Adrenalina-2 PDF

TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA de la adrenalina, especialmente cuando el músculo está fatigado, mientras que la contracción las fibras de contracción lenta (músculo rojo) se reduce. Estos efectos dependen de la acción sobre las proteínas contráctiles más que sobre la membrana y su mecanismo se comprende...

TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA de la adrenalina, especialmente cuando el músculo está fatigado, mientras que la contracción las fibras de contracción lenta (músculo rojo) se reduce. Estos efectos dependen de la acción sobre las proteínas contráctiles más que sobre la membrana y su mecanismo se comprende poco. En seres humanos, la adrenalina y otros agonistas "2 causan un temblor marcado: los estremecimientos que acompañan al miedo, la excitación o la utilización excesiva de agonistas "2 (p. ej., salbutamol) en el tratamiento del asma son algunos ejemplos de este hecho. Probablemente es consecuencia de un incremento de la descarga de los husos musculares acoplado al efecto sobre la cinética de contracción de las fibras, combinándose estos efectos para generar una inestabilidad del control reflejo de la longitud muscular. Los "-bloqueantes se utilizan en ocasiones para controlar el temblor patológico. Se considera que la tendencia a las arritmias cardíacas asociada a los agonistas "2 se debe, parcialmente, a una hipopotasemia producida por aumento de la captación de K+ por parte del músculo esquelético. Los agonistas "2 también causan cambios a largo plazo en la expresión de las proteínas del retículo sarcoplásmico que controlan la cinética de contracción y, por tanto, incrementan la frecuencia y la fuerza de contracción del músculo esquelético. El clembuterol, un fármaco «anabolizante» utilizado ilícitamente por los deportistas para mejorar el rendimiento (v. capítulo 58), es un agonista "2 que actúa de esta forma. La liberación de histamina por el tejido pulmonar humano y del cobaya en respuesta a una prueba de anafilaxia (v. capítulo 17) se inhibe por las catecolaminas, actuando aparentemente sobre los receptores "2-adrenérgicos. Los linfocitos y otras células del sistema inmunitario también expresan receptores adrenérgicos (principalmente de tipo "). Los agonistas de los receptores "-adrenérgicos inhiben la proliferación de los linfocitos, la muerte celular mediada por linfocitos, y la síntesis de muchas citocinas. La importancia fisiológica y clínica de estos efectos aún no ha sido dilucidada. Para una revisión de los efectos del sistema nervioso simpático sobre la función inmunitaria, véase Elenkov et al., 2000. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Agonistas de los receptores adrenérgicos 14 Aplicaciones clínicas Las principales aplicaciones clínicas de los agonistas de los receptores adrenérgicos se resumen en el cuadro clínico siguiente y en la tabla 14.4, siendo la más importante su uso en el tratamiento del asma (capítulo 28). Aplicaciones clínicas de los agonistas de receptores adrenérgicos • Sistema cardiovascular: – Parada cardíaca: adrenalina. – Choque cardiógeno (v. capítulo 22): dobutamina (agonista "1). • Anafilaxia (hipersensibilidad aguda; v. capítulos 17 y 28): adrenalina. • Aparato respiratorio: – Asma (capítulo 28): agonistas selectivos de los receptores "2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol). – Descongestión nasal: gotas que contienen oximetazolina o efedrina para su utilización a corto plazo. • Otras indicaciones: – Adrenalina: con anestésicos locales para prolongar su acción (v. capítulo 43). – Parto prematuro (salbutamol; v. capítulo 35). – Agonistas !2 (p. ej., clonidina): reducción de la presión arterial (capítulo 22) y la presión intraocular; como adyuvante en el síndrome de abstinencia en adictos (capítulo 49, tabla 49.3); reducción de los sofocos menopáusicos, y reducción de la frecuencia de los ataques de migraña (capítulo 15). El síndrome de Tourette, caracterizado por tics múltiples y salvas de lenguaje malsonante, es una indicación no aprobada. – Agonista "3, mirabegrón: para tratar la urgencia miccional, aumento de la frecuencia de micciones e incontinencia (síntomas de la vejiga hiperactiva). ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS • Tanto la noradrenalina como la adrenalina muestran una selectividad relativamente escasa por los receptores adrenérgicos. • Los agonistas !1-selectivos incluyen la fenilefrina y la oximetazolina. • Los agonistas !2-selectivos comprenden la clonidina y la !-metilnoradrenalina. Causan una reducción de la presión arterial, en parte por la inhibición de la liberación de noradrenalina y en parte por una acción central. La metilnoradrenalina se forma como falso transmisor a partir de metildopa, que se desarrolló como un fármaco hipotensor (ahora muy obsoleto, excepto en la gestación). • Entre los agonistas "1-selectivos figura la dobutamina. El incremento de la contractilidad cardíaca puede ser útil clínicamente, pero todos los agonistas "1 pueden causar arritmias cardíacas. • Los agonistas "2-selectivos incluyen el salbutamol, la terbutalina y el salmeterol, utilizados principalmente por su acción broncodilatadora en el asma. • Un agonista "3 selectivo, el mirabegrón, se usa para tratar la vejiga hiperactiva; los agonistas "3 promueven la lipólisis y tienen potencial en el tratamiento de la obesidad. Los principales antagonistas de los receptores adrenérgicos se enumeran en la tabla 14.2; en la tabla 14.5, más adelante, se proporciona información adicional. La mayor parte son selectivos por los receptores ! o " y muchos también son selectivos de subtipo. Antagonistas de los receptores !-adrenérgicos Los principales grupos de antagonistas de los receptores !adrenérgicos o !-bloqueantes son: • No selectivos entre subtipos (p. ej., fenoxibenzamina, fentolamina). • Selectivos !1 (p. ej., prazosina, doxazosina, terazosina). • Selectivos !2 (p. ej., yohimbina, idazoxán). Además, los derivados ergóticos (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina) bloquean los receptores ! y tienen otras muchas acciones, principalmente sobre los receptores 5-HT. Se tratan en el capítulo 15. Su acción sobre los receptores !-adrenérgicos tiene interés farmacológico pero no se utilizan terapéuticamente. Antagonistas no selectivos de los receptores !-adrenérgicos La fenoxibenzamina no es específica de los receptores !-adrenérgicos y también antagoniza las acciones de acetilcolina, histamina y 5-HT. Tiene una duración de acción prolongada porque se une de forma covalente al receptor. La fentolamina es más booksmedicos.org 187 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Tabla 14.5 Antagonistas de los receptores adrenérgicos Fármaco Acción principal Usos/función Efectos adversos Aspectos farmacocinéticos Observaciones Antagonistas de los receptores !