Transmission Noradrenergic PDF

MEDIADORES QUÍMICOS Transmisión noradrenérgica RESUMEN La neurona noradrenérgica periférica y las estructuras que inerva son objetivos farmacológicos importantes, tanto como objetos de investigación en sí mismos como por constituir un punto de ataque para muchos fármacos clínicamente útiles. En es...

MEDIADORES QUÍMICOS Transmisión noradrenérgica RESUMEN La neurona noradrenérgica periférica y las estructuras que inerva son objetivos farmacológicos importantes, tanto como objetos de investigación en sí mismos como por constituir un punto de ataque para muchos fármacos clínicamente útiles. En este capítulo se describen la fisiología y la función de las neuronas noradrenérgicas, así como las propiedades de los receptores adrenérgicos (los receptores sobre los que actúan la noradrenalina y la adrenalina), y se abordan las diferentes clases de fármacos que actúan sobre ellas. Por comodidad, gran parte de la información farmacológica se resume al final del capítulo. CATECOLAMINAS Las catecolaminas son compuestos que contienen un grupo catecol (un anillo de benceno con dos grupos hidroxilo adyacentes) y una cadena lateral amino (fig. 14.1). Desde el punto de vista farmacológico, las más importantes son: • Noradrenalina (norepinefrina), un transmisor liberado por las terminaciones nerviosas simpáticas. • Adrenalina (epinefrina), una hormona secretada por la médula suprarrenal. • Dopamina, el precursor metabólico de noradrenalina y adrenalina, también un transmisor/neuromodulador en el sistema nervioso central. • Isoprenalina (conocida también como isoproterenol), un derivado sintético de la noradrenalina no presente en el organismo. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS En 1896, Oliver y Schafer demostraron que la inyección de extractos de glándula suprarrenal causaba una elevación de la presión arterial. Tras el posterior aislamiento de la adrenalina como el principio activo implicado, Dale demostró en 1913 que esta sustancia producía dos tipos diferentes de efectos, a saber, vasoconstricción en ciertos lechos vasculares (el que predomina normalmente y, junto a sus acciones sobre el corazón [v. más adelante] causa la elevación de la presión arterial) y vasodilatación en otros. Dale demostró que el componente vasoconstrictor desaparecía cuando se inyectaba previamente un derivado ergótico al animal1 (v. capítulo 15) y observó que la adrenalina causaba entonces un descenso, en lugar de 1 Dale era un nuevo trabajador en prácticas de los laboratorios de la compañía farmacéutica Wellcome cuyo trabajo consistía en comprobar la potencia de los lotes de adrenalina procedentes de la fábrica. Probó un lote al final de un día en que realizó los experimentos en un gato al cual había inyectado previamente un preparado ergótico. Como esto produjo una disminución de la presión arterial en lugar de la elevación esperada, recomendó rechazar todo ese costoso envío. Sin saberlo, unos días después se le dio a probar la misma muestra y comunicó que era normal. No consta cómo explicó esto a la dirección de Wellcome. © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos SECCIÓN 2 14 una elevación, de la presión arterial. Este resultado se correspondía con la demostración de Dale de los diferentes componentes muscarínico y nicotínico de la acción de la acetilcolina (v. capítulo 13). Evitó interpretarlo en términos de tipos diferentes de receptor, pero los posteriores trabajos farmacológicos, comenzando por los de Ahlquist, confirmaron claramente la existencia de varias subclases de receptores adrenérgicos con distintas acciones y distribuciones en los tejidos (tabla 14.1). Ahlquist encontró en 1948 que al ordenar por potencia diversas catecolaminas, como adrenalina, noradrenalina e isoprenalina, obtenía dos patrones diferentes según el tipo de respuesta que se midiera. Postuló la existencia de dos tipos de receptor, ! y ", definidos en términos de potencia del agonista de la siguiente forma: !: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina ": isoprenalina > adrenalina > noradrenalina Después se reconoció que ciertos alcaloides ergóticos, que había estudiado Dale, actúan como antagonistas selectivos de los receptores ! y que el experimento de neutralización del efecto de la adrenalina de Dale reflejaba el desenmascaramiento de los efectos " de la adrenalina a través del bloqueo de los receptores !. Los antagonistas selectivos de los receptores " no se desarrollaron hasta 1955, cuando sus efectos confirmaron completamente la clasificación original de Ahlquist, y también se sugirió la existencia de subdivisiones adicionales de los receptores ! y ". Posteriormente se determinó que hay dos subtipos de receptores ! (!1 y !2), cada uno de los cuales comprende tres subclases (!1A, !1B, !1D, y !2A, !2B, !2C), así como tres subtipos de receptores " ("1, "2 y "3), lo que en conjunto diferencia nueve subtipos distintos, todos ellos receptores acoplados a proteínas G típicos (tabla 14.2). Los resultados obtenidos con agonistas y antagonistas específicos, así como en estudios en ratones defectivos para los receptores (Phillip y Hein, 2004), pusieron de manifiesto que los receptores !1 son particularmente importantes en el sistema cardiovascular y las vías urinarias inferiores, mientras que los receptores !2 son predominantemente neuronales, actuando para inhibir la liberación de transmisores tanto en el cerebro como en las terminaciones nerviosas periféricas del sistema nervioso autónomo. Las diferentes funciones de las diversas subclases de receptores !1 y !2-adrenérgicos no quedan claras en su mayor parte. En muchas ocasiones, ambos se expresan en los mismos tejidos y pueden formar heterodímeros, lo que dificulta considerablemente su análisis farmacológico. Cada uno de los tres subtipos de receptores principales se asocia a un sistema de segundo mensajero específico (v. tabla 14.2). Por tanto, los receptores !1 están acoplados a la fosfolipasa C y ejercen sus efectos principalmente mediante la liberación de Ca2+ intracelular; los receptores !2 están acoplados