Tema 22: Neoplasias Linfoides de Expresión Leucémica (PDF)

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Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani TEMA 22: NEOPLASIAS LINFOIDES DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA. Las neoplasias hematológicas se dividen en dos grandes grupos, las de serie mieloide y linfoide. En la serie linfoide encontramos las neoplasias linfoproliferativas, dentro de las cuales podemos hablar de dos términos: Linfomas: tumor linfoide que empieza habitualmente en un ganglio linfático u otra estructura linfoide, y que ocasionalmente presentan expresión en sangre. Neoplasias linfoproliferativas crónicas de expresión leucémica: neoplasia que comienza en la médula ósea y se manifiesta en sangre periférica. Ambas no son excluyentes, ya que hay linfomas que acaban afectando a la médula ósea y hacen expresión leucémica, y también enfermedades que debutan en médula ósea y tienen expresión leucémica, y acaban produciendo afectación ganglionar. A veces podemos distinguir su origen, pero en la práctica no nos importa porque las trataremos de la misma forma. 1. NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA Las neoplasias linfoproliferativas crónicas (NLPC) de expresión leucémica se clasifican en función de la naturaleza B, T o NK de las células. Son más frecuentes las de estirpe B. Primariamente leucémicas: - Leucemia linfocítica crónica (más frecuente) - Leucemia prolinfocítica B - Tricoleucemias Linfomas leucemizados: ORIGEN B - Folicular - De las células del manto - Linfoplasmocítico (enfermedad de Waldenström) - Esplénico de la zona marginal (células vellosas o no) - Células grandes (centroblástico, inmunoblástico) Primariamente leucémicas: - Leucemia prolinfocítica T - Leucemia de linfocitos grandes granulares T (LGG-T) ORIGEN T Linfomas leucemizados: - Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-1 +) - Linfomas cutáneos T leucemizados (Síndrome de Sézary) ORIGEN NK - Leucemia de linfocitos grandes granulares NK (LGG-NK) 1  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani 1.1 DIAGNÓSTICO En la aproximación clínica inicial a este grupo de enfermedades, debe tenerse en cuenta qué aspectos y pruebas resultan esenciales, de aquellos otros opcionales. Esenciales: - Anamnesis. - Exploración física. - Analítica: o Hemograma y frotis. o Bioquímica (LDH, beta-2 microglobulina) o Proteinograma e Igs. - Radiografía de tórax. - Aspirado y biopsia de médula ósea (todas las neoplasias linfoides que tienen expresión leucémica también se encontrarán en la médula ósea, por lo que estas técnicas nos ayudarán en el diagnóstico). - Inmunofenotipo (citometría de flujo). Opcionales (según diagnóstico o extensión de la enfermedad): - TAC de tórax, abdomen y pelvis. - Biopsia ganglionar (ej. utilizada en linfomas que no tienen expresión leucémica, y por tanto no hay células tumorales en la sangre que podamos estudiar). - Prueba de Coombs directo. - Citogenética (FISH). Cuando nos enfrentamos al diagnóstico inicial de un caso, el análisis fenotípico de las células presentes en sangre resulta de gran utilidad. Esto implica identificar los Ag que presentan las células en su membrana, ya que son característicos y ofrecen información tanto diagnóstica como pronóstica. Estos antígenos se detectan mediante una citometría de flujo (combina sistemas de fluidos, tecnología láser, fluorocromos, reacción antígeno-anticuerpo y software ). El inmunofenotipo de las células, junto con las pruebas esenciales y la biopsia de médula ósea, es clave para caracterizar las neoplasias de expresión leucémica. Los Ac monoclonales como CD19 y CD3 permiten identificar células B y células T, respectivamente, y son conocidos como marcadores pan-B y pan-T. Las NLPC de naturaleza B con expresión leucémica, en particular, presentan un repertorio antigénico característico (a veces incluso específico) de cada tipo de enfermedad. Aunque las NLPC-T (neoplasias linfoides de precursores T) son menos frecuentes y su fenotipo inicial puede requerir pruebas adicionales, el conocimiento de sus antígenos de membrana sigue siendo crucial para obtener información diagnóstica y pronóstica. 