Tema 8. Farmacogenética y Farmacogenómica PDF

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Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz TEMA 8. FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA (El profesor continuó con la clase anterior) Una vez estudiados varios aspectos generales acerca de la farmacogenética, nos hemos centrado en el estudio del metabolismo de los fármacos. Este depende de diferentes tipos de enzimas, pero principalmente de aquellas enzimas que forman parte de la gran familia de las citocromo P450 (CYP450). De esta familia, nos hemos enfocado en la enzima CYP2D6 ya que fue la primera que se descubrió. 1. Predicción fenotípica basada en el genotipo CYP2D6 En la diapositiva se plantea lo siguiente: “Si yo puedo determinar el genotipo de un individuo para variantes en este gen (CYP2D6), sabiendo qué repercusión tienen esas variantes de cara a metabolizar un fármaco concreto y que dependa de esa enzima; puedo anticipar y clasificar el individuo antes de iniciar la terapia en los diferentes tipos de metabolizadores que comentamos en la clase anterior.” En la tabla anterior observamos la repercusión de las variantes genéticas en la funcionalidad de la enzima. Existen variantes que no afectan a la función y otras que sí, provocando que la proteína no tenga función o tenga una “función intermedia”. 1  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz Dado que somos diploides, dependiendo de nuestra combinación de alelos, podemos encontrar los siguientes ejemplos sacados de la tabla: - Metabolizador rápido o ultra-rápido. Un alelo de actividad aumentada que se ha heredado de uno de los progenitores junto con otro alelo de actividad aumentada del otro progenitor, por lo tanto va a metabolizar muy rápidamente un fármaco. - Metabolizador lento o nulo. Un alelo de actividad nula que se ha heredado de uno de los progenitores y un alelo de actividad nula del otro progenitor, por lo tanto ninguno de los alelos para ese gen concreto implican que la enzima sea funcional (no tiene actividad). ★ CONCLUSIÓN: puesto que podemos predecir cómo se va a comportar cada uno de los individuos dependiendo de la combinación de alelos, podemos ajustar la terapia. 2. CYP2D6 en la práctica clínica: Cáncer de mama ER+ Nos centramos en la aplicación de la enzima CYP2D6 en la terapia contra un subtipo de cáncer de mama. Uno de cada tres pacientes con cáncer de mama presentan cáncer de mama ER+ (33%), el cual se caracteriza porque las células cancerígenas expresan el receptor de estrógenos (“ER+” significa que el receptor de estrógenos está inducido). Esto implica que, si hay estrógenos en el entorno, van a interaccionar con el receptor y llevar a cabo una serie de inducciones o inhibiciones de genes, es decir, va a regular la expresión de diferentes genes. 2  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz En la imagen observamos en la parte superior el tejido a partir del cual se generan estrógenos mediante una serie de reacciones enzimáticas. Aquí se encuentran unas enzimas clave que se conocen como aromatasas que son capaces de convertir distintos derivados de la testosterona en estrógenos y cuya actividad se desarrolla en los ovarios. Esos estrógenos pasan al torrente sanguíneo y son internalizados por las células del tejido mamario (que expresan de manera positiva el receptor de estrógenos). Ese receptor se encuentra en el citoplasma y establece interacciones con esos derivados de estrógenos. Tras la unión de los estrógenos con el receptor, este se dimeriza y viaja al núcleo donde va a regular la expresión de ciertos genes gracias a los dominios de interacción con el ADN que posee. ★ RESUMEN: si tenemos una fuente de estrógenos exógena a ese tipo de células, llegan a esas células y se internaliza el receptor con el ligando dentro del núcleo; lo que va a ocurrir es que los receptores van a interaccionar con secuencias consensus de ADN que están localizadas cercanas a las regiones promotoras de los genes y se va a modular la expresión génica. El tipo de genes que se inducen son aquellos que tienen que ver con el desarrollo y la división celular. Es por esto que ese tipo de células ER+, debido a una inducción producida por los estrógenos, comienzan a dividirse de manera anómala, generando tumores en este caso particular de cáncer de mama. 2. 