negativamente (inhiben) a la adenilato ciclasa y reducen la formación de AMPc además de inhibir los canales de Ca2+ y activar los canales de K+. Los tres tipos de receptores " actúan estimulando la adenilato ciclasa. Los principales efectos de estos receptores y los fármacos que actúan fundamentalmente sobre ellos se muestran en las tablas 14.1 y 14.2; las tablas 14.4 y 14.5 contienen resúmenes más detallados de los agonistas y antagonistas de los receptores adrenérgicos, respectivamente. La distinción entre los receptores "1 y "2 es importante porque los "1 se encuentran principalmente en el corazón, donde son responsables de los efectos inótropos y cronótropos positivos de booksmedicos.org 177 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Clasificación de los receptores adrenérgicos • Clasificación farmacológica fundamental en subtipos ! y ", basada originalmente en el orden de potencia de los agonistas y posteriormente en los antagonistas selectivos. • Subtipos de receptores adrenérgicos: – Existen dos subtipos principales de receptores !-adrenérgicos, !1 y !2, cada uno de ellos dividido a su vez en tres subtipos adicionales (1-/2- A,B,C). – Tres subtipos de receptores "-adrenérgicos ("1, "2, "3). – Todos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (v. capítulo 3). • Segundos mensajeros: – Los receptores !1-adrenérgicos activan la fosfolipasa C, lo que genera trifosfato de inositol y diacilglicerol como segundos mensajeros. – Los receptores !2-adrenérgicos inhiben la adenilato ciclasa y por tanto disminuyen la formación de AMPc. – Todos los tipos de receptores "-adrenérgicos estimulan la adenilato ciclasa. • Los principales efectos de la activación del receptor son: – Receptores !1-adrenérgicos: vasoconstricción, relajación del músculo liso digestivo, secreción salival y glucogenólisis hepática. – Receptores !2-adrenérgicos: inhibición de la liberación del transmisor (incluida la liberación de noradrenalina y acetilcolina por los nervios autónomos), agregación plaquetaria, contracción del músculo liso vascular, liberación de insulina. – Receptores "1-adrenérgicos: aumento de la frecuencia y la fuerza de contracción cardíaca, hipertrofia cardíaca tardía. – Receptores "2-adrenérgicos: broncodilatación, vasodilatación, relajación del músculo liso visceral, glucogenólisis hepática y temblor muscular. – Receptores "3-adrenérgicos: lipólisis y termogénesis; relajación del músculo detrusor de la vejiga. Fig. 14.1 Estructura y biosíntesis de las catecolaminas. las catecolaminas (v. capítulo 21). Los receptores "2, en cambio, son responsables de la relajación del músculo liso en muchos órganos. Este último es con frecuencia un efecto terapéutico útil, mientras que el primero resulta perjudicial más a menudo; por tanto, se han realizado esfuerzos considerables para encontrar agonistas "2-selectivos que relajen el músculo liso sin afectar al corazón y antagonistas "1-selectivos que ejerzan un bloqueo eficaz sobre el corazón sin bloquear al mismo tiempo los receptores "2, por ejemplo, del músculo liso bronquial (v. tabla 14.1). Es importante tener en cuenta que los fármacos disponibles no son completamente selectivos y que los compuestos utilizados como antagonistas "1-selectivos también tienen invariablemente una cierta acción sobre los receptores "2, lo que puede causar efectos adversos como broncoconstricción. En relación con el control vascular, es importante observar que tanto los subtipos ! como " de receptores adrenérgicos se expresan en las células musculares lisas, las terminaciones nerviosas y las células endoteliales y su función en la regulación fisiológica y las respuestas farmacológicas del sistema cardiovascular solo se comprende en parte (v. Guimaraes y Moura, 2001). SÍNTESIS DE NORADRENALINA La vía biosintética de noradrenalina se muestra en la figura 14.1 y en la tabla 14.6 se resumen los fármacos que la modifican. El FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 2 NEURONA NORADRENÉRGICA 178 axones2 que terminan en una serie de varicosidades dispersas a lo largo de la red terminal ramificada. En estas varicosidades se sintetiza la noradrenalina, que se almacena en numerosas vesículas sinápticas junto a otros mediadores, como el ATP y el neuropéptido Y (v. capítulo 12), liberándose posteriormente mediante exocitosis (capítulo 4). En la mayoría de los tejidos periféricos, así como en el encéfalo, el contenido tisular de noradrenalina se correlaciona en gran medida con la densidad de la inervación simpática. Con excepción de la médula suprarrenal, las terminaciones nerviosas simpáticas dan cuenta de todo el contenido de noradrenalina de los tejidos periféricos. Algunos órganos, como el corazón, el bazo, el conducto deferente y algunos vasos sanguíneos, son especialmente ricos en noradrenalina (5-50 nmol/g de tejido) y han sido ampliamente utilizados en los estudios sobre la transmisión noradrenérgica. Para una información detallada acerca de las neuronas noradrenérgicas, véanse Robertson (2004) y Cooper et al. (2002). Las neuronas noradrenérgicas de la periferia son neuronas simpáticas posganglionares; sus cuerpos celulares se encuentran en los ganglios simpáticos. Generalmente poseen largos Esa gran longitud puede apreciarse asemejando el diámetro de un soma neuronal (4-100 #m) al de una pelota de golf (≥42.670 #m de diámetro, un factor de multiplicación de 400-10.000, por así decirlo); proporcionalmente, el axón (longitud desde el ganglio de la cadena simpática hasta, por ejemplo, un vaso sanguíneo de la pantorrilla, 1 m aproximadamente) llegaría a 0,4-10 km, un gran reto en términos de mando y control. booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14 Tabla 14.1 Distribución y acciones de los receptores adrenérgicos Tejidos y efectos !1 !2 "1 "2 "3 Vasos sanguíneos Contracción Contracción/dilatación – Dilatación – Bronquios Contracción – – Dilatación – Aparato digestivo Relajación Relajación (efecto presináptico) – Relajación – Esfínteres digestivos Contracción – – – – Útero Contracción – – Relajación – Detrusor vesical – – – Relajación Relajación