasmatici ruvidi. ibosomi R I ribosomi se non sono utilizzati persintetizzarele proteinesi trovano, nel citoplasma, scomposti in una subunità superiore e inferiore. Se associati alla membrana del reticolo endoplasmatico sono già composti nelle due unità unite perché sintetizzano le proteine. a secrezione L Lasecrezione, processo che caratterizzatutte celluleumane perfar uscire materiale proteico dalle stesse, è coordinata nel seguente modo dagliorganelli cellulari: 1. in primis la proteina vienesintetizzatanei ribosomidelRER 2. la proteina poi verrà accumulata in vescicole di trasporto, che scivolano, sotto forma di vescicole, versol’apparato di Golgi 3. l’apparato di Golgi ingloba le vescicole di trasporto e altre vescicole che danno origine ai lisosomi e ai vacuoli 4. lavescicola di trasportoveicola a livello di membranacitoplasmatica le proteine destinate a essere secrete dalla cellula 5. la membrana citoplasmatica si amplia mediantefusionedelle vescicole: le proteine vengono secrete dalla cellula→ sorting proteine embrane cellulari M Funzionalitàdelle membrane biologiche presenti nellenostre cellule: 1. Contorno e barriera di permeabilità:delimita lo spaziointercellulare da quello extracellularee al contempo funziona dacontrollodegli scambi cellula-esterno (permeabilità della cellula). 2. Organizzazione e localizzazione della funzione della cellula specializzata: la diversa quantità degli organelli rende lacellula specializzatae compartimentata. La compartimentazione accelera la velocità delle reazioni. 3. Processi di trasporto: garantire i trasporti specializzati.Ad esempio l’acqua passa tranquillamente, mentre il sodio (che è uno ione) no: tramite la pompa sodio-potassio viene gettato fuori. 4. Rilevamento del segnale: avere a livello di membranadelle molecole/proteine di rilevamento dei segnali, dei veri e proprirecettoriche si organizzano per avere affinità molecolare con elementi che si trovano all’esterno della cellula. (Gli epatociti hanno dei ricettori specifici del fegato) riconoscimento cellulare 5. Comunicazione cellula-cellula: creare delle connessioni,specializzando la struttura di membrana, in modo da farcomunicare cellule vicinetra loro mediante l’utilizzo di “canali” o in altre modalità. astrutturatipica di una membrana L biologica si riferisce ad unmodello a mosaico fluidodato che tutti i suoi elementi sono mobili, non rigidamente collegati reciprocamente tra proteine e fosfolipidi: infatti sia ifosfolipidi(molecole anfipatiche→ assieme al colesterolo, con le te ste polari idrofiliche che puntano verso l’esternoe lecode idrofobiche che puntano verso l’interno) sia le proteine, inserite nel doppio 20 trato, si possono muovere con un certo grado di mobilità. La presenza delcolesterolo s caratterizza la componente di struttura delle membrane cellulari tipicamente animali: si trova tra le code fosfolipidiche del doppio strato fosfolipidico (acidi grassi) eaumentacosìefficacemente (maggiore viscosità e fluidità)la stabilità, mantenendola fluidità al valore ottimale(per variazioni di temperatura non troppo elevate. Leproteine di membranapossono attraversare la membranao appoggiarsi ad essa. Se le proteine sono unite a delle catene di zuccheri sono dette glicoproteine: la parte zuccherina è rivolta sempre verso l’esterno. Si dividono in diverse tipologie: - proteine integrali= attraversano completamente membrana - proteina a monopasso= un elemento peptidico attraversalo strato un’unica volta - proteina multipasso= attraversa più volte lo stratoidrofobico dei fosfolipidi, creando strutture complesse come dei canali - proteina multimerica= più elementi si organizzanoper conferirle una funzione - proteine di membrana periferica= non attraversa ildoppio strato fosfolipidico, ma si appoggia a versante interno della membrana sperimento dell’eterocarionte(Frye e Edidin, nel1970) E Esperimento storico dell’eterocarionte (etero=diverso,carion=contenuto nucleare della cellula) per capire le funzioni cellulari. Osservazione delmovimento delle proteine nella membrana plasmatica. Sono state etichettate le proteine dimembrana: - di un organismo, in questo caso untopo, con una colorazioneverde (fluoresceina= emissione luce percepita come verde). - ditessuto umanocon una colorazione percepita rossa(rodamina). Le due cellule vennero fattefondere(ad esempio conilpolietilene-glicol) si forma l’eterocarionte, quindi unacellula con due nuclei:sia del topo sia dell’uomo. Nella formazione di questa cellula, si