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Docente Sara Baldelli Lezione Metabolismo acidi grassi  Sara Baldelli Come ricaviamo energia dagli acidi grassi? Di base il nostro organismo è capace di bio-sintetizzare lipidi, però il processo ris...

Docente Sara Baldelli Lezione Metabolismo acidi grassi  Sara Baldelli Come ricaviamo energia dagli acidi grassi? Di base il nostro organismo è capace di bio-sintetizzare lipidi, però il processo risulta abbastanza dispendioso ed è utilizzato in situazioni di digiuni prolungati e per rifornire le membrane di componenti strutturali. Per la maggior parte, l’organismo utilizza i grassi introdotti tramite la dieta. Il processamento è caratterizzato di più fasi di poche reazioni che inizialmente presentano un dispendio energetico che alla fine verrà largamente recuperato. Metabolismo Acidi Grassi 2 di 35  Sara Baldelli Come ricaviamo energia dagli acidi grassi? Le fonti principali di acidi grassi per la β-ossidazione sono: la dieta (esogeni) le riserve cellulari (endogeni) (essenzialmente trigliceridi negli adipociti) Metabolismo Acidi Grassi 3 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione La funzione energetica dei lipidi si esplica nell’ossidazione degli acidi grassi La gran parte dei trigliceridi è depositata nel tessuto adiposo che, idrolizzandoli, fornisce energia ad altri tessuti, sotto forma di acidi grassi Il processo di ossidazione degli acidi grassi è detta: β- ossidazione mitocondriale Metabolismo Acidi Grassi 4 di 35  Sara Baldelli Digestione trigliceridi La digestione dei trigliceridi comincia nell’intestino dove alcune lipasi scindono i triacilgliceroli, o trigliceridi, in acidi grassi e glicerolo. Quest ultimo viene riciclato: la glicerolo chinasi fosforila il terzo carbonio per formare glicerolo 3- fosfato, con idrolisi di un ATP. Questo, tramite la glicerolo 3- fosfato deidrogenasi, diviene diidrossi acetone fosfato che entra nella quinta reazione della glicolisi. Metabolismo Acidi Grassi 5 di 35  Sara Baldelli Assorbimento trigliceridi Gli acidi grassi vengono trasportati nel circolo sanguigno tramite complessi detti chilomicroni. Questi sono fondamentalmente delle vescicole aventi membrana esterna con un solo strato così da rendere l’interno “totalmente idrofobico”. In base alla densità degli acidi grassi in essi contenuti prendono il nome di LDL e HDL. La destinazione è determinata da apolipoproteine, proteine di membrana, riconosciute in maniera specifica dall’organo di destinazione. Una volta giunti alla cellula interessata l’acido grasso viene indirizzato all’ossidazione a livello mitocondriale Metabolismo Acidi Grassi 6 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione La β-ossidazione è la principale via metabolica di degradazione delle molecole di acidi grassi per produrre: da un lato acetil-CoA , il cui gruppo acetile viene ossidato dal ciclo di Krebs e d'altra parte NADH e FADH 2, i cui elettroni ad alto potenziale alimentano la catena respiratoria. Nelle cellule eucariotiche , la β-ossidazione avviene aerobicamente nella matrice mitocondriale , ma anche in altri organelli come i perossisomi Metabolismo Acidi Grassi 7 di 35  Sara Baldelli Scopo β-ossidazione La β-ossidazione degli acidi grassi ha come scopo quello di rendere meno stabile il legame covalente semplice “C-C” rendendo la molecola un β-chetoacido. Questa verrà “smembrata” di unità bicarboniose sotto forma di Acetil- CoA. Questi entreranno nella glicolisi e poi nel ciclo di Krebs infine nella fosforilazione ossidativa. Metabolismo Acidi Grassi 8 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione L’ossidazione degli acidi grassi può essere di tipo α, β e d ω. L’ α-ossidazione si ha nei perossisomi, La ω-ossidazione si ha nel reticolo endoplasmatico La β-ossidazione si verifica sia nei perossisomi che nei mitocondri LA PIU’ IMPORTANTE E’ LA β–OSSIDAZIONE MITOCONDRIALE PERCHE’ E’ L’UNICA AD ESSERE ACCOPPIATA CON LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA. Metabolismo Acidi Grassi 9 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione Compartimento cellulare: mitocondri Acidi grassi con catena < 12 atomi di carbonio: entrano nei mitocondri senza intervento di trasportatori Acidi grassi con catena > 14 atomi di carbonio entrano nei mitocondri attraverso il sistema navetta della carnitina Metabolismo Acidi Grassi 10 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: attivazione acido grasso Nelle cellule animali, gli enzimi deputati all’ossidazione degli acidi grassi sono localizzati nella matrice mitocondriale. Gli acidi grassi liberi che entrano nel citosol dal sangue non possono passare direttamnete