Esfínter vesical Contracción – – – – Aparato seminal Contracción – – Relajación – Iris (músculo radial) Contracción – – – – Músculo ciliar – – – Relajación – – – Incremento Incrementoa – – – a Incremento Incremento – Músculo esquelético – – – Termogénesis Temblor Aumento de la masa muscular y la velocidad de contracción Glucogenólisis Hígado (hepatocitos) Glucogenólisis – – Glucogenólisis – Tejido adiposo (adipocitos) – – – – Lipólisis Termogénesis Islotes pancreáticos (células B) – Reducción de la secreción de insulina – – – Glándula salival Liberación de K+ – Secreción – de amilasa – Plaquetas – Agregación – – – Mastocitos – – – Inhibición de la liberación de histamina – Tronco del encéfalo – Inhibición de la descarga simpática – – – MÚSCULO LISO CORAZÓN Frecuencia Fuerza de contracción OTROS TEJIDOS/CÉLULAS TERMINACIONES NERVIOSAS Adrenérgicas – Disminución de la liberación – Aumento de la liberación – Colinérgicas – Disminución de la liberación – – – a © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Componente minoritario en condiciones normales, aunque puede aumentar en la insuficiencia cardíaca. precursor metabólico de la noradrenalina es L-tirosina, un aminoácido aromático presente en los líquidos corporales, que es captado por las neuronas adrenérgicas. La tirosina hidroxilasa, una enzima citosólica que cataliza la conversión de tirosina en dihidroxifenilalanina (dopa), se encuentra solo en las células que contienen catecolaminas. Es una enzima bastante selectiva; a diferencia de otras enzimas implicadas en el metabolismo de las catecolaminas, no acepta derivados indólicos como sustratos y, por tanto, no interviene en el metabolismo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT). Este primer paso de hidroxilación es el principal punto de control para la síntesis de noradrenalina. La tirosina hidroxilasa es inhibida por el producto final de la vía biosintética, noradrenalina, lo que proporciona a muy corto plazo un mecanismo de regulación de la velocidad de síntesis; existe una regulación mucho más lenta (horas o días) por medio de cambios en la velocidad de síntesis de la enzima. La !-metiltirosina, análogo de la tirosina, inhibe potentemente la tirosina hidroxilasa y se utiliza experimentalmente para bloquear la síntesis de noradrenalina. El siguiente paso, la conversión de dopa en dopamina, está catalizado por la dopa descarboxilasa, una enzima citosólica que no se limita a las células que sintetizan catecolaminas. Es una enzima relativamente inespecífica y cataliza la descarboxilación de otros aminoácidos L-aromáticos, como L-histidina y L-triptófano, que son los precursores en la síntesis de histamina (capítulo 17), y 5-HT (capítulo 15), respectivamente. La booksmedicos.org 179 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Tabla 14.2 Características de los receptores adrenérgicos !1 !2 "1 "2 "3 Segundos mensajeros y efectores Activación de fosfolipasa C ↑ Trifosfato de inositol ↑ Diacilglicerol ↑ Ca2+ ↓ AMPc ↓ Canales de calcio ↑ Canales de potasio ↑ AMPc ↑ AMPc ↑ AMPc Orden de potencia agonista NA > A >> ISO A > NA >> ISO ISO > NA >A ISO > A > NA ISO > NA = A Agonistas selectivos Fenilefrina Metoxamina Clonidina Dobutamina Xamoterol Salbutamol Terbutalina Salmeterol Formoterol Clembuterol Mirabegrón Antagonistas selectivos Prazosina Doxazosina Yohimbina Idazoxán Atenolol Metoprolol Butoxamina – A, adrenalina; ISO, isoprenalina; NA, noradrenalina. 180 actividad de la dopa descarboxilasa no limita la velocidad de síntesis de la noradrenalina. Aunque varios factores, incluidos ciertos fármacos, influyen en la enzima, no es un medio eficaz de regulación de la síntesis de noradrenalina. La dopamina-!-hidroxilasa (DBH) también es una enzima relativamente inespecífica, pero se encuentra restringida a las células que sintetizan catecolaminas. Se localiza en las vesículas sinápticas, principalmente en las formas unidas a la membrana. Una pequeña cantidad de la enzima se libera en las terminaciones nerviosas adrenérgicas con noradrenalina, y corresponde a una pequeña proporción que se encuentra en forma soluble en el interior de la vesícula. A diferencia de la noradrenalina, la DBH liberada no está sometida a degradación ni recaptación rápida, de modo que su concentración en el plasma y los líquidos corporales puede utilizarse como un índice de la actividad nerviosa simpática global. Muchos fármacos inhiben la DBH, como los quelantes del cobre y el disulfiram (un fármaco utilizado principalmente por su efecto sobre el metabolismo del etanol; v. capítulo 49). Estos fármacos pueden causar una depleción parcial de los depósitos de noradrenalina y una interferencia en la transmisión simpática. Una alteración genética poco habitual, la deficiencia de DBH, produce insuficiencia en la síntesis de noradrenalina que produce hipotensión ortostática grave (v. capítulo 22). La feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT) cataliza la N-metilación de noradrenalina a adrenalina. La principal localización de esta enzima es la médula suprarrenal, que contiene una población de células liberadoras de adrenalina (A) separada de una proporción menor de células liberadoras de noradrenalina (N). Las células A, que aparecen solo después del nacimiento, se encuentran adyacentes a la corteza suprarrenal y la síntesis de FNMT es inducida por las hormonas esteroideas secretadas por la corteza suprarrenal (v. capítulo 33). La FNMT también se encuentra en ciertas zonas del encéfalo donde la adrenalina puede funcionar como transmisor, pero se conoce poco acerca de su función en el sistema nervioso central (SNC). El recambio de noradrenalina puede determinarse en condiciones de equilibrio como la velocidad de acumulación de noradrenalina marcada cuando se administra un precursor marcado, como tirosina o dopa. El tiempo de recambio es el tiempo que requiere una cantidad de noradrenalina igual al contenido tisular total para ser degradada y resintetizada. En los tejidos periféricos, el tiempo de recambio suele ser de 5-15 h, pero se acorta mucho si se incrementa la actividad nerviosa simpática. En circunstancias normales, la velocidad de síntesis se corresponde exactamente con la de liberación, de modo que el contenido de noradrenalina de los tejidos es constante, independientemente de la rapidez con que se libera. ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA La mayor parte de la noradrenalina de las terminaciones nerviosas y de las células cromafines se encuentra en las vesículas; solo una pequeña parte está libre en el citoplasma en circunstancias normales. La concentración en las vesículas es muy elevada (0,3-1 mol/l) y se consigue gracias al transportador vesicular de monoaminas (VMAT), el cual es similar al del transportador de aminas responsable de la recaptación de noradrenalina en la terminación nerviosa (v. capítulo 12), pero utilizando el gradiente protónico transvesicular como fuerza impulsora. Ciertos fármacos, como la reserpina (tabla 14.3), bloquean este transporte y hacen que las terminaciones nerviosas agoten sus depósitos de noradrenalina. Las vesículas contienen dos constituyentes principales junto con noradrenalina: ATP (aproximadamente cuatro moléculas por molécula de noradrenalina) y una proteína denominada cromogranina A. Estas sustancias se liberan junto con la noradrenalina y generalmente se acepta que en la vesícula se forma un complejo reversible dependiendo en parte de las cargas opuestas de las moléculas de noradrenalina y ATP. Esto serviría tanto para reducir la osmolaridad del contenido vesicular como para reducir la tendencia de la noradrenalina a escapar de las vesículas de la terminación nerviosa. El propio ATP tiene funciones de transmisor en las sinapsis adrenérgicas (v. fig. 12.5; capítulo 16) y es responsable del potencial sináptico excitador rápido y de la fase rápida de contracción producida por la actividad nerviosa simpática en muchos tejidos musculares lisos. LIBERACIÓN DE NORADRENALINA Los procesos que asocian la llegada de un impulso nervioso a una terminación nerviosa para la entrada de Ca2+ y la liberación de neurotransmisores se describen en el capítulo 4. La tabla 14.6 resume los fármacos que afectan a la liberación de noradrenalina. Una característica inusual del mecanismo de liberación en las varicosidades de los nervios noradrenérgicos es que la probabilidad de liberación cuando un impulso nervioso alcanza una varicosidad, es muy baja, incluso para una sola vesícula (menos de 1 entre 50). Una única neurona posee muchos miles de varicosidades, de modo que un impulso origina la descarga de unos pocos cientos de vesículas diseminadas en una región amplia. Esto contrasta claramente con la unión neuromuscular (capítulo 13), en la que la probabilidad de liberación en una única terminación es alta y la liberación de acetilcolina está muy localizada. booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14 Tabla 14.3 Características de los sistemas de transporte de noradrenalina Neuronal (NET) Extraneuronal (EMT) Vesicular (VMAT) Transporte de NA (corazón de rata) Vmáx (nmol/g/min) 1,2 100 – Km (#mol/l) 0,3 250 ∼0,2 Especificidad NA > A > ISO A > NA > ISO NA = A = ISO Localización Membrana neuronal Membrana celular no neuronal (músculo liso, músculo cardíaco, endotelio) Membrana de la vesícula sináptica Otros sustratos Tiramina Metilnoradrenalina Fármacos bloqueantes de la neurona adrenérgica (p. ej., guanetidina) Anfetaminaa (+)-noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Dopamina 5-hidroxitriptamina Guanetidina MPP+ (v. capítulo 40) Inhibidores Cocaína Antidepresivos tricíclicos (p. ej., desipramina) Fenoxibenzamina Anfetaminaa Normetanefrina Hormonas esteroideas (p. ej., corticosterona) Fenoxibenzamina Reserpina Tetrabenacina a © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La anfetamina es transportada lentamente, por lo que actúa igualmente como sustrato que como inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Para más detalles, véase Gainetdinov y Caron, 2003. A, adrenalina; ISO, isoproterenol; NA, noradrenalina. Regulación de la liberación de noradrenalina La liberación de noradrenalina está influida por varias sustancias que actúan sobre los receptores presinápticos (v. capítulo 12). Muchos tipos diferentes de terminaciones nerviosas (colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, 5-HT-érgicas, etc.) son objeto de este tipo de control y muchos mediadores distintos (acetilcolina sobre los receptores muscarínicos, catecolaminas a través de los receptores ! y ", angiotensina II, prostaglandinas, nucleótidos purínicos, neuropéptidos, etc.) pueden actuar sobre las terminaciones presinápticas. La modulación presináptica representa un importante mecanismo de control fisiológico en todo el sistema nervioso. Además, la noradrenalina, actuando sobre los receptores presinápticos "2, puede regular su propia liberación y la coliberación del ATP (v. capítulo 12). Se cree que esto ocurre fisiológicamente, de modo que la noradrenalina liberada ejerce un efecto inhibidor local sobre las terminaciones de las que deriva: el denominado mecanismo de retroalimentación autoinhibidora (fig. 14.2; v. Gilsbach y Hein, 2012). Los agonistas o antagonistas que actúan en estos receptores presinápticos ejercen importantes efectos sobre la transmisión simpática. Sin embargo, el significado fisiológico de la autoinhibición presináptica en el sistema nervioso simpático es controvertido y existen pruebas de que, en la mayor parte de los tejidos, es menos significativa de lo que implicarían las determinaciones bioquímicas de la descarga del transmisor. En consecuencia, aunque cuando se bloquean los autorreceptores se originan cambios notables en la descarga de noradrenalina –la cantidad de noradrenalina liberada en la solución del baño o al torrente circulatorio cuando se estimulan los nervios simpáticos–, a menudo las alteraciones asociadas de la respuesta tisular son escasas. Esto indica que lo que se determina en los experimentos de descarga puede no constituir el componente fisiológicamente importante de la liberación del transmisor. El mecanismo de retroalimentación inhibidora actúa a