2025 Serbest Radikal Reaksiyonları ve Antioksidanlar PDF

SERBEST RADİKALLER ve ANTİOKSİDANLAR Prof. Dr. Murat Kaçmaz SERBEST RADİKALLER  TANIM SR ler, bir veya daha fazla ortaklanmamış elektron içeren yüklü (+, -) veya yüksüz, organik veya inorganik atom veya moleküllerdir. Ortaklanmamış elektronlarından dolayı oldukç...

SERBEST RADİKALLER ve ANTİOKSİDANLAR Prof. Dr. Murat Kaçmaz SERBEST RADİKALLER  TANIM SR ler, bir veya daha fazla ortaklanmamış elektron içeren yüklü (+, -) veya yüksüz, organik veya inorganik atom veya moleküllerdir. Ortaklanmamış elektronlarından dolayı oldukça reaktiftirler. Diğer moleküllerden ya elektron alarak (redüktan: indirgeyici) veya onlara elektron vererek (oksidan: yükseltgeyici) olarak devranırlar. Ortaklanmamış elektron üst kısma yazılan bir ( ) simgesiyle gösterilir.  BİYOMEDİKAL ÖNEM Serbest radikaller, normal şartlar altında vücutta sürekli bir şekilde oluşurlar. Nükleik asitlere, proteinlere, hücre membranındaki lipitlere ve plazma lipoproteinlerine zarar verirler. Bu zarar kanserle, aterosklerozla, koroner arter hastalığıyla ve otoimmun hastalıklarla sonuçlanabilir.  Epidemiyolojik ve laboratuvar çalışmalarla koruyucu antioksidan besinler olan Selenyum, C ve E vitamini, β-karoten ve diğer karotenoidler, bitkilerden elde edilen çeşitli polifenolik bileşikler tesbit edilmiştir.  Bazı insanlar bir veya daha fazla antioksidanı supplement (destek) olarak alır. Fakat çalışmalar defisitli/defektli (eksik) olan insanlar hariç, bu desteklerin çok az işe yaradığını gösterir. Daha kötüsü, destek alanlarda E vitamini ve β-karotenin mortalitede artış yaptığı gösterilmiştir. Serbest Radikal Reaksiyonları Zincir Reaksiyonlardır Serbest Radikaller ortaklanmamış elektronları yüzünden oldukça reaktif moleküler türlerdir. Ömürleri çok kısadır: 10-9-10-12 sn. Kararlı hale gelmek için saldırırlar; kendileri kararlı hale geldikleri anda, elektron alışverişi yaptıkları molekül kararsız hale gelir. Bu yol, zincir sonlanana kadar devam eder.  Serbest Radikallerin reaksiyonlarının sonlanmasının bir başka yolu, iki serbest radikalin elektronlarını paylaşmalarıdır. Çok kısa yarı-ömürleri olduğu ve dokuda az bulundukları için bu nadir olur.  Biyolojik sistemlerde en zararlı radikaller, «Reaktif Oksijen Türleri: ROS» de denen oksijen radikalleridir. Özellikle süperoksit (O2 -), hidroksil (OH ) ve perhidroksil (O2H ). Oksijen radikalleri ile olan doku hasarı Oksidatif Hasar olarak isimlendirilir. Oksidatif hasardan koruyan faktörlere de Antioksidanlar denir.  Radikaller DNA’ya, Proteinlere ve Lipitlere Zarar Verir Radikaller DNA bazlarıyla etkileşime girdiklerinde oluşan kimyasal değişiklikler, tamir edilmedikleri takdirde kalıtsal olarak yeni hücrelere aktarılırlar. Hücre membranlarındaki ve plazma lipoproteinlerindeki doymamış yağ asitlerinin radikal hasarı, lipit peroksidasyonlar oluşturur. Devamında oluşan hayli reaktif dialdehitler kimyasal olarak modifiye nükleik asit bazlara ve proteinlere önderlik eder.  