nel mitocondrio attraversando le membrane , ma devono essere modificati. Metabolismo Acidi Grassi 11 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: attivazione acido grasso Metabolismo Acidi Grassi 12 di 35  Sara Baldelli Trasportatore Acil carnitina-carnitina Gli acidi grassi a catena corta possono diffondere liberamente attraverso le membrane mitocondriali Gli acidi grassi a catena lunga hanno bisogno possono del trasportatore carnitina aciltransferasi per entrare nel mitocondrio Metabolismo Acidi Grassi 13 di 35  Sara Baldelli Trasportatore Acil carnitina-carnitina La β-ossidazione inizia nel citoplasma con l'attivazione dell'acido grasso mediante legame tioestere con il CoA formando L'acil- SCoA e consumando 2 molecole di ATP. L'acil-SCoA che si è venuto a formare viene trasportato all'interno del mitocondrio dalla carnitina aciltransferasi. La maggior parte degli Acil-SCoA prodotti non è in grado di attraversare tale membrana. In questi casi il gruppo acile viene trasferito alla carnitina grazie all'intervento catalitico della carnitina aciltransferasi I. Metabolismo Acidi Grassi 14 di 35  Sara Baldelli Trasportatore Acil carnitina-carnitina L'Acil-carnitina entra nel mitocondrio e dona il gruppo acile ad una molecola di CoASH interna, per intervento dell'enzima carnitina aciltransferasi II. Si viene così nuovamente a formare una molecola di Acil-SCoA la quale entrerà nel processo chiamato β-ossidazione. La regolazione della via si effettua soprattutto a livello di questo enzima situato sulla membrana esterna del mitocondrio. Esso è particolarmente attivo durante il digiuno quando i livelli plasmatici di glucagone e acidi grassi sono elevati. Metabolismo Acidi Grassi 15 di 35  Sara Baldelli Metabolismo Acidi Grassi 16 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: le tappe 1. Nella prima reazione si ha la formazione di un doppio legame tra i carboni 2 e 3 tramite l’ossidazione del legame e la riduzione di un FAD2+, gruppo prostetico dell’acil-Coa deidrogenasi. La prima reazione della β-ossidazione è la deidrogenazione dell'acido grasso ad opera di un enzima chiamato acilCoa deidrogenasi. Questo enzima è un enzima FAD dipendente. Questo enzima permette la formazione di un doppio legame tra il C2 e il C3: gli atomi di idrogeno persi grazie alla deidrogenasi si legano al FAD che diventa FADH2. Metabolismo Acidi Grassi 17 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: le tappe 2. Nella seconda reazione il Δ-trans enoil CoA formatisi viene idratato dalla Δ-trans enoil CoA idratasi ottenendo un gruppo ossidrilico sul carbonio 3. Il composto è il β-idrossi acil-CoA La seconda reazione consiste nell'addizionare una molecola di acqua al doppio legame (idratazione) Metabolismo Acidi Grassi 18 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: le tappe 3. Questo gruppo viene ossidato a chetone tramite riduzione di un NAD+ e formazione di un β-chetoacil- CoA. La terza reazione è un'altra deidrogenazione che trasforma il gruppo ossidrilico sul C3 in gruppo carbonilico. L'accettore di idrogeno questa volta è il NAD. Metabolismo Acidi Grassi 19 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: le tappe Il processo termina con la tiolasi che scinde i primi due carboni formando Acetil-CoA, che in condizioni di ipoglicemia entrerà nel ciclo di Krebs o formerà corpi chetonici, e la restante catena ricomincerà le reazioni fino a “esaurimento”. La quarta reazione comporta la scissione del chetoacido da parte di una tiolasi: si forma un acetilCoA e un acilCoA con catena più corta (2 C in meno). Metabolismo Acidi Grassi 20 di 35  Sara Baldelli β-ossidazione: bilancio energetico Metabolismo Acidi Grassi 21 di 35  Sara Baldelli Regolazione della β-ossidazione L’ossidazione degli acidi grassi è controllata dalla disponibilità di substrato 1. Bassi livelli di glucosio nel sangue stimolano la secrezione di due ormoni, l'adrenalina ed il glucagone che con la loro azione favoriscono l'ossidazione degli acidi grassi. L'insulina ha invece azione opposta e con il suo intervento stimola la biosintesi degli acidi grassi. Metabolismo Acidi Grassi 22 di 35  Sara Baldelli Regolazione della β-ossidazione 2. Un aumento del glucosio ematico causa un aumento della secrezione di insulina che con la sua azione facilita il passaggio del glucosio all'interno delle cellule. Il glucosio in eccesso viene convertito in glicogeno e depositato come riserva nei muscoli e nel fegato. Un aumento del glucosio epatico causa l'accumulo di malonil-SCoA che inibisce la carnitina aciltransferasi rallentando la velocità di ossidazione degli acidi grassi Metabolismo Acidi Grassi 23 di 35  Sara