través de los receptores !2 que inhiben la adenilato ciclasa y evitan la apertura de los canales de calcio. Las terminaciones nerviosas simpáticas también poseen receptores "2, acoplados a la activación de la adenilato ciclasa, que incrementan la liberación de noradrenalina. Aún no está claro si esto desempeña alguna función fisiológica. Fig. 14.2 Control por retroalimentación de la liberación de noradrenalina (NA). El receptor !2 presináptico inhibe la entrada de Ca2+ por los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (capítulo 3) en respuesta a la despolarización de la membrana, por medio de las subunidades "$ de la proteína G, así como por inhibición de la adenilato ciclasa. RECAPTACIÓN Y DEGRADACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS La acción de la noradrenalina liberada termina principalmente con la recaptación del transmisor hacia las terminaciones booksmedicos.org 181 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS nerviosas noradrenérgicas, y una fracción menor también es secuestrada por otras células de la vecindad. La adrenalina y la noradrenalina circulantes se degradan enzimáticamente, aunque mucho más lentamente que la acetilcolina (v. capítulo 13), porque en este caso la acetilcolinesterasa localizada a nivel sináptico inactiva el transmisor en milisegundos. Las dos principales enzimas que metabolizan las catecolaminas se localizan intracelularmente; en consecuencia, la recaptación hacia el interior de las células necesariamente precede a la degradación metabólica. RECAPTACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS En torno a un 75% de la noradrenalina liberada por las neuronas simpáticas es recapturada y vuelta a almacenar en las vesículas. Esto sirve para limitar la acción de la noradrenalina liberada, así como para reciclarla. El 25% restante es capturado por las células no neuronales de las áreas próximas, lo que limita a su vez la dispersión local. Estos dos mecanismos de recaptación dependen de moléculas transportadoras diferentes. La recaptación neuronal es llevada a cabo a través de la membrana plasmática por el transportador de noradrenalina (NET), que pertenece a la familia de las proteínas transportadoras de neurotransmisores (NET, DAT, SERT, etc.), específicas para diferentes monoaminas neurotransmisoras, descritas en el capítulo 12. Estos compuestos actúan como cotransportadores de Na+, Cl– y las aminas en cuestión, utilizando como fuerza impulsora el gradiente químico de Na+. El almacenamiento en las vesículas se produce por medio del transportador vesicular de monoaminas (VMAT), impulsado por el gradiente protónico entre el citosol y el contenido de las vesículas. La recaptación extraneuronal es llevada a cabo por el transportador extraneuronal de monoaminas (EMT), que pertenece a una extensa y ampliamente distribuida familia de transportadores de cationes orgánicos (TCO; v. capítulo 8). El NET es relativamente selectivo para la noradrenalina, con elevada afinidad y baja velocidad máxima de recaptación, y es importante para el mantenimiento de las reservas liberables de noradrenalina. El EMT presenta menor afinidad y mayor capacidad de transporte que el NET, y transporta adrenalina e isoprenalina tan eficientemente como la noradrenalina. Los efectos de diversos fármacos importantes que actúan sobre las neuronas noradrenérgicas dependen de su capacidad para inhibir el NET o para penetrar en la terminación nerviosa con su ayuda. La tabla 14.2 resume las propiedades de recaptación neuronal y extraneuronal. DEGRADACIÓN METABÓLICA DE LAS CATECOLAMINAS Las catecolaminas endógenas y exógenas son metabolizadas principalmente por dos enzimas intracelulares, la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La MAO (de la cual existen dos isoformas, MAO-A y MAO-B; v. capítulos 39 y 47) se encuentra unida a la superficie de la membrana mitocondrial. Es abundante en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, pero también está presente en el hígado, el epitelio intestinal y otros tejidos. La MAO convierte las catecolaminas en sus correspondientes aldehídos,3 los cuales son rápidamente metabolizados en la periferia por la aldehído deshidrogenasa hasta su correspondiente ácido carboxílico (ácido 3,4-dihidroximandélico sintetizado a partir de noradrenalina; fig. 14.3). La MAO también puede oxidar otras monoaminas como la dopamina y la 5-HT, y es inhibida por varios fármacos que se utilizan fundamentalmente por sus efectos sobre el sistema nervioso central, donde estas tres aminas desempeñan una función de transmisores (v. capítulo 39). Estos fármacos provocan importantes efectos secundarios que están relacionados con alteraciones de la transmisión adrenérgica periférica. En las neuronas simpáticas, la MAO controla el contenido de dopamina y noradrenalina, de manera que el almacenamiento de noradrenalina disponible 3 182 Los metabolitos de los aldehídos son potencialmente neurotóxicos y se cree que pueden desempeñar alguna función en ciertos trastornos degenerativos del SNC (v. capítulo 40). aumenta cuando se inhibe la enzima. La MAO y sus inhibidores se tratan con mayor detalle en el capítulo 47. La segunda vía fundamental del metabolismo de las catecolaminas implica la metilación por la COMT de uno de los grupos hidroxilo del catecol para dar lugar a un derivado metoxi. La COMT está ausente en las neuronas noradrenérgicas, pero sí aparece en la médula suprarrenal y muchos otros tipos celulares y tejidos. La acción secuencial de la MAO y la COMT da lugar al aldehído de normetanefrina que se reduce a 3-hidroxi-4-metoxifenilglicol (MHPG; v. fig. 14.3). Este último producto se conjuga parcialmente con grupos sulfato o derivados de glucurónidos, los cuales se excretan en la orina, pero la mayor parte del aldehído de normetanefrina se transforma en ácido vainillilmandélico (VMA; v. fig. 14.3) para ser excretado en la orina. En pacientes con tumores de tejido cromafín que secretan estas aminas (una causa rara de hipertensión arterial), la excreción urinaria de VMA está notablemente aumentada, sirviendo este dato como