2  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani En la siguiente tabla se incluyen los marcadores más importantes para estas entidades, y es recomendable enfocarse en aquellos destacados en amarillo (salen en el examen): Antígenos en amarillo: son los más característicos de enfermedades específicas. Leucemia linfocítica crónica (LLC): ○ Expresión simultánea de CD5+ y CD23+ en la membrana celular. ○ Esta combinación es única de la LLC, no se encuentra en otras enfermedades de la tabla. Tricoleucemia (Leucemia de células “peludas”): ○ Expresa intensamente CD103+ en la membrana, lo que la hace única. NLPC-T (neoplasias linfoides de precursores T): ○ Menos frecuentes que las NLPC-B. ○ El fenotipo no es tan determinante para el diagnóstico inicial. ○ Se requieren otras pruebas adicionales para confirmar el diagnóstico. 1.2 SCORE DE MATUTES La enfermedad más frecuente de las NLPC-B es precisamente la LLC, por lo que se desarrolló un score por inmunofenotipo en base a los marcadores CD5, CD23, FMC7 y CD79b, con una puntuación de 0-5. Score 4-5: LLC típica. Score 3-4: LLC atípica. Score 0-1: Leucemia prolinfocítica B, Tricoleucemia y otros linfomas leucemizados. Menos de 3 puntos es más característico de otras NLPC-B, que habrá que diagnosticar por otros procedimientos (biopsia ganglionar, biopsia de médula ósea, esplenectomía excepcionalmente). 2. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC) 3  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani Es una enfermedad caracterizada por una clona neoplásica linfoide B que prolifera en la médula ósea y luego irá hacia la sangre para finalmente colonizar órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo, hígado). Este acúmulo de linfocitos puede ocasionar disfunción de estos órganos. Además, este tipo celular tiene una forma de presentación en la que en vez de presentarse como una neoplasia leucémica, se presenta como un linfoma. En ese caso, en vez de debutar en la médula ósea, debuta en los ganglios linfáticos siendo el linfoma linfocítico de células pequeñas (se trata igual). 2.1 EPIDEMIOLOGÍA La forma más frecuente de leucemia en los países occidentales (aproximadamente 30%). Es la NLPC más frecuente, con una incidencia de 4,2 casos /100.000 habitantes al año. Suele afectar a gente mayor, con una mediana de edad al diagnóstico de 72 años. Aproximadamente el 70% de los casos está por encima de los 65 años, y sólo el 15% tiene 50 años o menos al diagnóstico. Es muy frecuente el dx casual Hay un predominio de varones (ratio 2:1) 2.2 FISIOPATOLOGÍA Los linfocitos clonales de la médula ósea van a ir expandiéndose, por lo que pasan a la sangre y estos se van a ir acumulando en diferentes órganos linfoides. Al ocupar el espacio de la MO no ocurre la hematopoyesis con normalidad, por lo que habrá anemia, trombopenia y neutropenia, es decir, una pancitopenia. Los linfocitos pasan a sangre periférica produciendo linfocitosis. Al ir acumulándose en los distintos órganos linfoides dará lugar a esplenomegalia, adenomegalias y hepatomegalia. Además, estos linfocitos B son inmunológicamente incompetentes y por tanto disfuncionantes. Esto lleva a que se produzcan alteraciones inmunológicas: Hipogammaglobulinemia: Lo que favorece infecciones recurrentes. Fenómenos autoinmunes: Como anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune. Segundas neoplasias: Debido a la pérdida de la inmunovigilancia. 