-adrenérgicos Fenoxibenzamina Antagonista ! (no selectivo, irreversible) Inhibidor del NET Feocromocitoma Hipotensión ortostática, taquicardia, congestión nasal, impotencia Buena absorción oral t1/2 plasmática ∼12 h Fentolamina Antagonista ! (no selectivo), vasodilatador Apenas se usa Como la fenoxibenzamina Administrado habitualmente por vía i.v. t1/2 plasmática ∼2 h Prazosina Antagonista !1 Hipertensión Como la fenoxibenzamina, pero menos taquicardia Buena absorción oral Metabolizado en el hígado t1/2 plasmática ∼4 h La doxazosina y la terazosina son similares, pero de acción más prolongada Véase el capítulo 22 Tamsulosina Antagonista !1A («uroselectivo») Hiperplasia prostática Ausencia de eyaculación Buena absorción oral t1/2 plasmática ∼5 h Selectivo para los receptores !1A-adrenérgicos Yohimbina Antagonista !2 No se usa clínicamente Presuntamente afrodisíaco Excitación, hipertensión Buena absorción oral Metabolizado en el hígado t1/2 plasmática ∼4 h Absorción oral Extenso metabolismo de primer paso Unido a proteínas plasmáticas en ∼90% t1/2 plasmática ∼4 h Su acción dura más que la presencia de fármaco en el plasma debido a su unión covalente al receptor Antagonistas de los receptores "-adrenérgicos Propranolol Antagonista " (no selectivo) Angina, hipertensión, arritmias cardíacas, ansiedad, temblor, glaucoma Broncoconstricción, insuficiencia cardíaca, extremidades frías, cansancio y depresión, hipoglucemia Alprenolol Antagonista " (no selectivo) (agonista parcial) Como el propranolol Como el propranolol Absorción oral Metabolizado en el hígado t1/2 plasmática ∼4 h El oxprenolol y el pindolol son similares Véase el capítulo 21 Metoprolol Antagonista "1 Angina, hipertensión, arritmias Como el propranolol, menos riesgo de broncoconstricción Absorción oral Metabolizado principalmente en el hígado t1/2 plasmática ∼3 h El atenolol es similar, con una semivida mayor Véase el capítulo 21 Nebivolol Hipertensión Antagonista "1 Promueve la síntesis de óxido nítrico Cansancio, cefalea Absorción oral t1/2 ∼10 h – Butoxamina Antagonista "2 selectivo Agonista ! débil Sin aplicaciones clínicas – – – El timolol es similar y se usa principalmente para tratar el glaucoma Véase el capítulo 21 Antagonistas mixtos (!/") 188 Labetalol Antagonista !/" Hipertensión en la gestación Hipotensión ortostática, broncoconstricción Absorción oral Conjugado en el hígado t1/2 plasmática ∼4 h Véanse los capítulos 21 y 22 Carvedilol Antagonista !1/" Insuficiencia cardíaca Igual que otros "-bloqueantes Empeoramiento inicial de la insuficiencia cardíaca Insuficiencia renal Absorción oral t1/2 ∼10 h Sus acciones adicionales podrían contribuir al beneficio clínico Véase el capítulo 21 booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA selectiva, pero se une de forma reversible y su acción es corta. En seres humanos, estos fármacos causan un descenso de la presión arterial (debido al bloqueo de la vasoconstricción mediada por los receptores !-adrenérgicos) e hipotensión postural. Aumentan el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca. Esta es una respuesta refleja a la disminución de la presión arterial mediada por los receptores ". El bloqueo concomitante de los receptores !2-adrenérgicos tiende a incrementar la liberación de noradrenalina, que tiene el efecto de intensificar la taquicardia refleja que aparece con cualquier fármaco hipotensor. La fenoxibenzamina conserva aún una aplicación (de enorme utilidad) en la preparación quirúrgica de pacientes con feocromocitoma (v. capítulo 22); su antagonismo irreversible y, por consiguiente, la disminución del efecto máximo del agonista en la curva dosis-respuesta (v. capítulo 2, fig. 2.4) son beneficiosos en una situación en la que la manipulación quirúrgica del tumor pudiera liberar una cantidad considerable de aminas presoras al torrente circulatorio. El labetalol y el carvedilol 5 son fármacos bloqueantes adrenérgicos mixtos, !1 y ", aunque clínicamente actúan de forma predominante sobre los receptores ". Se ha obtenido mucho del hecho de que combinen ambas actividades en una molécula. Para un farmacólogo, acostumbrado a situar la especificidad de acción en primer lugar en la lista de virtudes farmacológicas elementales, esto puede parecer más un paso atrás que hacia delante. El carvedilol se emplea principalmente para tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca (v. capítulos 21 y 22); el labetalol se utiliza para tratar la hipertensión arterial en la gestación. Antagonistas !1-selectivos © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La prazosina fue el primer antagonista !1-selectivo. Ahora se prefieren fármacos similares con una semivida más larga (p. ej., doxazosina, terazosina), que tienen la ventaja de permitir una sola dosis diaria. Son muy selectivos para los receptores !1-adrenérgicos y causan vasodilatación y disminución de la presión arterial, pero menos taquicardia que los antagonistas no selectivos de los receptores !, posiblemente porque no aumentan la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas. Puede aparecer hipotensión ortostática, pero es menos problemática que en el caso de la prazosina, de acción más corta. Los antagonistas de los receptores !1 provocan una relajación del músculo liso del cuello vesical y la cápsula prostática, lo que resulta útil en los pacientes con retención urinaria asociada a hipertrofia prostática benigna. La tamsulosina, un antagonista de los receptores !1A, presenta cierta selectividad por la vejiga y causa menos hipotensión que otros fármacos, como la prazosina, que actúan sobre los receptores !1B para controlar el tono vascular. Se cree que los receptores !1A intervienen en la hipertrofia patológica del músculo liso prostático y vascular y también en la hipertrofia cardíaca que aparece en la hipertensión arterial y en la insuficiencia cardíaca. La utilización de antagonistas selectivos de subtipos de los receptores !1A para tratar estos procesos crónicos está en investigación. Antagonistas !2-selectivos La yohimbina es un alcaloide natural; se han sintetizado varios análogos sintéticos, como el idazoxán. Estos fármacos se utilizan experimentalmente para analizar los subtipos de receptores !, y la yohimbina, probablemente en virtud de su efecto vasodilatador, ha disfrutado históricamente de una cierta notoriedad como afrodisíaco, aunque no se emplea terapéuticamente. Aplicaciones clínicas generales y efectos adversos de los antagonistas de los receptores !