Proteinler de radikallerle etkileşime girerek direkt kimyasal modifikasyona uğrayabilirler. Proteinlerdeki tirozin bakiyelerinin oksidatif hasarı dihidroksifenilalanin (DOPA) oluşturur, bu da nonenzimatik reaksiyonlara uğrayarak oksijen radikallerinin daha ileri formlarını oluşturur.  ÖLÇME Total vücut radikal yükü lipit peroksidasyon ürünleri ölçülerek hesaplanabilir. Lipit peroksidasyonu oluşan diradikaller TioBarbitürikAsit reaksiyonuyla ölçülebilir ve TioBarbitürikAsit ile Reaksiyon veren Substances (maddeler) olarak bildirilir: TBARS.  Radikal Hasar Mutasyon, Kanser, Otoimmun Hastalık ve Ateroskleroza Sebep olur Overler ve testislerdeki hücrelerde oluşan radikal hasarı, mutasyonlara ve devamında kansere sebep olabilir. Proteinlerdeki aminoasitler ya direkt olarak radikal etkiyle ya da oluşan radikallerin indüklediği lipit peroksidasyon ürünleriyle reaksiyonun bir sonucu olarak immun sistem tarafından tanınamayan proteinlere dönüşürler.  Örnek, plazma LDL’lerindeki (düşük dansiteli lipoprotein) lipit veya proteinlerin kimyasal modifikasyonları sonucu, karaciğer LDL reseptörleri tarafından tanınamayan dolayısıyla karaciğer tarafından temizlenemeyen anormal LDL ler oluşur. Modifiye LDL ler makrofajların süpürücü reseptörleriyle toplanır ve temizlenmeye çalışılır, damar endotelinin altında birikirler: ATEROSKLEROTİK PLAK. Vücutta Oksijen Radikali Kaynakları SR’ler enzimatik ve nonenzimatik olarak hücrelerde sürekli olarak oluşturulur. SR oluşturan enzimatik reaksiyonlar: solunum zinciri, fagositoz, prostaglandin sentezi ve sitokrom P-450 sistemidir. SR oluşturan nonenzimatik reaksiyonlar: oksijen ile organik bileşiklerin nonenzimatik reaksiyonları ve iyonizan reaksiyonlar.  İyonizan Radyasyon (X-Ray ve UV), suyu parçalayarak hidroksil radikali oluşturur. Geçiş Metal İyonları (Cu+, Co+2, Ni+2 ve Fe+2) oksijen veya hidrojen peroksitle nonenzimatik olarak reaksiyona girerek hidroksil radikali oluştururlar. Nitrik Oksit (NO: EDRF) in kendisi bir radikaldir. Daha önemlisi, süperoksitle reaksiyona girerek peroksinitrit oluşturur. SR ler üç yolla meydana gelir: 1. Kovalent bağlı normal bir molekülün, herbir parçasında ortak elektronlardan birisinin kalarak homolitik bölünmesi: X:Y → X + Y 2. Normal bir molekülden tek bir elektronun kaybı veya bir molekülün heterolitik bölünmesi. Heterolitik bölünmede kovalent bağı oluşturan her iki elektron, atomların birinde kalırlar (böylece SR ler değil iyonlar meydana gelir): X:Y → X: - + Y + 3. Normal bir moleküle tek bir elektronun eklenmesi: A + e- → A -  Serbest radikaller normal şartlar altında vücutta sürekli olarak oluşurlar. Biyolojik sistemlerde SR ler en fazla elektron transferi sonucu meydana gelirler. Cu+, Co+2, Ni+2 ve Fe+2 gibi geçiş metal iyonları, oksijen ve H2O2 ile nonenzimatik reaksiyonlarla OH radikalleri oluşturdukları için SR oluşumunda önemli rol oynarlar.  SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ ve REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ Biyolojik sistemlerdeki en zararlı serbest radikaller, oksijen radikalleridir (Reaktif oksijen türleri=ROT= ROS).  