2.3 CLÍNICA Diagnóstico asintomático: Aproximadamente 70-75% de los pacientes se diagnostican de forma incidental mediante análisis rutinario. Síntomas en pacientes sintomáticos: ○ Síntomas generales: Astenia, debilidad y pérdida de peso discreta. ○ Síntomas por esplenomegalia: Saciedad precoz, dolor en el hipocondrio izquierdo. ○ Adenomegalia: En casos graves, puede comprimir otros órganos. ○ Síntomas B (menos frecuentes): Fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso significativa Exploración física: 4  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani ○ Adenomegalias: Pequeñas y múltiples. ○ Visceromegalias: Más comúnmente esplenomegalia que hepatomegalia. ○ Posibles manifestaciones por infiltración de órganos no linfoides. 2.4 LABORATORIO Se trata de la única neoplasia de expresión leucémica que se puede definir sin biopsia de médula ósea. El diagnóstico es sencillo y basta con la presencia de linfocitosis de >5000/mm3 en sangre, que sean clonales y con fenotipo propio de LLC de acuerdo con el “score de Matutes”. Hemograma: Linfocitosis constante; puede haber anemia, trombocitopenia y/o neutropenia. Frotis de sangre periférica: Linfocitos pequeños y maduros. Es frecuente la presencia de “manchas de Gumprecht” (linfocitos rotos al realizar la extensión). Médula ósea: Infiltración por linfocitos pequeños y maduros. Estudio citogenético: Se pueden encontrar alteraciones como deleción del brazo largo del cromosoma 13 (del13q), deleción del cromosoma 11 (del11q), trisomía del cromosoma 12 (+12), o deleción del brazo corto del cromosoma 17 (del17p). En casos difíciles, se puede recurrir a biopsia ganglionar. Inmunofenotipo linfocitario: CD5, CD23, CD19. Linfocitos pequeños maduros, cromatina en caparazón de tortuga, parecidos a los linfocitos normales. Señaladas con flechas las manchas de Gumprecht. ¡RECUERDA!: Si nos ponen un caso de leucocitosis importante tengo varios escenarios posibles: Que la máquina los cuente como monocitos y que realmente sean blastos → se corresponde con una leucemia aguda si son >20% (si son 55% elementos linfoides). – Cursa habitualmente con una gran esplenomegalia. – La morfología del prolinfocito difiere del linfocito de la LLC en que es una célula de mayor tamaño, con más citoplasma y cromatina menos densa, y con un nucleolo evidente. – Son muy frecuentes las alteraciones de p53 (del 17p o mut.TP53) → aproximadamente 50% de casos. – El curso clínico es progresivo, con una supervivencia media < 4 años. 9  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani En general, tiene mala respuesta a tratamiento y no hay un esquema terapéutico de elección. Suele tratarse con esquemas que incluyan fludarabina. Sin embargo, las recidivas son constantes y precoces. 4. TRICOLEUCEMIA (Leucemia de Células Peludas) Las características más relevantes de esta enfermedad son las siguientes: - Neoplasia linfoide de expresión leucémica en la que hay una invasión de médula ósea y órganos linfoides por células de morfología "peluda". - Supone 2-4% de todas las NLPC-B con expresión leucémica. - Afecta más a varones (4:1), y habitualmente más jóvenes que la LLC y la prolinfocítica (40-60 años). - Cursa habitualmente con citopenias (suele debutar con pancitopenia), esplenomegalia (80% de los casos) e infecciones de repetición. Leucocitosis solo en el 20% de casos, y las adenopatías son raras. El diagnóstico se basa en: Morfología típica + esplenomegalia. Fenotipo en sangre (CD19+, CD103+, CD25+) Mutación del oncogén BRAF V600E. - En raras ocasiones es necesaria la esplenectomía. - Pronóstico muy bueno, con supervivencia 80-90% igual a población general. - Diagnóstico diferencial: otros linfomas esplénicos primarios (sobre todo el linfoma esplénico de la zona marginal, abreviado LEZM, que cursa en ocasiones con linfocitos "vellosos" parecidos a los tricoleucocitos). Es una enfermedad de curso muy indolente y el tratamiento se reserva para cuando existe: Anemia < 10 g/dL Neutropenia < 1000/mm3 Trombopenia < 100 x109/L Esplenomegalia sintomática Infecciones repetidas Afectación ganglionar Complicaciones autoinmunes asociadas Cuando se decide tratar al paciente, los