puòmonitorare la distribuzionedelle molecole sia verdi che rosse all’interno dell'ambiente fosfolipidico delle membrane. Nel girodi circa un'ora a 37°C si può vedere che le condizioni tipiche dei duesi distribuiscono omogeneamentee in maniera casuale nell’ambiente: si mescolano e possono muovere liberamente. Questo esperimentodimostrò un’estrema mobilità delleproteine di membrana, così come dei fosfolipidi: nella struttura della membrana i fosfolipidipossono ruotare, navigare e spostarsi reciprocamente, o fare un movimento detto “flip-flop” in cui la testa polare viene ruotata di 90°, orientandosi in maniera opposta nella struttura della membrana. Il doppio strato fosfolipidico èpermeabilesolo allemolecole apolari idrofobe(ossigeno, anidride carbonica)e allepiccole molecole polari(acqua, urea),impedendo il passaggio invece di grosse molecole polari(glucosio amminoacidi) edi ioni(perchè dotati di cariche). Queste ultime potranno uscire una volta specializzate le proteine di trasporto. Lefunzioni delle proteine di membrana(domande: elencale funzioni delle proteine di membrana) 21 1. T rasporto (carriers): le proteine di trasporto, specializzandosi,consentono il passaggio degli elementi che non sono permeabili allo strato di fosfolipidi. Si possono creare dei pori o si possono legare ed essere portate dentro. Abbiamo quindi: - Trasportopassivo: è possibile la diffusionesecondogradientesenza dispendio di energia. - Diffusione facilitata: non c'è dispendio di energiama le molecole passano attraverso dei trasportatori, delleproteine integrali,invece che direttamente attraverso la membrana vera e propria; - Trasportoattivo: il passaggio di molecole vacontrogradiente, contro il verso di osmosi, questo va a consumare energia, generalmente ATP(esempio pompa s odio-potassio, una pompa canale che permette di eliminare gli ioni Na+, la cui concentrazione è inferiore all'interno della cellula che all'esterno, e di pompare all'interno della cellula ioni K+, lacui concentrazione viceversa è maggiore all'interno che all'esterno); - Il trasporto delle particelle voluminose avviene per ENDOCITOSI (in) ed ESOCITOSI (out) attraverso la membrana citoplasmatica. 2. Ancoraggio: realizzano deipunti di contatto tra lospazio intracellulare del citoscheletro e l'ambiente/matrice esterna, presentenella struttura extracellulare. Avviene negli organi, dove la cellula può muoversi, ma deve rimanere ancorata in un punto specifico. Importante nel tessuto connettivo **Studiando le membrane ilglobulo rosso/eritrocitaè la cellula modello preferenziale, più semplice da studiare. E’ importante la relazione tra le due proteinespettrina(proteina del citoscheletro) eanchirina(proteina periferica dimembrana). La spettrina crea una struttura allungata a rete, formando dei reticoli, che danno la tipica forma discoidale al globulo rosso e gli permette di passare attraverso dei capillari che sono molto più sottili. Le anchirine funzionano da gancio/ponte, in quanto tengono compatta la rete e mantengono la forma base del globulo rosso. Lasferocitosiè una patologia che vede queste proteineassenti o mutate: non svolgono regolarmente le loro attività, non si forma la rete e non si aggancia. Il globulo rosso si gonfia, diventa uno sferocito, e si rompe in quanto più fragile (emolisi), causando l’anemia emolitica cronica. **Leintegrine(=integrate in un tessuto) sono proteinerecettoriali di membrana che attraversano l’intera membrana, e permettono alla cellula di stabilire contatti escambiare segnali con la matrice extracellulare (ECM)nei tessuti connettivi,rendendo più stabile la cellula stessa. Proteine della ECM quali fibronectina, collagene, etc. contengono uno specifico integrin-binding domain RGD (Arg Gli Aspartico) un dominio di legame ad integrine, ovvero una sequenza specifica che consente alla cellula di restare agganciata alla matrice extracellulare e quindi ai tessuti. 3. Recettoriale:ci sono proteine integrali che medianoi segnali chimici che arrivano alla cellula dall'ambiente extracellulare; si parla dispecificitàperché riconosce un elemento che darà una funzione specifica alla proteina. **Attraverso la membrana passano dei segnali:recettoredell’insulina(appartiene alla categoria dei recettori di attivitàtirosina chinasi) rientranei meccanismi che controllano il livello di zucchero, la glicemia. Il recettore dell'insulina si trova sulla membrana dicellule del muscolo striato, del fegato, deltessuto adiposo, ed è sempre in formadimer