oksijen Oksijenin elektronları o şekilde dağılmışlardır ki bu elektronlardan iki tanesi eşleşmemiştir. Bu yüzden oksijene ‘diradikal’ de denir. Oksijen bu özelliği sayesinde diğer SR lerle kolayca, radikal olmayan maddelerle daha yavaş reaksiyona girer. Oksijen en sonunda suya indirgenene kadar kısmi redüksiyonla çok sayıda yüksek derecede reaktif ürünler oluşabilir.  süperoksit radikali Hemen hemen tüm aerobik hücrelerde oksijenin bir elektron alarak indirgenmesi sonucu, serbest süperoksit radikal anyonu (O2 -) meydana gelir: Süperoksit yapı olarak bir SR olmakla birlikte, kendisi direkt olarak zarar vermeyip, hidrojen peroksit kaynağı ve geçiş metalleri iyonlarının indirgeyicisi olması dolayısıyla önemlidir.  Süperoksit oluşumunun başlıca yerlerinden biri, mitokondriyal elektron transport zincirindeki CoQ’dur.  hidrojen peroksit (H2O2) Moleküler oksijenin çevresindeki moleküllerden iki elektron alması veya süperoksitin bir elektron alması sonucu peroksit oluşur. Peroksit molekülü iki hidrojen atomu ile birleşerek hidrojen peroksiti oluşturur: O2 + 2e- + 2H+ → H2O2 H2O2, membranlardan kolayca geçebilen, uzun ömürlü bir oksidandır. hidrojen peroksit (= H2O2)  Hidrojen peroksit esas olarak süperoksitin dismutasyonu ile oluşur: İki süperoksit molekülü iki proton alarak hidrojen peroksit ve moleküler oksijeni oluştururlar: 2O2 - + 2H+ → H2O2 + O2  NO Nitrik oksit (NO=EDRF=endothelium-derived relaxation factor)’in kendisi bir radikaldir; daha önemlisi süperoksitle reaksiyona girerek peroksinitritler oluşturur. Bu da hidroksil radikallerine dönüşür.  NO, tıpkı oksijen gibi hayat için hem vazgeçilmez hem de toksiktir. NO’in eşleşmemiş elektronu, bir başka eşleşmemiş elektronu bulunan Fe+3 gibi diğer bileşiklere bağlanabilir. NO, gaz formunda bulunur. Sitozol ve lipit membranlardan diffüze olur.  NO, düşük konsantrasyonlarda bir nörotransmitter veya bir hormon gibi fizyolojik etkiler gösterirken, yüksek konsantrasyonlarda oksijen veya süperoksit ile birleşerek hem azot hem de oksijen bulunduran toksik türler oluşturur: RNOS. RNOS, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklardan ve Romatoid Artrit gibi inflamatuar hastalıklardan sorumlu tutulur.  Haber-Weiss reaksiyonu Hidrojen peroksit bir SR olmadığı halde ROT içinde değerlendirilir, çünkü süperoksit ile reaksiyona girerek en reaktif ve zararlı serbest oksijen radikali olan hidroksil radikaline yıkılabilir: H2O2 + O2 - → OH + OH- + O2  Fenton reaksiyonu Bu reaksiyon katalizörsüz (yavaş) veya demirle katalizörlü (hızlı) olabilir: Önce ferri demir (Fe+3), süperoksit tarafından ferro demire (Fe+2) indirgenir; daha sonra bu ferro demir kullanılarak “Fenton reaksiyonu” ile hidrojen peroksitten OH ve OH- üretilir: O2 - + Fe+3 → O2+Fe+2 Fe+2 + H2O2 → Fe+3+ OH- + OH ----------------------------------------------------------- H2O2 + O2 - → OH-+ OH + O2  hidroksil radikali Geçiş metallerinin varlığında hidrojen peroksitin indirgenmesiyle (Fenton reaksiyonu) meydana gelir. Suyun yüksek enerjili iyonize edici radyasyona maruz kalması sonucunda da hidroksil radikali oluşur: H-O-H → H + OH Son derece reaktiftir. Yarılanma ömrü çok kısa olmasına rağmen oluştuğu yerde büyük hasar yapar.  