Baldelli Lipidi come riserve energetiche I GRASSI intracellulari contengono più DI DUE VOLTE ENERGIA DI OSSIDAZIONE COMPLETA, in rapporto alla massa, rispetto ai carboidrati o alle proteine. Circa il 40% del contributo calorico nell’alimentazione occidentale proviene dai grassi. Inoltre i carboidrati ingeriti in eccesso, rispetto alla possibilità di essere degradati o immagazzinati come glicogeno, vengono prontamente convertiti in grassi. Il CERVELLO è l’unico tessuto che non è in grado di utilizzare i grassi come fonte energetica ma può, quando il livello di glucosio ematico diminuisce, adattarsi ad utilizzare i CORPI CHETONICI. Metabolismo Acidi Grassi 24 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici I corpi chetonici vengono sintetizzati dall'acetil coenzima A, che deriva dal metabolismo degli acidi grassi. In passato si pensava che i corpi chetonici fossero dovuti a un eccessivo metabolismo, causato dall'ingestione di troppi grassi o al diabete. I corpi chetonici, invece, vengono prodotti naturalmente dal nostro organismo: il cervello si adatta a usare questi metaboliti in condizioni di digiuno prolungato. Metabolismo Acidi Grassi 25 di 35  Sara Baldelli Cosa sono i corpi chetonici? I corpi chetonici sono dei derivati dei lipidi (derivano dal metabolismo dei lipidi, quasi esclusivamente epatico), ma hanno caratteristiche che li fanno assomigliare agli zuccheri. Anche alcuni aminoacidi, in particolari condizioni metaboliche, possono originare corpi chetonici (Leucina, Lisina, Fenilalanina, Isoleucina, Triptofano e Tirosina). Metabolismo Acidi Grassi 26 di 35  Sara Baldelli A cosa servono? I corpi chetonici vengono usati quasi esclusivamente dai muscoli e dai tessuti periferici, ma anche dal cuore (il 20-30% dell'energia da esso utilizzata proviene dai corpi chetonici) e dal cervello (in caso di digiuno prolungato). Metabolismo Acidi Grassi 27 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: sintesi I corpi chetonici vengono sintetizzati dall'acetil coenzima A, che deriva dal metabolismo degli acidi grassi. 1. L'enzima che catalizza la prima tappa è la Β-chetotiolasi, che sfrutta lo zolfo dell'acetil coenzima A per produrre un Β- cheto acil-coenzima A (è la reazione opposta a quella vista nella Β-ossidazione degli acidi grassi) Metabolismo Acidi Grassi 28 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: sintesi 2. Catalizzata dall'idrossimetil glutaril coenzima A sintasi e che prevede l'attacco di un secondo acetil coenzima A, ottenendo il 3- idrossi 3-metil glutaril coenzima A. Metabolismo Acidi Grassi 29 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: sintesi 3. Interviene un enzima litico che converte il 3- idrossi 3-metil glutaril coenzima A, in aceto acetato che è un corpo chetonico Metabolismo Acidi Grassi 30 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: sintesi 5. Se l'aceto acetato è in 4. L'aceto acetato, può essere inviato ai concentrazione molto elevata, può tessuti periferici o, per azione anche decarbossilare dell'enzima idrossi butirrato spontaneamente ad acetone. deidrogenasi, convertito in 3-Β-idrossi butirrato Metabolismo Acidi Grassi 31 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: utilizzo I corpi chetonici ( l'aceto acetato e il 3-Β-idrossi butirrato) vengono inviati ai tessuti periferici. L'aceto acetato è un β-cheto acido, perciò, se attivato, viene sfruttato nel processo di β-ossidazione per produrre acetil coenzima A: quindi, sarà trasformato nel mitocondrio in un β-cheto acil coenzima A. L’aceto acetato arriva nel mitocondrio di una cellula di un tessuto periferico, viene sottoposto all'azione dell'enzima succinil coenzima A transferasi: tramite tale enzima, l'aceto acetato reagisce con il succinil coenzima A (proveniente dal ciclo di krebs) e si ottengono succinato e aceto acetil coenzima A. Metabolismo Acidi Grassi 32 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: utilizzo Quest'ultimo va, poi, sotto l'azione della β-cheto tiolasi (enzima della Β-ossidazione) per produrre due molecole di acetil coenzima A che vengono inviate al ciclo di krebs. Metabolismo Acidi Grassi 33 di 35  Sara Baldelli Corpi chetonici: utilizzo 2. Il 3-β-idrossi butirrato, all'interno del mitocondrio, viene convertito in aceto acetone per azione dell'enzima β- idrossi butirrato deidrogenasi, con produzione di un NADH Metabolismo Acidi Grassi 34 di 35  Sara Baldelli Conclusioni In questa lezione abbiamo trattato di: Utilizzo dei lipidi β-ossidazione: caratteristiche generali β-ossidazione: le tappe Regolazione e bilancio energetico Corpi chetoni: caratteristiche Corpi chetonici: sintesi Metabolismo Acidi Grassi 35 di 35