fármacos de elección (con los que se consiguen tasas de respuestas de un 90%) son los análogos de las purinas: Deoxicoformicina (pentostatina) 2-Clorodesoxiadenosina (2-CDA o cladribina), la cual usamos como 1ª opción. PREGUNTAS MIR 1. Paciente de 67 años que, en los últimos 6 meses, en dos analíticas de rutina, presenta linfocitosis progresiva. En la última, hemoglobina 15,4 g/dl; leucocitos 18,5 x 10e9L con 82% de linfocitos maduros que por citometría de flujo expresan los antígenos CD5/CD19/CD23 y plaquetas 240x10e9L. ¿Qué actitud le parece correcta?: 10  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani a) Estudio de mutaciones de TP53 para establecer el pronóstico. (Saberlo o no, no cambiará el tratamiento, porque es una analítica de rutina y el paciente no tiene síntomas, por lo que en estos momentos no lo trataremos. Además, le podemos hacer el estudio ahora, y que por ejemplo de negativo, pero en el momento en el que lo vayamos a tratar puede haber cambiado a positiva la mutación. Entonces, mejor hacer el estudio cuando sepamos que vamos a iniciar un tratamiento). b) Aspirado/biopsia ósea para confirmar el diagnóstico (ya tengo confirmado el diagnóstico) c) PET/TC para establecer la actitud terapéutica d) Nuevo control clínico y analítico en 6 meses RESPUESTA: D (es bastante discutible esta respuesta) 2. Hombre de 74 años, asintomático, que en una analítica de rutina tiene leucocitos 37.000 /ml, hemoglobina 15,7g/dL, plaquetas 190.000/mL. En la exploración no se aprecian adenopatías ni organomegalias. Se hace una extensión de sangre periférica (imagen), ¿Cuál es el diagnóstico más probable? a) Viriasis. b) Leucemia mieloide crónica. c) Gammapatía monoclonal de significado incierto. d) Leucemia linfática crónica. e) Síndrome mielodisplásico RESPUESTA: D. Incide en que hay mucha cantidad de linfocitos, pero sobre todo hay unos cuantos leucocitos rotos (manchas de Gumprecht). Ante este cuadro clínico, ¿cuál sería el tratamiento más indicado? a) No tratar, esperar y ver. b) Interferón. c) Clorambucil y prednisona. d) Inhibidores de ber/abl (imatinib). e) Ciclofosfamida, vincristina y prednisona. RESPUESTA: A. No cumple los criterios para iniciar tratamiento. Además, la mayoría de opciones son tratamientos muy viejos que no se usan, y el Imatinib se usa para la leucemia mieloide crónica. 3. ¿Cuál de estas complicaciones NO es propia de la leucemia linfática crónica? a) Infecciones oportunistas por virus herpes. b) Anemia hemolítica autoinmune. c) Hipogammaglobulinemia. d) Infiltración en el SNC. e) Neumonía neumocócica. RESPUESTA: D (Pregunta de examen de otro año) 11  Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani 4. Mujer de 68 años que, debido a un cuadro de cansancio progresivo, pérdida de peso y sudoración nocturna se realiza análisis que muestra leucocitosis de 112.600/mm3 con neutrófilos 8.900/mm3 y linfocitos 99.800/mm3, Hb 9,8 g/dl y Plaquetas 95.000/mm3. El frotis de SP confirma linfocitos de aspecto maduro y manchas de Gumprecht. El inmunofenotipo muestra que esos linfocitos son CD5+ y CD23+. El estudio de MO muestra una infiltración masiva (>90%) y el estudio citogenético la presencia de del (17p). Además, se constata la presencia de un gen IGHV no mutado. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones le parece más correcta respecto a este paciente? a) La delección de 17p y el gen IGHV no mutado son criterios para iniciar tratamiento (son factores pronósticos, pero no criterios de tto). b) El diagnóstico más probable es de tricoleucemia y precisa iniciar tratamiento c) La cifra de leucocitos > 100.000/mm3 es un criterio para iniciar tratamiento en este paciente d) Los síntomas B (pérdida de peso, sudoración nocturna) y la anemia y trombopenia con infiltración medular masiva son criterios para iniciar tratamiento RESPUESTA: D (Es una LLC) 5. Paciente varón de 74 años que, a raíz de un cuadro de cansancio