SERBEST RADİKALLERİN KAYNAKLARI BİYOLOJİK KAYNAKLARI: Aktive olmuş fagositler (respiratory burst) Antineoplastik ajanlar: nitrofurantoin, bleomisin, doksorubisin ve adriamisin Radyasyon Alışkanlık yapan maddeler (alkol, uyuşturucu) Çevresel ajanlar (sigara dumanı, pestisitler, solventler, kirli hava, anestezikler, aromatik hidrokarbonlar) Stres (streste katekolaminler artar, bunların oksidasyonuyla SR ler meydana gelir.  İNTRASELLÜLER KAYNAKLARI: Küçük moleküllerin otooksidasyonu: tioller, hidrokinonlar, katekolaminler, flavinler, antibiyotikler Enzimler ve proteinler: ksantin oksidaz, hemoglobin Mitokondrial elektron transportu Endoplazmik retikulum ve nükleer membran elektron transport sistemleri (sitokrom p-450)  Peroksizomlar: oksidazlar, flavoproteinler Plazma membranı: lipooksijenaz, prostaglandin sentetaz, fagositlerde NADPH oksidaz, lipit peroksidasyonu Oksidatif stres yapıcı durumlar: iskemi, travma, intoksikasyon İÇ KAYNAKLAR Mitokondri Ksantin Oksidaz Peroksizomlar İnflamasyon Fagositoz Araşidonat Yolu Egzersiz İskemi/Reperfüzyon Harabiyeti DIŞ KAYNAKLAR Sigara Çevre Kirliliği Radyasyon Bazı İlaçlar, Pestistler Endüstriyel Çözücüler Ozon  FAGOSİTOZ ve RESPIRATORY BURST (SOLUNUMSAL PATLAMA) -MİTOKONDRİ DIŞINDAKİ OKSİJEN TÜKETİMİNDE PATLAMA- (aktive makrofajların solunumsal patlaması) Fagositik lökositler çeşitli biyolojik hedeflerin parçalanmasına ve hasarına yarayan, enfeksiyona karşı vücudun hücresel cevabını başlatan hücrelerdir. Fagosite edilen bakteri, respiratory burst ürünlerinin toksik etkisiyle öldürülür. Bu oksidan ürünler süperoksit anyonu, hidrojen peroksit, hidroksil radikali ve halid oksidasyon ürünleridirler. Halid (halojenür): bir kısmı halojen atom diğer kısmı radikal olan ikili bileşik.  Solunumsal patlamadan sorumlu olan enzim NADPH oksidaz’dır. Bu bir ektoenzimdir ve plazma membranının dış yüzeyinde bulunur. Fagositik vakuol oluşturmak için plazma membranı invagine olduğunda, enzim iç tarafta kalır ve vakuoler boşluktaki oksijene etki eder: 2O2 + NADPH → 2O2 -+ NADPH+ + H+  ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTEDE SERBEST RADİKALLER -MİYELOPEROKSİDAZ-HİDROJEN PEROKSİT-HALİD SİSTEMİ- Respiratory burst’ün amacı fagositler tarafından mikroorganizmaların yok edilmesinde kullanılabilecek oksidan ajanlar sağlamaktır. Bu oksidan ajanları kullanan mikrobisidal sistemlerden biri miyeloperoksidaz sistemidir. Miyeloperoksidaz aracılı antimikrobiyal sistem, çeşitli bakteri, mantar, virus, mikoplazma, çok hücreli organizmalara etkilidir.  Miyeloperoksidaz, hidrojen peroksit varlığında, florür dışındaki halidlerin (klörür, iyodür, bromür) oksidasyonunu katalizler: H2O2 + X- + H+ → XOH + H2O Hipohalöz asitler olan hipoklorit (HOCl), hipoiyodit (HOI) ve hipobromit (HOBr) ile bunların tuzları güçlü oksidanlardır.  SERBEST RADİKALLERİN ETKİLERİ SERBEST RADİKALLER HÜCRELERİN LİPİT, PROTEİN, DNA, HÜCRE MEMBRANLARI VE PLAZMA LİPOPROTEİNLERİNE ZARAR VERİR.  