prueba diagnóstica para esta enfermedad. En la periferia, ni la MAO ni la COMT son las responsables esenciales de la terminación de la acción del transmisor, porque la mayor parte de la noradrenalina liberada se recapta rápidamente mediante el NET. Las catecolaminas circulantes generalmente se eliminan mediante una combinación del NET, EMT y la COMT, variando la importancia relativa de estos procesos en función de la sustancia correspondiente. De este modo, la noradrenalina circulante se elimina principalmente mediante el NET, mientras que la adrenalina depende más del EMT. Por otra parte, la isoprenalina no es sustrato para el NET y se elimina mediante una combinación del EMT y la COMT. El metabolismo por la MAO, como medio de conclusión de la acción del transmisor, es más importante en el sistema nervioso central (v. capítulo 39) que en la periferia, y los ratones defectivos para la MAO muestran una potenciación mayor de la transmisión noradrenérgica en el cerebro que los ratones defectivos para el NET, en los que se ha descrito una disminución notable de las reservas neuronales de noradrenalina (v. Gainetdinov y Caron, 2003). El principal producto de excreción de noradrenalina liberado en el encéfalo es el MHPG. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA Un gran número de fármacos relevantes, en especial los incluidos en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, respiratorios y psiquiátricos (v. capítulos 21, 22, 28 y 49) afectan a la función de las neuronas noradrenérgicas, actuando sobre receptores adrenérgicos, transportadores o enzimas metabolizadoras de catecolaminas. Las tablas 14.4-14.6 resumen las características de los fármacos más importantes de esta categoría. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS La actividad global de estos fármacos depende de su afinidad, de su eficacia y de su selectividad para distintos tipos de receptores adrenérgicos, y se han realizado numerosos estudios con el fin de desarrollar fármacos dotados de las propiedades adecuadas para ciertas indicaciones clínicas. Como consecuencia de ello, los ligandos de receptores adrenérgicos abundan en la farmacopea. Numerosas necesidades clínicas son satisfechas, pues, por fármacos que relajan el músculo liso en diferentes órganos del cuerpo4 y por los que bloquean los efectos estimulantes del 4 Y, a la inversa, la contracción del músculo liso se suele interpretar como una mala noticia. Esta rotunda afirmación no se debe llevar demasiado lejos, aunque el número de excepciones (como los descongestivos nasales y los compuestos que actúan en el ojo) es sorprendentemente bajo. Incluso la adrenalina (que puede salvar la vida en una parada cardíaca) dilata algunos vasos mientras constriñe otros de tejidos menos vitales a corto plazo, como la piel. booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14 Fig. 14.3 Las principales vías del metabolismo de noradrenalina. Predomina la rama oxidativa (catalizada por ADH), lo que genera VMA como principal metabolito urinario. La rama reductora (catalizada por AR) produce el metabolito menos abundante, MHPG, el cual se conjuga para dar sulfato de MHPG antes de ser excretado. ADH, aldehído deshidrogenasa; AR, aldehído reductasa; COMT, catecol-O-metiltransferasa; DHMA, ácido 3,2-dihidroximandélico; DHPG, 3,4-dihidroxifenilglicol; MAO, monoaminooxidasa; MHPG, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; NA, noradrenalina; NM, normetanefrina; VMA, ácido vainillilmandélico. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Transmisión noradrenérgica • La síntesis del transmisor conlleva los siguientes pasos: – La L-tirosina se convierte en dopa mediante la tirosina hidroxilasa (paso limitante de la velocidad de síntesis). La tirosina hidroxilasa se encuentra solo en las neuronas catecolaminérgicas. – La dopa se convierte en dopamina mediante la dopa descarboxilasa. – La dopamina se convierte en noradrenalina mediante la dopamina "-hidroxilasa (DBH), localizada en las vesículas sinápticas. – En la médula suprarrenal, la noradrenalina se convierte en adrenalina mediante la feniletanolamina N-metiltransferasa. • Almacenamiento del transmisor: la noradrenalina se almacena en concentraciones elevadas en las vesículas sinápticas junto con ATP, cromogranina A y DBH, los cuales se liberan mediante exocitosis. El transporte de noradrenalina a las vesículas tiene lugar a través de un transportador sensible a reserpina (VMAT). El contenido de noradrenalina en el citosol normalmente es bajo debido a la presencia de monoaminooxidasa en las terminaciones nerviosas. sistema nervioso simpático sobre el corazón. Por regla general se intenta evitar la estimulación cardíaca en la enfermedad crónica. En un sentido amplio, los agonistas de los receptores "-adrenérgicos resultan útiles como relajantes del músculo liso (especialmente en las vías respiratorias), mientras que los antagonis- • La liberación del transmisor se produce normalmente mediante exocitosis mediada por Ca2+ desde las varicosidades de la red de terminaciones nerviosas. Existe una liberación no exocítica en respuesta a los fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta (p. ej., anfetamina), que desplazan la noradrenalina de las vesículas. La noradrenalina se libera a través del transportador NET (transporte inverso). • La acción del transmisor termina principalmente mediante la recaptación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas mediante el transportador NET. El NET es bloqueado por los antidepresivos tricíclicos y la cocaína. • La liberación de noradrenalina está controlada por retroalimentación autoinhibidora mediada por los receptores !2. • La cotransmisión aparece en muchas terminaciones nerviosas noradrenérgicas, liberándose simultáneamente con frecuencia ATP y neuropéptido Y junto con noradrenalina. El ATP media la fase precoz de contracción del músculo liso en respuesta a la actividad nerviosa simpática. tas de los receptores "-adrenérgicos (también denominados "-bloqueantes) se emplean fundamentalmente por sus efectos cardiodepresores. Los antagonistas de los receptores !