-adrenérgicos Las principales indicaciones de los antagonistas de los receptores !-adrenérgicos se relacionan con sus acciones cardiovas5 El carvedilol es también un agonista sesgado que actúa a través de la vía de las arrestinas (capítulo 3). 14 Antagonistas de los receptores !-adrenérgicos • Los fármacos que bloquean los receptores !1 y !2-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina, fentolamina) fueron utilizados en un tiempo para producir vasodilatación en el tratamiento de la vasculopatía periférica; ahora son obsoletos en gran medida. • Los antagonistas !1-selectivos (p. ej., prazosina, doxazosina, terazosina) se usan para tratar la hipertensión y la hipertrofia prostática benigna. Sus efectos adversos son hipotensión ortostática, incontinencia de esfuerzo e impotencia. • La tamsulosina es !1A-selectivo y actúa principalmente sobre el aparato genitourinario. Se usa para tratar la hipertrofia prostática benigna y es posible que cause menos hipotensión ortostática que otros agonistas !1. • La yohimbina es un antagonista !2-selectivo. No se utiliza clínicamente. culares y se resumen en el cuadro clínico (v. más adelante). Se han probado con muchos fines, pero tienen aplicaciones terapéuticas limitadas. En la hipertensión arterial, los !-bloqueantes no selectivos son inadecuados debido a su tendencia a producir taquicardia, arritmias cardíacas y síntomas digestivos. Sin embargo, los antagonistas selectivos de los receptores !1 son útiles clínicamente (especialmente la doxazosina y la terazosina, dos compuestos de acción prolongada). No afectan de forma apreciable a la función cardíaca y la hipotensión postural es menos problemática que con la prazosina o los !-bloqueantes no selectivos. Forman parte del tratamiento de la hipertensión arterial, en el que se añaden al tratamiento con fármacos de primera y segunda línea, aunque no se administran como compuestos de primera línea (v. capítulo 22). A diferencia de otros antihipertensivos, producen una disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un incremento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), ambos de magnitud moderada (v. capítulo 23), aunque la importancia clínica de estos efectos ostensiblemente beneficiosos es incierta. Se utilizan también para controlar la retención urinaria en la hipertrofia prostática benigna. El feocromocitoma es un tumor secretor de catecolaminas del tejido cromafín, causante de hipertensión grave, inicialmente episódica. La forma más eficaz de controlar la presión arterial es una combinación de antagonistas de los receptores !- y "-adrenérgicos. El tumor puede extirparse quirúrgicamente y es esencial bloquear los receptores ! y " antes de iniciar la cirugía para evitar los efectos de una súbita liberación de catecolaminas cuando se moviliza el tumor. Para esta indicación resulta eficaz la asociación de fenoxibenzamina y atenolol. Aplicaciones clínicas de los antagonistas de los receptores !-adrenérgicos • Hipertensión arterial grave (v. capítulo 22): antagonistas !1-selectivos (p. ej., doxazosina) en combinación con otros fármacos. • Hipertrofia prostática benigna (p. ej., tamsulosina, un antagonista selectivo de los receptores !1A). • Feocromocitoma: fenoxibenzamina (antagonista irreversible) como preparación para la cirugía. booksmedicos.org 189 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Antagonistas de los receptores "-adrenérgicos Los antagonistas de los receptores "-adrenérgicos o "-bloqueantes constituyen un importante grupo de fármacos. Se descubrieron por primera vez en 1958, 10 años después de que Ahlquist hubiera postulado la existencia de los receptores "-adrenérgicos. El primer compuesto, la dicloroisoprenalina, tenía una potencia bastante escasa y era un agonista parcial. El desarrollo posterior condujo al propranolol, que es mucho más potente y es un antagonista puro que bloquea por igual los receptores "1 y "2. Las ventajas clínicas potenciales de los fármacos con cierta actividad agonista parcial o con selectividad por los receptores "1, llevó al desarrollo del practolol (selectivo para los receptores "1, pero retirado por su toxicidad), oxprenolol y alprenolol (no selectivos, con considerable actividad agonista parcial) y atenolol ("1-selectivo sin actividad agonista). Dos nuevos fármacos son el carvedilol (un antagonista no selectivo de los receptores "-adrenérgicos que también antagoniza los receptores !1) y el nebivolol (un antagonista "1-selectivo que produce igualmente vasodilatación induciendo la producción de óxido nítrico endotelial; v. capítulo 20). Ambas moléculas son más eficaces que los antagonistas convencionales de los receptores " en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (v. capítulo 21). Los compuestos más importantes se muestran en la tabla 14.5. La mayor parte de los "-bloqueantes son inactivos sobre los receptores "3, por lo que no influyen en la lipólisis. Acciones Las acciones farmacológicas de los "-bloqueantes pueden deducirse de la tabla 14.1. Los efectos que originan en los seres humanos dependen del grado de actividad simpática y son leves en los sujetos en reposo. Los efectos más importantes tienen lugar sobre el sistema cardiovascular y el músculo liso bronquial (v. capítulos 21, 22 y 28). En una persona sana en reposo, el propranolol causa cambios discretos de la frecuencia cardíaca, gasto cardíaco y presión arterial, pero reduce notablemente el efecto del ejercicio o el nerviosismo sobre estas variables (fig. 14.6). Los 190 fármacos con actividad agonista parcial, como el oxprenolol, incrementan la frecuencia cardíaca en reposo, y la reducen durante el ejercicio. La tolerancia máxima al ejercicio disminuye considerablemente en sujetos normales, en parte debido a la limitación de la respuesta cardíaca y en parte porque disminuye la vasodilatación mediada por "-adrenoceptores en el músculo esquelético. El flujo coronario se reduce, pero menos que el consumo miocárdico de oxígeno, de modo que la oxigenación miocárdica mejora, un efecto importante en el tratamiento de la angina de pecho (v. capítulo 21). En sujetos normales, la reducción de la fuerza de contracción del corazón no es importante, pero puede tener consecuencias importantes en los pacientes con cardiopatías (v. más adelante). Un efecto importante, y en cierto modo inesperado, de los "-bloqueantes es su acción antihipertensiva (v. capítulo 22). Los pacientes con hipertensión (aunque no los sujetos normotensos) muestran una reducción gradual de la presión arterial que requiere varios días para desarrollarse completamente. El mecanismo es complejo e implica: • Disminución del gasto cardíaco. • Reducción de