Mitokondrideki aerobik solunumu ve kapiller permeabiliteyi bozar, hücrenin potasyum kaybını ve trombosit agregasyonunu artırırlar. Proteaz, fosfolipaz, elastaz, siklooksijenaz, ksantin oksidaz, lipooksijenaz gibi litik enzimleri aktifleştirir, alfa-1-antitripsin gibi bazı savunma sistemlerini inaktive ederler.  SR ler bu gibi etkilerinden dolayı çok çeşitli hastalıkların patogenezinde önemli rol oynarlar: Diyabet, koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, psöriasis, romatoid artrit, Behçet hastalığı, çeşitli deri, kas ve göz hastalıkları, kanser ve yaşlılık gibi. ❑Bu hastalıklarda SR lerin sebep mi sonuç mu olduğu tam olarak bilinmemektedir.  OKSİDATİF STRES Serbest radikallere maruz kalma ile antioksidan savunma sistemi arasındaki kritik dengeye sahip metabolizmanın, serbest radikaller lehine bozulması demektir. Ya serbest radikallerin dozajının artmasıyla veya antioksidan savunma mekanizmasının zayıflamasıyla yahut da ikisinin birden varlığıyla oluşur.  Kısa dönemli oksidatif stres, travma, enfeksiyon, ateş, toksinler ve aşırı egzersizle meydana gelir. Bu hasarlı dokular enzim artışına yol açar (ksantin oksidaz, lipooksijenaz). Böylece uzun vadede diabetes mellitus, yaşa bağlı göz hastalıkları ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklar oluşur.  Oksidatif Stres ve Hastalıklar Ateroskleroz, inflamasyon, bazı kanserler ve yaşlanma süreci oksidatif stresten kaynaklanır. Oksidatif stres artrit, vaskülit, solunum hastalıkları ve lupus eritematosus gibi inflamatuar hastalıklara, kalp hastalığı, strok (inme), bağırsak iskemisi gibi iskemik hastalıklara, hemokromatozis, AIDS, amfizem, mide ülseri, hipertansiyon, preeklampsi, nörolojik hastalıklar (Alzheimer, Parkinson, musküler distrofi) gibi hastalıklara sebebiyet verebilir.  Kardiyovasküler Hastalıklar Damar duvarındaki endotelyal hücreler, düz kas hücreleri ve makrofajlardan oluşan üç önemli hücre tipinin oluşturduğu serbest radikaller, lipit peroksidasyon yaparlar. Okside olmuş lipitlerin yüksek seviyeleri kan damarlarında hasar oluşturur; bu da köpük hücrelere ve plaklara neden olur. Okside LDL, plaklar oluşturur ve sitotoksik olduğu için endotelyal hücreleri harap eder. Beta karoten ve E vitamini gibi antioksidanlar çeşitli kardiyovasküler hastalıkları önlemede hayati rol oynarlar.  Kanser Süperoksit anyonu, hidrojen peroksit, hidroksil radikali, nitrik oksit ve onların metabolitleri gibi reaktif oksijen ve nitrojen türleri kanser oluşumunda ve ilerlemesinde rol alırlar. DNA hasarını indükleyerek, mutasyon ve transformasyonlar oluştururlar, bu da kanser yapar. Beta karoten, E vitamini ve C vitamini kanseri önlemede etkilidir.  Yaşlanma Oksidatif stres arttıkça yaşlanma hızlanır. Serbest radikalleri veya oluşma hızlarını yavaşlatmak yaşlanmayı da yavaşlatır. Antioksidan besinlerle beslenmek bu süreci yavaşlatmada destekleyicidir. ANTİOKSİDANLAR  Bir antioksidan, bir elektron bağışlama suretiyle saldırgan bir serbest radikali kararlı hale getirerek onu nötralize eden, böylece serbest radikalin zarar verme kapasitesini azaltan moleküldür. Antioksidanlar hücre hasarını geciktirir veya inhibe eder. Bu düşük molekül ağırlığı olan antioksidanlar serbest radikallerle karşılıklı etkileşime girerek, zincirleme reaksiyonu emniyetli bir şekilde sonlandırırlar.  