1 ¿Qué terapia podemos aplicar en pacientes con este tipo de cáncer? Normalmente lo primero que se plantea con pacientes con cáncer de mama que se haya detectado por técnicas de imagen es una intervención quirúrgica para eliminar el tejido tumoral. Posteriormente, se hace lo que se conoce como terapias a modo preventivo para evitar que, si queda un mínimo de células que sean ER+, se estimulen y vuelvan a proliferar de manera anómala. Estas terapias se conocen como terapias adyuvantes (significa que son a largo plazo) y, las más comunes, consisten en inhibir directamente el receptor de estrógenos en las células tumorales. 3  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz TERAPIA CON TAMOXIFENO (SERM) Se trata de un fármaco que compite o simula (a nivel químico o estructural) a los estrógenos, por lo tanto va a interaccionar con el dominio de unión a ligando de ese receptor pero el efecto que va a provocar es el contrario, inhibiendo al receptor (es un antagonista del receptor de estrógenos). Realmente, el tamoxifeno es un profármaco, es decir, tiene que ser modificado para convertirse en un fármaco activo, ya que en el estadío de profármaco no puede unirse al receptor de estrógenos. La enzima CYP2D6 es la encargada de convertir el tamoxifeno en un fármaco activo, pasando a llamarse endoxifeno. TERAPIA CON ANASTROZOL En esta terapia no va a interferir directamente en las células tumorales ni en el receptor de estrógenos, sino que se va a inhibir la síntesis de estrógenos a nivel ovárico. Por lo tanto, si no hay hormona o los niveles de esta están reducidos, la estimulación del receptor va a ser la mínima posible. El anastrozol es un fármaco que se encarga de inhibir la actividad de la aromatasa a nivel ovárico, cuya función es esencial para la síntesis de estrógenos. TERAPIA PERSONALIZADA Tenemos varios casos: - Premenopausia. Si el diagnóstico ha ocurrido antes de la menopausia, se suelen emplear los dos tipos de fármacos de manera combinada (Tamoxifeno + Anastrozol), puesto que en la premenopausia las mujeres siguen produciendo estrógenos a nivel ovárico. - Postmenopausia. Normalmente se emplea solo el Tamoxifeno porque los niveles de estrógenos se reducen después de la menopausia (no hace falta inhibir la síntesis de estrógenos porque ya se inhibe de manera natural). 4  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz - Combinación con antieméticos. Los antieméticos son fármacos que se encargan de reducir la frecuencia y la intensidad de los efectos secundarios en estos pacientes, fundamentalmente los vómitos. Un ejemplo de estos fármacos es el Ondansetrón que disminuye la magnitud y constancia de esos vómitos. Cabe mencionar que el Ondansetrón en principio es activo, pero su metabolismo es llevado a cabo por CYP2D6, por lo que esta enzima lo inactiva (lo contrario a lo que ocurría con el Tamoxifeno). Esto nos permite ver cómo una misma enzima, dependiendo del fármaco, puede llevar a resultados completamente diferentes (activando o inactivando). La reacción metabólica que lleva a cabo CYP2D6 es monooxidación: - Oxida al Tamoxifeno ⟶ Pasa a principio activo - Oxida al Ondansetrón ⟶ Se inactiva 3. CYP2D6 en la práctica clínica: efectos de la metabolización En función de en qué tipo de metabolizador categoricemos al individuo, podemos encontrarnos las siguientes situaciones (no vamos a representarlas todas, solamente los extremos). Por un lado, el fármaco original se encuentra activo, como es el caso del Ondansetrón. Si la enzima CYP2D6 inactiva ese fármaco y dependiendo de qué tipo de metabolizador se trate, puede ocurrir: 5  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz - Metabolizador rápido. La velocidad de inactivación del Ondansetrón va ser mayor respecto a un metabolizador normal. Por tanto, si suministramos una dosis estándar, el efecto deseado de disminuir los vómitos no se va a conseguir, pues el fármaco se va a inactivar muy rápidamente. ⟶ TERAPIA NO EFICAZ - Metabolizador intermedio-lento. La inactivación del Ondansetrón va a ser más lenta, por lo que si aplicamos una dosis estándar sí que se conseguiría el efecto deseado de reducir los vómitos. En algunos casos puede ocurrir que se genere una alta toxicidad, pero en este caso del Ondansetrón esto no ocurre, ya que no provoca demasiados efectos secundarios. ⟶ TERAPIA EFICAZ Por otro lado, el fármaco original se encuentra en estado de profármaco (inactivo), como en el caso del Tamoxifeno. Aquí la enzima CYP2D6 convierte de profármaco a fármaco activo y su metabolismo es llevado a cabo por otra enzima a nivel hepático. Se puede dar lo siguiente: - Metabolizador rápido. Si damos una dosis estándar de Tamoxifeno, va a pasar más rápidamente de profármaco a fármaco activo, lo que supone un mayor riesgo de presentar toxicidad ya que hay una concentración de endoxifeno más alta de la que se esperaría. ⟶ TERAPIA EFICAZ PERO CON ALTA TOXICIDAD - Metabolizador intermedio-lento. La conversión de profármaco a fármaco activo es mucho más lenta, por lo que al suministrar una dosis estándar los niveles de endoxifeno van a ser mucho menores de los esperados y las células tumorales podrían volver a proliferar. ⟶ TERAPIA NO EFICAZ ONDANSETRÓN TAMOXIFENO Inactivación más rápida Activación más rápida METABOLIZADOR RÁPIDO TERAPIA NO EFICAZ ALTA TOXICIDAD METABOLIZADOR Inactivación más lenta Activación más lenta INTERMEDIO-LENTO TERAPIA EFICAZ TERAPIA NO EFICAZ En definitiva, lo mejor que podríamos hacer es investigar si las variantes en el gen que codifica la enzima encargada del metabolismo de un fármaco condiciona dicho metabolismo de ese individuo y poder categorizarlo en su respectivo tipo de metabolizador. 6  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz Hasta ahora hemos estudiado algunas de las particularidades clínicas de la superfamilia de las CYP, centrándonos específicamente en CYP2D6 y su repercusión en la terapia con Tamoxifeno y Ondansetrón, pero es importante recordar que existen muchas otras enzimas implicadas en la metabolización de fármacos que no pertenecen a la superfamilia de las CYP. Por ello vamos a estudiar otros dos casos de familias génicas no pertenecientes a esta superfamilia y que tienen una implicación clave en algunas terapias, concretamente UGT y DPYD 4. FAMILIA UGT: implicación en la terapia con Irinotecán El irinotecan es un inhibidor específico de las ADN topoisomerasa de tipo I. A modo de recordatorio, las topoisomerasas cumplen una función esencial la replicación y transcripción del material genético pues actúan aliviando la tensión generada por la formación de la horquilla de replicación. De esta forma, el irinotecan frena la división celular al inhibir las topoisomerasas implicadas en la replicación del ADN (fármaco antineoplásico). Por ello este medicamento es usado en tratamientos contra el cáncer, concretamente cáncer colo-rectal, pues evita la multiplicación de las células cancerígenas, que entran en apoptosis. Sin embargo, también tiene un gran efecto destructivo sobre el tracto gastrointestinal, al evitar la renovación de las células que componen el epitelio digestivo. Metabolismo del Irinotecan Una vez entra al organismo, el irinotecan es metabolizado por enzimas carboxilesterasas liberando así su principio activo denominado SN-38, el cual ejerce su función bloqueando la topoisomerasa I. Posteriormente la excreción de SN-38 depende de dos enzimas hepáticas denominadas UGT1A1 y UGT1A7 (UDT-glucuronosiltransferasas), pertenecientes a la familia génica UGT, las cuales actúan incorporándose una molécula de ácido UDP-glucurónico a SN-38, por lo que pasa a estar glucuronizado (ahora denominado SN-38G) de manera que ya no es activo y es excretado junto con los jugos biliares. 7  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz *Nota: Como dato, el nombre de todas las enzimas que llevan a cabo metabolización en fase II (TPMT, UGT, NAT, GST …) termina en “T”, letra que proviene de la abreviación del término “transferasa”, pues la acción de estas enzima se basa en transferir grupos químicos desde un cofactor al sustrato (ya sea metilación, adición de grupos hidroxilo, etc.). 4.1 Expresión del gen UGT1A1: Toxicidad del Irinotecan Dado que la inactivación de este fármaco depende en gran medida de la actividad de la enzima UGT1A1 (también de la UGT1A7 pero vamos a centrarnos en esta variante) debemos estudiar si existen variantes genéticas descritas en la población que afecten a la actividad de dicha enzima para predecir posibles efectos sobre el paciente. En este caso, encontramos que existe una variación muy bien caracterizada de este gen que afecta, no a la región codificante, sino a la caja TATA** localizada en el promotor del gen. De tal forma que vamos a diferenciar dos alelos en función de la variante que presenten: - Alelo de expresión normal (UGT1A1*1): contiene 6 repeticiones de la secuencia TA en el promotor - Alelo de expresión reducida (UGT1A1*28): contiene 7-8 repeticiones de la secuencia TA en el promotor 8  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz **Nota: la caja TATA es una secuencia localizada dentro del promotor de algunos genes que se caracteriza por la repetición de timina y adenina. En un sitio de unión para los factores de transcripción y por tanto es esencial en la expresión génica Este aumento en la repetición de la secuencia TA provoca una disminución en la expresión génica de esa variante con respeto a la normal, lo que se traduce en una menor cantidad