la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón. • Una acción central, que reduce la actividad simpática. El carvedilol y el nebivolol (v. anteriormente) disponen de una eficacia especialmente alta en la disminución de la presión arterial gracias a sus propiedades vasodilatadoras adicionales. El bloqueo del efecto facilitador de los receptores "-adrenérgicos presinápticos sobre la liberación de adrenalina (v. tabla 14.1) también puede contribuir al efecto antihipertensivo. El efecto antihipertensivo de los "-bloqueantes es muy útil clínicamente. Puesto que se preserva la vasoconstricción refleja, la hipotensión postural e inducida por el ejercicio es menos problemática que con muchos otros antihipertensivos. Muchos "-bloqueantes ejercen un efecto antiarrítmico importante sobre el corazón (v. capítulo 21). Fig. 14.6 Frecuencia cardíaca registrada de forma continua en un espectador de un partido de fútbol en vivo que muestra el efecto del antagonista de los receptores "-adrenérgicos oxprenolol. (Tomado de Taylor SH, Meeran MK 1973. In: Burley et al. (Eds) New Perspectives in Beta-Blockade. CIBA Laboratories, Horsham.) booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA La resistencia de las vías respiratorias en sujetos normales solo aumenta ligeramente por los "-bloqueantes y no tiene consecuencias. En pacientes asmáticos, los "-bloqueantes (como el propranolol) pueden causar una broncoconstricción grave que no responde a las dosis habituales de fármacos como el salbutamol o la adrenalina. Este peligro es menor con los antagonistas "1-selectivos, pero ninguno es tan selectivo como para poder ignorar este riesgo. A pesar de la implicación de los receptores " en las acciones hiperglucémicas de la adrenalina, los "-bloqueantes solo causan cambios metabólicos mínimos en sujetos normales. No afectan al inicio de la hipoglucemia tras una inyección de insulina, pero en cierto modo retrasan la recuperación de de la glucemia. En pacientes diabéticos, el uso de "-bloqueantes aumenta la probabilidad de hipoglucemia inducida por el ejercicio porque la liberación de glucosa hepática que desencadena normalmente la adrenalina se encuentra disminuida. Antagonistas "-adrenérgicos • No selectivos entre los receptores "1 y "2: propranolol, alprenolol, oxprenolol. • "1-selectivos: atenolol, nebivolol. • Alprenolol y oxprenolol presentan actividad agonista parcial. • Muchas indicaciones clínicas (v. cuadro clínico, más adelante). • Importantes riesgos como broncoconstricción, bradicardia e insuficiencia cardíaca (posiblemente menor con agonistas parciales). • Los efectos secundarios incluyen frialdad de extremidades, insomnio, depresión, fatiga. • Algunos muestran un metabolismo de primer paso rápido, por lo que su biodisponibilidad es mala. • Algunos fármacos (p. ej., labetalol, carvedilol) inhiben tanto los receptores !-adrenérgicos como los "-adrenérgicos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Aplicaciones clínicas Las principales indicaciones de los "-bloqueantes están asociadas a sus efectos sobre el sistema cardiovascular y se tratan en los capítulos 21 y 22. Se resumen en el cuadro clínico. La utilización de los "-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca merece una mención especial, ya que la opinión clínica acerca de estos fármacos ha dado un giro de 180°. Los pacientes con cardiopatías pueden depender en cierto modo de la actividad simpática sobre el corazón para mantener un gasto cardíaco adecuado, y su eliminación mediante bloqueo de los receptores " producirá un cierto grado de reagudización de la insuficiencia cardíaca, por lo que la aplicación de estos compuestos en sujetos con esta entidad se consideraba incorrecta. En teoría, los fármacos con actividad agonista parcial (p. ej., oxprenolol, alprenolol) ofrecen una ventaja ya que pueden, por su propia acción, mantener un grado de activación de los receptores "1 al tiempo que atenúan la respuesta cardíaca al incremento de la actividad nerviosa simpática o a la adrenalina circulante. Los ensayos clínicos, sin embargo, no han mostrado hasta el momento una clara ventaja de estos fármacos para reducir la incidencia de la insuficiencia cardíaca, y uno de esos fármacos (el xamoterol, retirado por ese motivo), con una actividad agonista especialmente notable, claramente empeoraba la situación. Paradójicamente, los "-bloqueantes cada vez se usan más en dosis bajas para tratar la insuficiencia cardíaca bien compensada, y hay datos que demuestran claramente beneficios en 14 la supervivencia de pacientes cuidadosamente seleccionados (capítulo 22), aunque inicialmente existe el riesgo de empeorar el cuadro (Bristow, 2011). El carvedilol se emplea a menudo con este fin. El éxito ha dado lugar a la propuesta de que los "-bloqueantes quizás sean útiles también en el tratamiento crónico de los pacientes con asma estable, pero esto sigue suscitando controversias. Aplicaciones clínicas de los antagonistas de los receptores "-adrenérgicos • Cardiovasculares (v. capítulos 21 y 22): – Angina de pecho. – Infarto de miocardio y después del infarto. – Prevención de arritmias recidivantes (especialmente si están desencadenadas por activación simpática). – Insuficiencia cardíaca (en pacientes bien compensados). – Hipertensión arterial (han dejado de ser fármacos de primera elección; capítulo 22). • Otras indicaciones: – Glaucoma (p. ej., colirios de timolol). – Tirotoxicosis (capítulo 34), como complemento del tratamiento definitivo (p. ej., preoperatorio). – Ansiedad (capítulo 44), para controlar los síntomas somáticos asociados a la hiperactividad simpática (p. ej., palpitaciones, temblor). – Profilaxis de la migraña (capítulo 15). – Temblor esencial benigno (un trastorno familiar). Efectos adversos Los principales efectos adversos de los "-bloqueantes derivan de su acción bloqueante de los receptores. Broncoconstricción. La broncoconstricción tiene poca importancia en ausencia de enfermedad de las vías respiratorias, pero en los pacientes asmáticos este efecto puede ser muy llamativo y potencialmente mortal. También es clínicamente importante en los pacientes con otras formas de neumopatía obstructiva (p. ej., bronquitis crónica, enfisema), aunque el balance riesgo-beneficio podría favorecer su uso con cautela en pacientes concretos. Como mencionamos, se ha propuesto la hipótesis de que los "-bloqueantes serían realmente útiles en el tratamiento de pacientes asmáticos estables. Depresión cardíaca. Puede aparecer depresión cardíaca, que produce signos de insuficiencia cardíaca, en particular en ancianos. A menudo, el estado de los pacientes aquejados de insuficiencia cardíaca que reciben "-bloqueantes (v. anteriormente) empeora a lo largo de las primeras semanas de tratamiento hasta la aparición de sus efectos beneficiosos. Bradicardia. La bradicardia sinusal puede progresar a bloqueo cardíaco potencialmente mortal y puede aparecer en pacientes con cardiopatía coronaria, especialmente cuando están siendo tratados con antiarrítmicos que alteran la conducción cardíaca (v. capítulo 21). Hipoglucemia. La liberación de glucosa en respuesta a la adrenalina es una estrategia segura para los pacientes diabéticos y otros individuos propensos a las crisis hipoglucémicas. La respuesta simpática a la hipoglucemia ocasiona síntomas (especialmente taquicardia) que avisan a los pacientes de la necesidad de ingerir hidratos de carbono (generalmente bebida azucarada). La utilización de "-bloqueantes reduce estos síntomas, de modo que es más probable que una hipoglucemia incipiente pase desapercibida. Existe una ventaja teórica con la utilización de fármacos "1-selectivos, ya que la liberación de glucosa del hígado está controlada por los receptores "2. booksmedicos.org 191 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Astenia. Es probable que este efecto se deba a la reducción del gasto cardíaco y de la perfusión muscular durante el ejercicio. Es un síntoma común en los sujetos tratados con "-bloqueantes. Frialdad de las extremidades. Deriva posiblemente de una pérdida de la vasodilatación mediada por los receptores "-adrenérgicos en los vasos cutáneos y es un efecto frecuente. En teoría, los fármacos "1-selectivos deberían originar este efecto con menos probabilidad, pero no está claro que esto sea así en la práctica. Otros efectos adversos asociados a los "-bloqueantes no son claramente un resultado del bloqueo "-adrenérgico. Uno de ellos consiste en la aparición de pesadillas que ocurren sobre todo con los fármacos muy liposolubles, como el propranolol, que penetran fácilmente en el encéfalo. " Hay varios factores adicionales que hacen que la farmacología de los receptores "-adrenérgicos sea más complicada de lo que parece a primera vista y que pueden tener implicaciones en el uso clínico de "-bloqueantes. • Diversos fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos presentan características de agonistas parciales (v. capítulo 2), es decir, bloquean los receptores y ejercen un efecto antagonista de las acciones de los agonistas puros, aunque también presentan un ligero efecto agonista. Algunos fármacos que bloquean los receptores "-adrenérgicos (p. ej., alprenolol, oxprenolol) en condiciones de reposo producen aumento de la frecuencia cardíaca, al tiempo que se oponen a la taquicardia inducida por la estimulación simpática. Ello se ha interpretado como un efecto agonista parcial, aunque existen evidencias de que mecanismos distintos de la activación de los receptores " pueden contribuir a la taquicardia. • El alto grado de especificidad por los receptores observado para algunos compuestos en animales de laboratorio rara vez se encuentra en el ser humano. • Aunque en corazones normales la estimulación cardíaca es mediada por receptores "1, en la insuficiencia cardíaca (v. capítulo 21) los receptores "2 contribuyen de manera significativa. • Existen evidencias de que los agonistas y agonistas parciales de los receptores "-adrenérgicos pueden actuar no solo a través de la formación de AMPc, sino también a través de otras vías de transducción de señal (p. ej., la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos [MAP cinasa]; v. capítulo 3). Asimismo, existen indicios de que la contribución relativa de estas señales es distinta para los diferentes fármacos. Además, las vías muestran diferentes niveles de activación constitutiva que se ven reducidos por los ligandos que actúan como agonistas inversos. Los antagonistas de los receptores "-adrenérgicos presentan un comportamiento diverso en lo que respecta a estas propiedades; en realidad, los fármacos clasificados como agonistas parciales pueden activar una vía y bloquear otra (v. Baker et al., 2003). • En los seres humanos se registran variantes genéticas de los receptores "1 y "2-adrenérgicos, que influyen en los efectos agonistas y antagonistas (v. Brodde, 2008). FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS En este capítulo se hace hincapié en la transmisión simpática periférica. Sin embargo, los mismos principios son aplicables al SNC (v. capítulo 37), donde también actúan muchos de los fármacos mencionados aquí. En la tabla 14.6 se resumen los fármacos y mecanismos principales. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA SÍNTESIS DE NORADRENALINA 192 Solo algunos fármacos clínicamente importantes actúan directamente sobre la síntesis de noradrenalina. Algunos ejemplos son la !-metiltirosina, que inhibe la tirosina hidroxilasa, y la carbidopa, un derivado hidracínico de la dopa, que inhibe la dopa descarboxilasa y se emplea en el tratamiento del parkinsonismo (v. capítulo 40). La metildopa, utilizada ocasionalmente en el tratamiento de la hipertensión arterial durante la gestación (v. capítulo 22), es captada por las neuronas noradrenérgicas, donde se convierte en el falso transmisor !-metilnoradrenalina. Esta sustancia no sufre desaminación en la neurona por la MAO, de modo que se acumula y desplaza a la noradrenalina de las vesículas sinápticas. La !-metilnoradrenalina es liberada de la misma forma que noradrenalina, es menos activa que esta sobre los receptores !1-adrenérgicos y, por tanto, menos eficaz para causar vasoconstricción. En cambio es más activa sobre los receptores adrenérgicos presinápticos (!2), por lo que el mecanismo de retroalimentación autoinhibidora actúa más intensamente de lo normal y reduce así la liberación del transmisor por debajo de los niveles normales. Ambos efectos (así como el efecto central, probablemente causado por el mismo mecanismo celular) contribuyen a la acción hipotensora. Tiene efectos secundarios típicos de los fármacos antiadrenérgicos de acción central (p. ej., sedación), así como el riesgo de provocar reacciones hemolíticas inmunitarias y toxicidad hepática, por lo que es poco utilizada, salvo en el caso de hipertensión arterial al final de la gestación, en la que hay una experiencia considerable con su uso sin datos de toxicidad fetal. La 6-hidroxidopamina (idéntica a dopamina excepto porque posee un grupo hidroxilo extra) es una neurotoxina del tipo «caballo de Troya». Es captada selectivamente por las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, donde se convierte en una quinona reactiva que destruye la terminación nerviosa y provoca una «simpatectomía química». Los cuerpos celulares sobreviven y la inervación simpática finalmente se recupera. El fármaco es útil con fines experimentales, pero no tiene aplicaciones clínicas. Cuando se inyecta directamente en el encéfalo, destruye selectivamente las terminaciones nerviosas que la captan (es decir, dopaminérgicas, noradrenérgicas y adrenérgicas), pero no alcanza el cerebro cuando se administra por vía sistémica. La MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridina; v. capítulo 40) es una neurotoxina selectiva similar que actúa sobre las neuronas dopaminérgicas. La dihidroxifenilserina (L-DOPS) está actualmente en investigación para tratar los estados de hipotensión asociados con reducción de la síntesis de noradrenalina. Atraviesa la barrera hematoencefálica y puede considerarse un profármaco catecolaminérgico que se convierte en noradrenalina directamente por la dopa descarboxilasa, obviando el paso de hidroxilación catalizado por la DBH. Eleva la presión arterial debido al aumento de la liberación de noradrenalina. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA La reserpina es un alcaloide del arbusto Rauwolfia que se ha empleado durante siglos en la India para el tratamiento de los trastornos mentales. La reserpina, a concentraciones muy bajas, bloquea el transporte de noradrenalina y otras aminas hacia el interior de las vesículas sinápticas al bloquear el transportador vesicular de monoaminas. Por tanto, se acumula noradrenalina en el citoplasma, donde es degradada por la MAO. El contenido de noradrenalina de los tejidos cae hasta un nivel bajo y se bloquea la transmisión simpática. La reserpina también causa una depleción de 5-HT y dopamina de las neuronas del cerebro en las que estas aminas son transmisoras (v. capítulo 39). La reserpina solo se usa ahora experimentalmente, pero en un tiempo fue utilizada como antihipertensivo; sus efectos centrales, especialmente depresión, que probablemente derivan de la afectación de la transmisión noradrenérgica y mediada por 5-HT en el cerebro (v. capítulo 47), constituyen un serio problema. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA LIBERACIÓN DE NORADRENALINA Los fármacos pueden actuar sobre la liberación de noradrenalina de cuatro formas principales: • Bloqueando directamente la liberación (bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas). booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14 Tabla 14.6 Fármacos que afectan a la síntesis, liberación o captación de noradrenalina Fármaco Acción principal Usos/función Aspectos Efectos adversos farmacocinéticos Observaciones Fármacos que afectan a la síntesis de NA !-metil-p-tirosina Inhibe la tirosina hidroxilasa En ocasiones se usa en el feocromocitoma Hipotensión, sedación – – Carbidopa Inhibe la dopa descarboxilasa Se usa en combinación con la levodopa para prevenir los efectos periféricos – Absorción oral No llega al encéfalo Véase el capítulo 40 Metildopa Falso precursor del transmisor Hipertensión en la gestación Hipotensión, somnolencia, diarrea, impotencia, reacciones de hipersensibilidad Absorción oral lenta Se excreta sin modificar o en forma de conjugado t1/2 plasmática ∼6 h Véase el capítulo 22 Desconocidos Buena absorción oral Duración de la acción ∼6 h Actualmente en ensayos clínicos L-dihidroxifenilserina Convertida en NA por Hipotensión (L-DOPS) la dopa descarboxilasa, ortostática aumenta la síntesis y liberación de NA Fármacos que liberan NA (aminas simpaticomiméticas de acción indirecta) Tiramina Liberación de NA Sin aplicaciones clínicas Presente en varios alimentos Como la noradrenalina Normalmente destruida en el intestino por la MAO No llega al encéfalo Véase el capítulo 47 Anfetamina Liberación de NA, inhibidora de MAO y NET, estimulante del SNC Usada como estimulante del SNC en la narcolepsia, así como (paradójicamente) en niños hiperactivos Supresor del apetito Droga de abuso Hipertensión, taquicardia, insomnio Psicosis aguda en sobredosis Dependencia Buena absorción oral Llega libremente al encéfalo Se excreta sin modificar en la orina t1/2 plasmática ∼12 h, dependiendo del flujo y el pH urinarios Véase el capítulo 48 El metilfenidato y la atomoxetina son similares (usados por sus efectos sobre el SNC; v. capítulo 49) Efedrina Liberación de NA, agonista ", acción estimulante débil del SNC Descongestión nasal Igual que la anfetamina, pero menos pronunciados Similares a los de anfetamina Contraindicada junto con inhibidores de la MAO El efecto antihipertensivo se desarrolla lentamente y persiste una vez suspendido el fármaco © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fármacos que inhiben la liberación de NA Reserpina Vacía los depósitos de NA al inhibir el VMAT Hipertensión (obsoleto) Como la metildopa Además, depresión, parkinsonismo, ginecomastia Mala absorción oral Metabolizada lentamente t1/2 plasmática ∼100 h Se excreta en la leche Guanetidina Inhibe la liberación de NA Hipertensión También causa (obsoleto) depleción de NA y puede lesionar irreversiblemente las neuronas NA Como la metildopa Hipertensión en la primera administración Mala absorción oral Los inhibidores del Excretada NET previenen su fundamentalmente sin acción modificar en la orina t1/2 plasmática ∼100 h Fármacos que afectan a la captación de NA Imipramina Bloquea el NET Tiene además una acción tipo atropina Depresión Efectos secundarios como la atropina Arritmias cardíacas en sobredosis Buena absorción oral Unida a proteínas plasmáticas en un 95% Convertida en el metabolito activo (desmetilimipramina) t1/2 plasmática ∼4 h Cocaína Anestésico local; bloquea el NET Estimulante del SNC Anestésico local apenas usado Droga de abuso muy importante Hipertensión, excitación, convulsiones, dependencia Buena absorción oral Véanse los o intranasal capítulos 43 y 49 La desipramina y la amitriptilina son similares Véase el capítulo 47 COMT, catecol-O-metiltransferasa; MAO, monoaminooxidasa; NA, noradrenalina; VMAT, transportador vesicular de monoaminas; NET, transportador neuronal de noradrenalina. booksmedicos.org 193 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS • Estimulando la liberación de noradrenalina en ausencia de despolarización de la terminación nerviosa (simpaticomiméticos de acción indirecta). • Interaccionando con los receptores presinápticos que inhiben o refuerzan indirectamente la liberación estimulada por la despolarización. Algunos ejemplos son los !2-agonistas (v. anteriormente), la angiotensina II, la dopamina y las prostaglandinas. • Incrementando o disminuyendo los depósitos disponibles de noradrenalina (p. ej., reserpina, v. anteriormente; inhibidores de la MAO, v. capítulo 47). FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS Los fármacos bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas (p. ej., guanetidina) se descubrieron por primera vez a mediados de los años cincuenta cuando se buscaban alternativas a los bloqueantes ganglionares para su utilización en el tratamiento de la hipertensión arterial. El principal efecto de la guanetidina consiste en inhibir la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas. Tiene un efecto escaso sobre la médula suprarrenal y nulo sobre las terminaciones nerviosas que liberan transmisores distintos de la noradrenalina. Otros fármacos muy similares son el bretilio, la betanidina y la debrisoquina (que tienen interés principalmente como herramientas para el estudio del metabolismo de los fármacos; v. capítulo 11). Acciones Los fármacos de este tipo reducen o anulan la respuesta de los tejidos a la estimulación nerviosa simpática, pero no influyen en los efectos (o pueden potenciarlos) de la noradrenalina circulante. La acción de guanetidina sobre la transmisión noradrenérgica es compleja. Se acumula selectivamente en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, siendo sustrato para el NET (v. tabla 14.6). Su actividad bloqueante inicial depende de la alteración de la conducción del impulso en las terminaciones nerviosas mediante su acumulación selectiva. Su acción se evita con algunos fármacos, como los antidepresivos tricíclicos (v. capítulo 47), que bloquean el NET. La guanetidina también se concentra en las vesículas sinápticas por medio del transportador vesicular VMAT, posiblemente interfiriendo en su capacidad para experimentar exocitosis, y también desplazando la noradrenalina. De esta forma, causa una depleción gradual y de larga duración de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas, que es similar al efecto de reserpina. Administrada en dosis altas, la guanetidina causa una lesión estructural de las neuronas noradrenérgicas, lo que probablemente ocurre debido a la acumulación del fármaco en elevadas concentraciones en las terminaciones. Por tanto, puede utilizarse como una neurotoxina selectiva. La guanetidina, betanidina y debrisoquina ya no se utilizan clínicamente como consecuencia de la introducción de antihipertensivos más potentes. Aunque es extremadamente eficaz para reducir la presión arterial, produce efectos secundarios graves asociados a la pérdida de los reflejos simpáticos. Los más problemáticos consisten en hipotensión postural, diarrea, congestión nasal e insuficiencia eyaculatoria. AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN INDIRECTA 194 Mecanismo de acción y relaciones estructura-actividad Los fármacos más importantes de la categoría de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta son la tiramina, la anfetamina y la efedrina, que están relacionadas estructuralmente con la noradrenalina. El grupo de fármacos Fig. 14.7 Mecanismo de acción de la anfetamina, una amina simpaticomimética de acción indirecta. La anfetamina entra en la terminación nerviosa mediante el transportador de noradrenalina (NET) y penetra en la vesícula sináptica a través del transportador vesicular de monoaminas (VMAT), intercambiándose con noradrenalina (NA), la cual se acumula en el citosol. Parte de la NA es degradada por la monoaminooxidasa (MAO) en la terminación nerviosa y parte sale de ella, intercambiándose con la anfetamina mediante el NET, para actuar sobre los receptores postsinápticos. La anfetamina también reduce la recaptación de NA a través del transportador, lo que intensifica así la acción de la NA liberada. de acciones similares que se utilizan por sus efectos centrales (v. capítulo 48) incluye el metilfenidato y la atomoxetina. Estos fármacos tan solo ejercen una acción débil sobre los receptores adrenérgicos, si bien se parecen lo suficiente a la noradrenalina como para ser transportados a las terminaciones nerviosas por el NET. Una vez en el interior de las terminaciones nerviosas, son captados hacia las vesículas por el VMAT en intercambio con la noradrenalina, la cual escapa hacia el citosol. Parte de la noradrenalina citosólica es degradada por la MAO, mientras que el resto escapa a través del NET, intercambiándose con la monoamina extraña, para actuar sobre los receptores postsinápticos (fig. 14.7). La exocitosis no interviene en este proceso de liberación, de modo que estas acciones no requieren la presencia de Ca2+. Estos fármacos no son totalmente específicos en sus acciones y actúan en parte mediante un efecto directo sobre los receptores adrenérgicos, en parte inhibiendo el NET (lo que potencia el efecto de la noradrenalina liberada) y en parte inhibiendo la MAO. Como cabría esperar, los efectos de estos fármacos están muy influidos por otros fármacos que modifican la transmisión noradrenérgica. Así, la reserpina y la 6-hidroxidopamina anulan sus efectos al vaciar de noradrenalina las terminaciones. Los inhibidores de la MAO, sin embargo, potencian intensamente sus efectos evitando la inactivación del transmisor desplazado de las vesículas al citosol. La inhibición de la MAO intensifica especialmente la acción de la tiramina porque esta sustancia es por sí misma un sustrato para la MAO. Normalmente, la tiramina de la dieta es destruida por la MAO de la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica. Cuando se inhibe la MAO se evita esto y la ingestión booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA de alimentos ricos en tiramina, como queso curado (p. ej., Brie francés), puede provocar una elevación súbita y peligrosa de la presión arterial. Los inhibidores del NET, como la imipramina (v. tabla 14.6), interfieren en los efectos de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta al evitar su captación hacia las terminaciones nerviosas. Estos fármacos, especialmente la anfetamina, tienen efectos importantes sobre el SNC (v. capítulo 48), que dependen de su capacidad para liberar de las terminaciones nerviosas cerebrales no solo noradrenalina, sino también 5-HT y dopamina. Una característica importante de los efectos de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta es que se desarrolla una tolerancia importante. Las dosis repetidas de anfetamina o tiramina, por ejemplo, producen respuestas vasopresoras progresivamente menores. Esto probablemente es causado por la depleción de los depósitos disponibles de noradrenalina. Con la administración repetida también surge una tolerancia similar a los efectos centrales, lo que contribuye a la tendencia de la anfetamina y los fármacos relacionados a causar dependencia. Acciones Las acciones periféricas de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta incluyen broncodilatación, elevación de la presión arterial, vasoconstricción periférica, aumento de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción miocárdica e inhibición de la motilidad intestinal. Tienen importantes acciones centrales que explican su significativo potencial de abuso y sus limitadas aplicaciones terapéuticas (v. capítulos 48 y 58). Excepto la efedrina, que aún se emplea en ocasiones como descongestionante nasal debido a que tiene una acción central mucho menor, estos fármacos ya no se usan por sus efectos simpaticomiméticos periféricos. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA La recaptación de la noradrenalina liberada mediante el NET es el mecanismo más importante por el cual termina 14 su acción. Muchos fármacos inhiben este transporte y por tanto refuerzan los efectos tanto de la actividad nerviosa simpática como de la noradrenalina circulante. El NET no es responsable de la eliminación de la adrenalina circulante, de modo que estos fármacos no influyen en las respuestas a esta amina. La principal clase de fármacos cuya acción fundamental consiste en inhibir el NET son los antidepresivos tricíclicos (v. capítulo 47), por ejemplo, la imipramina. Estos fármacos ejercen su efecto esencial sobre el SNC, pero también causan taquicardia y arritmias cardíacas, lo que refleja su efecto periférico sobre la transmisión simpática. La cocaína, conocida principalmente por la tendencia al abuso (capítulo 49) y su actividad anestésica local (capítulo 43), potencia la transmisión simpática causando taquicardia y aumento de la presión arterial (y con el uso crónico, miocardiopatía e hipertrofia cardíaca). Sus efectos centrales de euforia y excitación (capítulo 48) probablemente son una manifestación del mismo mecanismo actuando en el encéfalo. La cocaína potencia intensamente las acciones de la noradrenalina en los animales de experimentación o en tejidos aislados siempre que las terminaciones nerviosas simpáticas estén intactas. Muchos fármacos que actúan principalmente sobre otros pasos de la transmisión simpática también inhiben el NET en cierto grado, posiblemente porque la molécula transportadora tiene una similitud estructural con otros lugares de reconocimiento de noradrenalina, como receptores y enzimas de degradación. El transportador extraneuronal de monoaminas EMT, que es importante para eliminar la adrenalina circulante del torrente sanguíneo, no se ve afectada por la mayor parte de los fármacos que bloquean el NET. Sin embargo, es inhibido por la fenoxibenzamina y también por varios corticoesteroides (v. capítulo 26). Esta acción de los corticoesteroides puede tener cierta relevancia en su efecto terapéutico en enfermedades como el asma, aunque probablemente es de importancia mínima. Los principales lugares de acción de los fármacos que actúan sobre la transmisión adrenérgica se resumen en la figura 14.8. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fármacos que actúan sobre las terminaciones nerviosas noradrenérgicas • Los fármacos que inhiben la síntesis de noradrenalina (NA) son: – !-metiltirosina: bloquea la tirosina hidroxilasa, no utilizada clínicamente. – Carbidopa: bloquea la dopa descarboxilasa y se emplea en el tratamiento del parkinsonismo (v. capítulo 40); poco efecto sobre la síntesis de NA. • Metildopa: da lugar a un falso transmisor (metilnoradrenalina) que es un potente !2-agonista, causando por tanto una intensa retroalimentación inhibidora presináptica (también acciones centrales). Su uso como antihipertensivo está limitado hoy en día principalmente a la gestación. • Reserpina: bloquea la acumulación de NA mediada por VMAT en las vesículas, agotando así los depósitos de NA y bloqueando la transmisión. Eficaz en la hipertensión arterial, pero puede causar una depresión grave. Clínicamente obsoleta. • Los bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas (p. ej., guanetidina, betanidina) se concentran selectivamente en las terminaciones y las vesículas (por medio del NET y el VMAT, respectivamente). Bloquean la liberación del transmisor, en parte por una acción anestésica local. • • • • Eficaces en la hipertensión arterial, pero causan efectos secundarios graves (hipotensión postural, diarrea, congestión nasal, etc.), por lo que ahora se utilizan poco. 6-hidroxidopamina: selectivamente neurotóxica para las neuronas noradrenérgicas porque es captada por ellas y convertida en un metabolito tóxico. Utilizada experimentalmente para destruir las neuronas noradrenérgicas, pero no clínicamente. Las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta (p. ej., anfetamina, efedrina, tiramina) se acumulan mediante el NET y desplazan la NA de las vesículas permitiendo su liberación. El efecto se intensifica mucho mediante la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO), lo que puede originar una hipertensión arterial grave tras la ingestión de alimentos ricos en tiramina en los pacientes tratados con inhibidores de la MAO. Los simpaticomiméticos de acción indirecta estimulan el sistema nervioso central. El metilfenidato y la atomoxetina forman parte del tratamiento del trastorno de déficit de atención-hiperactividad. Los fármacos que inhiben el NET son la cocaína y los antidepresivos tricíclicos. Los efectos simpáticos se intensifican con estos fármacos. booksmedicos.org 195 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Fig. 14.8 Diagrama general de una terminación nerviosa noradrenérgica que muestra los lugares de acción de los fármacos. EMT, transportador extraneuronal de monoaminas; MAO, monoaminooxidasa; MeNA, metilnoradrenalina; NA, noradrenalina; NET, transportador neuronal de noradrenalina. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS General Cooper, J.R., Bloom, F.E., Roth, R.H., 2002. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. eighth ed. Oxford University Press, New York. (Excellent standard textbook) Robertson, D.W. (Ed.), 2004. Primer on the Autonomic Nervous System. Academic Press, New York. (An excellent comprehensive textbook on all aspects, including pharmacology, of the autonomic nervous system. By no means elementary despite its title) Receptores adrenérgicos 196 Alexander, S.P.H., et al., 2013. Concise Guide to Pharmacology. Br. J. Pharmacol. 170, 1459-1867. (Summary articles on all major drug targets, including adrenoceptors, transporters and enzymes involved in catecholamine metabolism. A valuable reference source - not for casual reading) Baker, J.G., Hall, I.P., Hill, S.J., 2003. Agonist and inverse agonist actions of "-blockers at the human "2-adrenoceptor provide evidence for agonist-directed signalling. Mol. Pharmacol. 64, 1357-1369. 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