Glutatyon, ubiquinol ve ürik asit gibi bazı antioksidanlar, normal metabolizma esnasında üretilirler. Diğer antioksidanlar diyetle alınır. Serbest radikallerle başa çıkmaya çalışan enzimsel antioksidanların varlığına ilave olarak, ana antioksidanlar besinlerle alınan E vitamini (alfa tokoferol), C vitamini (askorbik asit) ve Beta karoten mikronutrientleridir.  Antioksidan Savunma Sistemi Çeşitleri Antioksidanlar radikal yok edici, hidrojen bağışlayıcı, elektron bağışlayıcı, enzim inhibitörü, sinerjist ve metal şelatı yapan ajanlar olarak görev yapabilirler.  Antioksidan Savunma Sistemi Mekanizmaları İki temel mekanizma: 1. Antioksidanın mevcut sistemdeki serbest radikale bir elektron verdiği zinciri kırma… 2. Reaktif oksijen/nitrojen türlerini başlatanları, zincir başlatan katalistleri uzaklaştırarak sistemi söndürme (sekonder antioksidan)… Ayrıca antioksidanlar tamir etmede ve yeniden antioksidan oluşturmada görev yaparlar. Memeli hücrelerinin mitokondri ve sitozollerinde bulunan proteolitik enzimler olan proteinazlar, proteazlar ve peptidazlar proteinleri tanır, degrade eder, modifiye eder ve okside proteinlerin birikmesini önlerler. Glikozilazlar ve nükleazlar DNA’yı tamir ederler.  Hücreler antioksidan enzimlerin ortak çalışması ile oksidatif stresten korunurlar. Süperoksit Dismutaz detoksifikasyonun ilk basamağında çalıştıktan sonra devreye çeşitli peroksidazlar girer ve hidrojen peroksiti suya indirgeyene kadar çalışır ve en sonunda hidrojen peroksiti uzaklaştırmış olurlar.  ANTİOKSİDAN SAVUNMA SİSTEMLERİ -ANTİOKSİDANLAR: 1. Doğal (endojen) antioksidanlar -enzimler -enzim olmayanlar 2. Eksojen antioksidanlar (İlaçlar) 3. Gıda antioksidanları  Doğal (endojen) antioksidanlar (enzimler) Mitokondrial sitokrom oksidaz sistemi Süperoksit dismutaz Katalaz Glutatyon peroksidaz Glutatyon-S-transferaz Hidroperoksidaz  Doğal (endojen) antioksidanlar (enzim olmayanlar) ❖Lipit fazda bulunanlar: alfa-tokoferol (E vitamini) beta-karoten (A vitamini) ❖Sıvı fazda bulunanlar: askorbik asit, melatonin, ürik asit, sistein, seruloplazmin, transferrin, laktoferrin, miyoglobin, hemoglobin, ferritin, metiyonin, albumin, bilirubin, glutatyon  Eksojen antioksidanlar (ilaçlar) Ksantin oksidaz inhibitörleri: tungsten, allopurinol, folik asit NADPH oksidaz inhibitörleri: lokal anestezikler, kalsiyum kanal blokürleri, NSAİ (nonsteroid antiinflamatuar). Rekombinant SOD Trolox-C: E vitamini analogu GSH-Px aktivitesini artıranlar: NAS (N-asetil sistein) Sitokinler: TNF ve IL-1 Barbituratlar Demir şelatörleri  İLAVE GIDA ANTİOKSİDANLARI Gıdaların raf ömürlerini artırırlar. Ascorbic acid (E300): Doğal antioksidan Tokoferoller (E306): Doğal antioksidan Bütile hidroksianizol (BHA) (E320): Sentetik antioksidan. Bütile hidroksitoluen (BHT) (E321) : Sentetik antioksidan. BHA ile aynı işi görür. Propil gallat (E310): Sentetik antioksidan. Sıvı ve katı yağlarda kullanılır.  