de la enzima UGT1A1 presente en el organismo. Por lo que los individuos con dicha variante en su genoma metabolizarán el SN-38 más lentamente, esto quiere decir que la terapia va a ser eficaz pero puede resultar tóxico ya que el fármaco permanecerá en su sistema más tiempo, por lo que se debe regular su dosis. De igual manera que con el gen CYP2D6, podemos categorizar a los pacientes en función de la velocidad con la que metabolizan el fármaco (SN-38) atendiendo a los alelos que presenten para el gen UGT1A1 y, posteriormente, ajustar la dosis para dicho paciente. En la siguiente imagen se muestra la clasificación establecida por PharmGKB y su consiguiente recomendación terapéutica. 5. FAMILIA DPYD: metabolismo del 5-Fluorouracilo El 5-Fluorouracilo o 5-FU, es un fármaco cuya estructura química se basa en una molécula de uracilo con un átomo de flúor en su posición 5. Esta estructura le permite actuar como un análogo de 9  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz pirimidina, esto quiere decir que dado que su estructura química es tan similar a la de las bases pirimidínicas, como la citosina, timina o uracilo; va a poder interactuar con las mismas enzimas que dichas moléculas. Una vez el 5-FU entra en el organismo es metabolizado por la maquinaria enzimática encargada de sintetizar nucleótidos, dando como resultado FdUMP (desoxifluorouridina monofosfato). Llegados a este punto, el fármaco puede actuar por dos vías: 1. El FdUMP actúa inhibiendo la actividad de la enzima Timidilato sintetasa (TYMS). Esta enzima es clave en la síntesis de nucleótidos de timina, en condiciones normales actúa metabolizando dUMP (desoxiuridina monofosfato) en dTMP (desoxitimidina monofosfato), molécula precursora de dTTP (desoxitimidina trifosfato) el cual es usado para la síntesis de ADN. Pero al unirse FdUMP en su centro activo, la enzima queda inhibida por lo que se disminuye significativamente la síntesis de nucleótidos de timina. Al inhibir la producción de una de las 4 bases fundamentales del ADN se detiene la replicación y la proliferación celular. 2. Incorporación directa en el ADN y ARN. El FdUMP puede pasar a FUTP (fluorouridina trifosfato) e incluirse en el ARN, o a FdUTP (desoxifluorouridina trifosfato) e incluirse en el ADN. Esto se debe a que si existe un exceso de estas moléculas las polimerasas son capaces de incluirlas en las cadenas como cualquier otro nucleótido. A su vez, estas anomalías en la secuencia de ADN son reconocidas por la maquinaria de reparación, la cual puede llegar a desencadenar apoptosis si el daño detectado es muy grande Dada su gran capacidad antineoplásica, el 5-FU es usado como tratamiento para diversos procesos tumorales. *Nota: recordar que para que un nucleótido pueda ser usado para la síntesis de ADN debe encontrase en su forma Trifosfato Esta imagen resume todo el proceso: (recordar que los mecanismo de acción explícitos del fármaco no son relevantes de cara al temario de la asignatura) 10  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz Eliminación de 5-FU del organismo El 5-FU es eliminado del organismo principalmente gracias a la DPYD (Dihidropirimidina deshidrogenasa), una enzima hepática de fase I implicada en el catabolismo de bases pirimidínicas, que degrada el 80% del 5-FU antes de que pase a FdUMP y pueda interactuar con el material genético. De esta forma, si administramos al paciente una dosis de 100 mg de 5-FU, únicamente 20 mg se mantiene activos 4.1 Expresión del gen DPYD: Toxicidad del 5-Fluorouracilo Dado que la eliminación del 5-FU está ligada a la actividad de la enzima DPYD, las variantes genéticas que pueda presentar el gen que codifica esta proteína afectarán a la dosis que se le debe administrar al paciente. En el caso del gen DPYD, existe una variante bien caracterizada en la población que afecta al primer nucleótido de la secuencia del intrón número 14. Cabe destacar que las secuencias de inicio y final de los intrones son clave para que se interprete a los intrones como tales y sean eliminados durante el splicing. Por lo tanto esta variante nos da dos posibles alelos: - Alelo G: El primer núcleo de la secuencia del intrón 14 es G. Esta es la variante normal, en la cual el la maduración del ARN se desarrolla de manera adecuada y da lugar a una proteína funcional - Alelo A: El primer núcleo de la secuencia del intrón 14 es A. Es una variante patogénica, en la cual el cambio de G por A, provoca un fallo en el proceso de splicing que conduce a la pérdida del exón 14 en el ARNm. Esta alteración da lugar a una proteína inactiva 11  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz Dada esta posible variante en el gen DPYD acarrea un grave riesgo de intoxicación, a los pacientes son tratados con 5-FU se les realiza un estudio genético en busca de estas posibles alteraciones en su genoma, y se adapta la dosis en función del genotipo que presenten. Los genotipos posibles son: Destacar que la homocigosis para el alelo A no solo acarrea unas determinadas características de respuesta a fármacos, sino que también implica la aparición de un déficit cognitivo. COMI X 1. Un caso clínico en la que un profármaco para la epilepsia se activa con una enzima y se ha encontrado una mutación del alelo en la que G tiene una actividad enzimática para esa en concreto normal y el alelo A tiene una actividad enzimática más lenta. Además un antidepresivo inhibe la actividad de la enzima. Indique cuál de las siguientes afirmación es cierta en relación a la superfamilia de marcadores farmacogenéticos CYP: a. En humanos existen 44 familia y 18 subfamilias CYP450 (hemoproteínas con absorbancia a 450 nm) b. CYP1, CYP2 y CYP3 metabolizan el 10% de los fármacos. c. Codifican monooxigenasas involucradas en la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos, además de metabolizar fármacos d. Todas son ciertas 12  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz 2. Dado un gen que presenta dos alelos 1* y 2*, siendo este segundo con mayor expresión y mayor metabolismo de proteínas, indique la/s correcta/s: a. Para homocigotos 2* dosis menor b. Para heterocigotos 1*/2* dosis mayor c. Para homocigotos 1* dosis normal d. Para heterocigotos 1/2 cambiar fármaco e. Para heterocigotos 1*/2* menor dosis 3. La metabolización y eliminación de un fármaco activo depende de la enzima codificada por el gen GD72Y. Dicho gen presenta una variante bialélica: el alelo normal GD72Y*1 y el alelo mutado GD72Y*2. Se ha demostrado que el alelo GD72Y*2 implica menor nivel de expresión del gen y síntesis de proteína respecto al alelo GD72Y*1, Seleccione de las siguientes opciones cuál sería la estrategia terapéutica más adecuada, teniendo en cuenta que a los individuos homocigóticos *1/1 se les administra una dosis estándar de fármaco. Seleccione una o más de una: a. A los individuos haploides *2 se les administra el doble de dosis de fármaco. b. A los individuos heterocigóticos *1/2 se les administra una dosis reducida de fármaco. c. A los individuos homocigóticos *2/2 se les administra una dosis cuatro veces mayor de fármaco. d. A los individuos haploides *1 se les administra una dosis estándar de fármaco. e. A los individuos heterocigóticos *1/2 se les administra el doble de dosis de fármaco 4. En base a la eficacia y toxicidad de un fármaco activo se pueden clasificar a los pacientes en varios tipos de metabolizadores. Seleccione la respuesta correcta: a. Los metabolizadores intermedios tienen alelos de actividad nula, y en ellos el fármaco presenta una alta eficacia y alta toxicidad. b. Los metabolizadores rápidos tienen alelos con actividad aumentada, y en ellos el fármaco presenta una baja eficacia y baja toxicidad. c. Los metabolizadores lentos tienen alelos con actividad disminuida, y en ellos el fármaco presenta una alta eficacia y baja toxicidad. d. Los metabolizadores intermedios tienen alelos con actividad disminuida, y en ellos el fármaco presenta una baja eficacia y alta toxicidad. e. Los metabolizadores normales tienen alelos activos, y en ellos el fármaco presenta una baja eficacia y baja toxicidad. 5. El metabolismo que presenta un individuo para eliminar el principio activo de un fármaco condiciona la eficacia y toxicidad de la terapia. Seleccione una o más de una: a. Los metabolizadores intermedios tienen alelos de actividad disminuida, y en ellos el fármaco presenta una eficacia adecuada pero con riesgo de padecer reacciones adversas. b. Los metabolizadores normales tienen alelos activos, y en ellos el fármacos presenta una baja eficacia y alta toxicidad. c. Los metabolizadores lentos tienen alelos de actividad nula, y en ellos el fármaco puede resultar efectivo pero el riesgo a padecer efectos adversos es elevado. 13  Comisión 21 05/12/2024 Comisionista 1: Gabriela Carrillo Pérez Correctora: Érika Saray Padilla León Comisionista 2: Samuel Baños Pestano Genética Humana Docente: Fabián Lorenzo Díaz d. Los metabolizadores rápidos tienen alelos activos, y en ellos el fármaco presenta una alta eficacia y alta toxicidad. e. Los metabolizadores rápidos tienen alelos muy activos, y en ellos el fármaco no resulta efectivo y el riesgo a padecer efectos adversos es elevado. Respuestas: 1D, 2AC, 3B, 4B, 5AC 14