-adrenérgicos se emplean sobre todo por sus efectos vasodilatadores en las indicaciones cardiovasculares, y también en el tratamiento de la booksmedicos.org 183 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS hiperplasia prostática. La adrenalina, con su mezcla de acciones estimulantes cardíacas, vasodilatadoras y vasoconstrictoras, tiene relevancia terapéutica únicamente en la parada cardíaca (capítulo 21). Las aplicaciones clínicas de los agonistas selectivos de los receptores !-adrenérgicos son relativamente escasas. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS En la tabla 14.2 se muestran ejemplos de agonistas de los receptores adrenérgicos (también llamados fármacos simpaticomiméticos de acción directa) y las características de fármacos concretos se resumen en la tabla 14.4. Acciones Los principales efectos fisiológicos mediados por los diferentes tipos de receptores adrenérgicos se resumen en la tabla 14.1. Músculo liso 184 Todos los tipos de músculo liso, excepto el del aparato digestivo, se contraen en respuesta a la estimulación de los receptores !1 mediante la activación del mecanismo de transducción de señales que conduce a la liberación de Ca 2+ intracelular descrita en el capítulo 4. Cuando se administran agonistas ! de forma sistémica a animales de experimentación o a seres humanos, la acción más importante tiene lugar sobre el músculo liso vascular, especialmente de la piel y los lechos vasculares esplácnicos, que se contraen intensamente. Las grandes arterias y venas, así como las arteriolas, también se contraen, lo que origina una disminución de la distensibilidad vascular, un aumento de la presión venosa central y un incremento de la resistencia periférica. Todos estos factores contribuyen a una elevación de la presión arterial sistólica y diastólica. Algunos lechos vasculares (p. ej., cerebral, coronario y pulmonar) resultan relativamente poco afectados. En el animal íntegro, los reflejos barorreceptores se activan por la elevación de la presión arterial producida por los agonistas !, lo que causa bradicardia refleja e inhibición de la respiración. El músculo liso del conducto deferente y de la cápsula esplénica y los músculos retractores palpebrales (o membrana nictitante, en algunas especies) también son estimulados por los agonistas !, por lo que estos órganos se utilizaron con frecuencia en los estudios farmacológicos. Los receptores ! implicados en la contracción del músculo liso son sobre todo del tipo !1, aunque el músculo liso vascular posee receptores tanto !1 como !2. Parece que los receptores !1 se encuentran cercanos a los lugares de liberación (y son responsables principalmente de la vasoconstricción mediada neuronalmente), mientras que los !2 se localizan en cualquier punto sobre la superficie de la fibra muscular y son activados por las catecolaminas circulantes. La estimulación de los receptores " provoca una relajación de la mayoría de los tipos de músculo liso mediante un incremento de la formación de AMPc (v. capítulo 4). Además, la activación del receptor "-adrenérgico intensifica la expulsión de Ca2+ y el secuestro intracelular de Ca2+, actuando ambos efectos para reducir las concentraciones libres de Ca2+ intracelular. La relajación generalmente es producida por los receptores "2, aunque el receptor responsable de este efecto en el músculo liso digestivo no es claramente "1 o "2. En el sistema vascular, la vasodilatación mediada por "2 es principalmente dependiente del endotelio y está mediada por la liberación de óxido nítrico (v. capítulo 20) (especialmente en los seres humanos). Tiene lugar en muchos lechos vasculares y es especialmente pronunciada en el músculo esquelético. El potente efecto inhibidor del sistema simpático sobre el músculo liso digestivo se debe tanto a los receptores ! como ", siendo por tanto raro que los receptores ! del aparato digestivo causen relajación, en contraste con la mayoría de las regiones. Este efecto inhibidor es el resultado de la estimulación de los receptores !2 presinápticos (v. más adelante), lo que inhibe la liberación de transmisores excitadores (p. ej., acetilcolina) por los nervios intramurales, aunque también existen receptores ! en las células musculares cuya estimulación hiperpolariza la célula (a través del incremento de la permeabilidad de la membrana al K+) e inhibe el disparo del potencial de acción. Los esfínteres del aparato digestivo se contraen por la activación del receptor !-adrenérgico. El músculo liso bronquial se relaja por la activación de los receptores "2-adrenérgicos, de manera que los agonistas "2-selectivos son importantes para el tratamiento del asma (v. capítulo 28). El músculo liso uterino responde de forma similar y estos fármacos también se utilizan para retrasar el parto prematuro (capítulo 35). El músculo detrusor de la vejiga se relaja mediante la activación de receptores "3-adrenérgicos, y recientemente se han introducido agonistas "3-selectivos en el tratamiento sintomático de la vejiga hiperactiva (v. Sacco y Bientinesi, 2012). Los receptores !1-adrenérgicos también median una respuesta trófica de larga duración, importante clínicamente, al estimular la proliferación del músculo liso en varios tejidos, por ejemplo, en los vasos sanguíneos y la glándula prostática. La hiperplasia prostática benigna (v. capítulo 35) se trata frecuentemente con !