Allicin Sarımsaktan elde edilen organosülfür bileşiğidir; yağlı ve hafif sarı bir renktedir. Sarımsak ezildiğinde allinaz enzimi, alliin’i allicin’e çevirir. Taze sarımsağın kokusundan sorumlu olan allisin, kısa sürede diğer sülfür içeren bileşiklere dönüşür. Enfeksiyonu önlemedeki etkisi net değildir.  Hesperidin Turunçgillerin iç kısmındaki beyaz bölgede bulunur. Bir biyoflavonoiddir. Varis, hemoroid ve venöz staz gibi damar hastalıklarında inflamasyonu azalttığı düşünüldüğünden kullanılması tavsiye edilir.  Likopen Parlak kırmızı bir karotenoid pigmenttir, domates ve diğer kırmızı meyvelerde (karpuz, greyfurt, kuşburnu vb.) bulunur. Likopen insan vücudunda bulunan en yaygın karotenoiddir ve en güçlü karotenoid antioksidanlardan biridir.  Domatesin pişirilmesi sonucu kullanılabilir likopen oranı artar. Likopen suda çözünmediği için ve bitkisel liflere bağlı durumda olduğu için domatesin yemek için hazırlanması (parçalanması, yağ ile karıştırılması, pişirilmesi) likopenin vücut tarafından kullanılabilirliğini artırır. Likopen yağda çözündüğü için yağ onun sindirim sistemi tarafından emilmesini büyük ölçüde artırır.  Likopen, tekli (singlet) oksijeni etkisiz kılan en güçlü karotenoiddir. Mor ötesi ışınların meydana getirdiği tekli oksijen, deri yaşlanmasının başlıca nedenidir.  Likopenin sık kullanımının kalp damar hastalığı, kanser (özellikle prostat kanseri), diyabet, osteoporoz ve hatta erkeklerde kısırlık riskini azalttığı yönünde bulgular vardır. Likopen özofagus, kolorektal ve ağız kanseri riskini azaltabilir.  Resveratrol Başta üzüm olmak üzere pek çok farklı bitkide varolan doğal bir fitoaleksindir. Fitoaleksinler, bitkilerde UV ışını, hasar ve infeksiyonlara karşı gelişen ikincil yapılardır. Resveratrol, bitkilerde özellikle kırmızı üzümde, yer fıstığında ve ananasta yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Resveratrol, siyah üzümün soğuk hava koşulları, mantar enfeksiyonları gibi etkenlere bağlı olarak kendini korumak için ürettiği bir maddedir.  Fransız Paradoksu (doymuş yağ ve kolesterol içerikli beslenmeye rağmen kalp hastalıklarının çok az olması) için resveratrol çok araştırılmıştır. Üzüm kabuğunda bulunan resveratrolün güçlü antioksidan özelliği E vitamininden 50 kat, C vitamininden ise 30 kat daha fazladır.  Diğer tüm fenolik bileşikler gibi, antioksidan aktivitesi olduğu düşünülür. Bu sayede, reaktif oksijen türevleri temizlenir, DNA hasarına engel olunur ve hücre membranında lipid peroksidasyonu önlenir.  Anti-aging etkilidir; yaşlanmayı yavaşlatıcı hatta yaşam süresini uzatıcı etkisi olduğu düşünülmektedir. Bu etkiyi, insülin sensitivitesini artırması, sirtuin geninin (SIRT) enzimatik aktivitesini artırıcı etkisi, ayrıca mitokondri sayısını artırıcı etkisi ve antioksidan etkisi ile gerçekleştirmektedir.  İnflamasyon karşıtı etkisi ile doku hasarı ve hücresel proliferasyonu baskılar. Cild yapısını korur. Karaciğerden lipoprotein üretimi ve sekresyonunu baskılayıcı etkisi saptanmıştır. Kan yağlarını düşürücü etkisi saptanmıştır. Karaciğer hücre kültürü çalışmalarında, kırmızı üzümün hepatik LDL reseptör aktivitesini artırdığı da saptanmıştır.  