con pérdida de apetito, pérdida de unos 12 kg de peso en los últimos 2 meses y sudoración nocturna, se realiza un análisis que muestra leucocitosis de 146.800/mm3 con neutrófilos 8.800/mm3 y linfocitos 135.800/mm3, Hb 13,3 g/dl y Plaquetas 316.000/mm3, El frotis de SP confirma que son linfocitos de aspecto maduro y evidencia la presencia de manchas de Gumprecht. El inmunofenotipo muestra que esos linfocitos son CD5+ y CD23+. ¿Cuál de las siguientes opciones le parece más correcta respecto a este paciente? a) Presenta una Tricoleucemia y debe iniciar tratamiento con 2-Clorodesoxiadenosina (cladribina). (lo más común es que tenga una pancitopenia y los marcadores son CD25+ y CD103+). b) Presenta una Leucemia linfocítica crónica y debe iniciar tratamiento por tener una leucocitosis superior a 100.000/mm3 c) Presenta una Leucemia linfocítica crónica y no tiene criterios de iniciar tratamiento. d) Presenta una Leucemia linfocítica crónica y debe iniciar tratamiento por tener síntomas B (pérdida ponderal y sudoración nocturna) RESPUESTA: D COMI X 1. Varón de 69 años que presenta en un análisis pancitopenia con Hb 8,1 g/dl, Leucocitos 2200/ mm3, Neutrófilos 870/mm3 y Plaquetas 76.000/mm3. El paciente está asintomático y en la exploración física destaca la presencia de una esplenomegalia de 2 cm bajo reborde costal izquierdo. El frotis de sangre periféricapermite identificar linfocitos con prolongaciones citoplasmáticas con aspecto de linfocitos "peludos" y el inmunofenotipo linfocitario muestra una clona que marcaCD19+, CD103+ y CD25+. ¿Cuál le parece el diagnóstico más probable? Seleccione una: a. Tricoleucemia b. LeucemiaLinfocítica Crónica c. Leucemia Aguda Mieloide d. Linfoma del Manto leucemizado 2. Caso clínico claro de LLC. Pregunta por la prueba diagnóstica más adecuada para confirmarlo: a. Citometría de flujo b. Aspirado de médula ósea y cariotipo 3. ¿Cuál no es un factor de mal pronóstico en la LLC? a. Mutaciónp53ydel 17p 12 Comisión 22 14/11/24 Comisionista 1: Lucía García Borges Correctora: Elena Velázquez Hernández Comisionista 2: Alberto García Afonso Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Dr. Sunil Lakhwani Lakhwani b. Anemia y trombopenia progresivas por invasión medular c. Leucocitos > 100.000/mm3 d. Notenermutación en el gen IgHV 4. Con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) ¿cuál de las siguientes opciones de manejo NO le parece adecuada para un paciente recién diagnosticado? a. No tratar y mantener sólo observación. (Un paciente recientemente diagnosticado puede ser asintomatico y al igual que en LMC siempre es de eleccion el “wait to see”) b. Trasplante autólogo de progenitores. (Se reserva para caso de LLC agresivo en jóvenes y habitualmente tras haber agotado varias lineas de tratamiento. Con la aparición de los nuevos fármacos (Ibrutinib etc...) cada vez se utiliza mens- Lo pone en los apunte de miguel- y sería alogénico en todo caso.) c. Ibrutinib d. Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (FCR) 5. ¿Cuál de los siguientes NO le parece un factor importante a la hora de decidir la actitud terapéutica de un paciente afecto de una Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)? a. Esplenomegalia sintomática y con crecimiento progresivo b. Cifra de leucocitos > 100.000/mm3 c. Presencia de síntomas B d. Anemiaytrombopenia progresivas 6. El diagnóstico de una LLC requiere de: a. En sangre, más de 1.000 elementos linfoides clonales/mm3, con fenotipo típico de “LLC”. b. En sangre, más de 3.000 elementos linfoides clonales/mm3, con fenotipo típico de “LLC”. c. En sangre, más de 5.000 elementos linfoides clonales/mm3, con fenotipo típico de “LLC”. d. En sangre, más de 10.000 elementos linfoides clonales/mm3, con fenotipo típico de “LLC”. e. Ningunadelas anteriores es cierta. 7. A qué enfermedad se asocian los marcadores CD5 y CD23: Leucemia linfocítica crónica RESPUESTAS: 1A, 2A, 3C, 4B, 5B, 6C 13