-bloqueantes. Es probable que el «diálogo» entre el receptor !1-adrenérgico y las vías de señales del factor de crecimiento (v. capítulo 3) contribuya al efecto clínico, además de la mejoría sintomática inmediata que probablemente está mediada por la relajación del músculo liso. Terminaciones nerviosas Los receptores adrenérgicos presinápticos están presentes en las terminaciones nerviosas tanto colinérgicas como adrenérgicas (v. capítulos 4 y 12). El principal efecto (mediado por !2) es inhibidor, pero también se ha descrito una acción facilitadora más débil de los receptores " sobre las terminaciones nerviosas noradrenérgicas. Corazón Las catecolaminas, actuando sobre los receptores "1, ejercen un potente efecto estimulante sobre el corazón (v. capítulo 21). Incrementan tanto la frecuencia cardíaca (efecto cronótropo) como la fuerza de contracción (efecto inótropo), lo que da lugar a un notable aumento del gasto cardíaco y del consumo cardíaco de oxígeno. La eficiencia cardíaca se reduce (v. capítulo 21). Las catecolaminas también pueden causar trastornos del ritmo cardíaco que culminan en fibrilación ventricular. (Paradójicamente, aunque tiene gran importancia, la adrenalina se emplea también en el tratamiento de la fibrilación ventricular y otras formas de parada cardíaca; v. capítulo 21). La figura 14.4 muestra el patrón global de respuestas cardiovasculares a la perfusión de catecolaminas en seres humanos, reflejando sus acciones tanto en el corazón como en el sistema vascular. La hipertrofia cardíaca aparece en respuesta a la activación de los receptores "1 y !1 probablemente por un mecanismo similar a la hipertrofia del músculo liso vascular y prostático. Esto puede ser importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca, trastornos asociados con un aumento de la actividad simpática (v. capítulo 21). Metabolismo Las catecolaminas estimulan la conversión de los depósitos energéticos (glucógeno y grasa) en combustibles de libre disposición (glucosa y ácidos grasos libres) y causan un incremento de la concentración plasmática de estas últimas sustancias. Los mecanismos bioquímicos detallados (v. revisión de Nonogaki, 2000) varían de unas especies a otras, aunque en la mayor parte de los casos los efectos del metabolismo de los hidratos de carbono en el hígado y el músculo (fig. 14.5) están mediados por los receptores "1 (y la estimulación de la lipólisis y la termogénesis es producida por los receptores "3 (v. tabla 14.1). La activación de los receptores !2 inhibe la secreción de insulina, un efecto que contribuye adicionalmente booksmedicos.org TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14 Tabla 14.4 Agonistas de los receptores adrenérgicos ! y " © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fármaco Acción principal Usos/función Efectos adversos Aspectos farmacocinéticos Mala absorción oral Eliminación rápida de los tejidos Metabolizado por MAO y COMT t1/2 plasmática ∼2 min Observaciones Noradrenalina Agonista !/" A veces se usa para la hipotensión en cuidados intensivos Transmisor en las neuronas simpáticas posganglionares y en el SNC Hipertensión, vasoconstricción, taquicardia (o bradicardia refleja), arritmias ventriculares Adrenalina Agonista !/" Asma (tratamiento urgente), choque anafiláctico, parada cardíaca Añadido a las soluciones de anestésicos locales Hormona principal de la médula suprarrenal Como la noradrenalina Como la noradrenalina Se administra por vía i.m. o s.c. (infusión i.v. en cuidados intensivos) Véase el capítulo 28 Isoprenalina Agonista " (no selectivo) Asma (obsoleto) Taquicardia, arritmias Cierta captación tisular, seguida de inactivación (COMT) t1/2 plasmática ∼2 h Actualmente se ha sustituido por el salbutamol en el tratamiento del asma (v. capítulo 28) Dobutamina Agonista "1 (no selectivo) Choque cardiógeno Arritmias t1/2 plasmática ∼2 min Administración i.v. Véase el capítulo 21 Salbutamol Agonista "2 Asma, parto prematuro Taquicardia, arritmias, temblor, vasodilatación periférica Administrado por vía oral Véase el capítulo 28 o en aerosol Se excreta principalmente sin modificarse t1/2 plasmática ∼4 h Salmeterol Agonista "2 Asma Como el salbutamol Administrado en aerosol Acción prolongada El formoterol es similar Terbutalina Agonista "2 Asma Retraso del parto Como el salbutamol Mala absorción oral Administrado en aerosol Se excreta principalmente sin modificarse t1/2 plasmática ∼4 h Véase el capítulo 28 Clembuterol Agonista "2 Acción «anabólica» para aumentar la fuerza muscular Como el salbutamol Activo por vía oral Acción prolongada Uso ilegal en el deporte Mirabegrón Agonista "3 Síntomas de vejiga hiperactiva Taquicardia Activo por vía oral, una sola toma al día Véase el capítulo 29 Fenilefrina Agonista !1 Descongestión nasal Hipertensión, bradicardia refleja Administrado por vía intranasal Metabolizado por la MAO t1/2 plasmática corta – Metoxamina Agonista ! (no selectivo) Descongestión nasal Como la fenilefrina Administrado por vía intranasal t1/2 plasmática ∼1 h – Clonidina Agonista parcial !2 Hipertensión, migraña Mareo, hipotensión ortostática, edema y aumento de peso, hipertensión de rebote Buena absorción oral Se excreta sin modificarse y en forma de conjugado t1/2 plasmática ∼12 h Véase el capítulo 21 – 185 booksmedicos.org 14 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Fig. 14.4 Representación esquemática de los efectos cardiovasculares de la infusión intravenosa de adrenalina, noradrenalina e isoprenalina en seres humanos. La noradrenalina (predominantemente !-agonista) causa vasoconstricción e incremento de la tensión sistólica y diastólica con bradicardia refleja. La isoprenalina ("-agonista) es un vasodilatador, pero aumenta intensamente la fuerza de contracción y la frecuencia cardíacas. La presión arterial media disminuye. La adrenalina combina ambas acciones. Fig. 14.5 Regulación del metabolismo energético por las catecolaminas. Los principales pasos enzimáticos influidos por la activación de los receptores "-adrenérgicos están indicados por los signos + y –, que significan estimulación e inhibición, respectivamente. El efecto global consiste en movilizar los depósitos de glucógeno y grasa para cubrir las demandas energéticas. 186 a la hiperglucemia. Además, se inhibe la síntesis de leptina por el tejido adiposo (v. capítulo 32). La hiperglucemia inducida por adrenalina en seres humanos se bloquea completamente por una combinación de antagonistas ! y ", pero no por cada uno de ellos por separado. Otros efectos El músculo esquelético se ve influenciado por la adrenalina, al actuar sobre los receptores "2, aunque el efecto es bastante menos espectacular que en el corazón. La tensión de las fibras de contracción rápida (músculo blanco) aumenta por la acción booksmedicos.org