Anti-aterojenik (damar sertliğini önleyici) etkinin; artmış metabolik hız, antioksidan etkinlik, azalmış lipid peroksidasyonu sonucu olabileceği düşünülmektedir. Vücut ağırlığının düzenlenmesine yardımcı olur. Bir polifenol olan resveratrolün, vasküler tonus düzenleyici ve anti-platelet etkileri saptanmıştır.  Kuersetin En yaygın flavonoidlerden biridir. Birçok meyve (kırmızı elma) ve sebzede (kırmızı soğan) bulunur. Polifenolik yapısından dolayı serbest radikal süpürücüsü olarak, antioksidan etki gösterir.  Kateşin Çaydaki polifenoller (en fazla bulunan kateşin ve teoflavin), antioksidan ve antiinflamatuar etki yapar. Daha yüksek fenolik bileşikleri olan beyaz ve yeşil çay fermente olmamış çay iken, daha düşük fenolik bileşikleri olan siyah çay ise fermente olmuş çaydır.  Kapsantin Renkli biberlerde bulunur. Beta karoten gibi kapsantin de hidroperoksit oluşumunu baskılar. Diğer karotenoidlere göre daha yavaş parçalanır. Bu yüzden radikal süpürücü etkisi daha uzundur.  Kurkumin Zerdeçal (Hint Safranı) diye bilinir. Köri üretiminde kullanılır. Özofagus kanserini önlemede çok etkilidir. Çok tüketildiği bölgelerde Alzheimer oranları düşük bulunmuştur.  Antosiyanin pH’larına bağlı olarak kırmızı, mor, mavi veya siyah renkte suda çözünür pigmentlerdir. Yaban mersini, ahududu (frambuaz), böğürtlen, çilek, siyah dut, siyah pirinç, patlıcan ve siyah soya fasulyesinde bulunur. Çiçek, yaprak, kök ve meyvelerde bulunur. İn vitro antioksidan özellik göstermesine rağmen in vivo etkileri kesin değildir.  ENZİMATİK ANTİOKSİDANLAR SÜPEROKSİT DİSMUTAZ (SOD) 2 O2 - + 2H+ → H2O2 + O2 Hemen hemen bütün aerobik hücrelerde ve ekstrasellüler sıvıda bulunur. Oksidatif strese karşı primer savunma kabul edilir. SOD, Süperoksit radikalinin, hidrojen peroksit ve moleküler oksijene dönüşümünü katalizler. SOD’nin katalizlemesi, reaksiyonu spontan reaksiyona göre 4000 kat hızlandırır.  SOD aktivitesi yüksek oksijen kullanımı olan dokularda fazladır ve doku pO2 artışı ile artar. SOD fagosite edilmiş bakterilerin intrasellüler öldürülmesinde de rol oynar. Üç major izomeri vardır: Sitozolde Cu-Zn SOD (SOD 1) (hem bakıra hem çinkoya bağlanır, siyanidle inhibe olur), insanlardaki formu budur. Prokaryotlarda mitokondride Fe ve Mn-SOD (SOD 2) (ya demire ya mangana bağlanır, inhibe olmaz) ve ekstrasellüler ortamda nikele bağlı Ni-SOD (SOD3).  Glutatyon Sistemleri Glutatyon, ✓glutatyon redüktaz, ✓glutatyon peroksidaz ve ✓glutatyon-S-transferaz’dan oluşur.  GLUTATYON PEROKSİDAZ H2O2 + 2GSH→GSSG + 2H2O ve ROOH + 2GSH → GSSG + ROH + H2O Hidroperoksitlerin alkollere indirgenmesinden sorumlu, 4 selenyum atomu içeren, sitozolde ve mitokondride bulunan bir enzimdir. –SH grupları da H2O2’yi suya indirger. Peroksizomların dışında üretilen H 2O2’yi uzaklaştırırlar.  Fagositik hücrelerde önemli fonksiyonları vardır: diğer antioksidanlarla birlikte solunum patlaması sırasında fagositlerin zarar görmesini engeller. En az dört farklı izoenzimi vardır GSH-Px 1 en yaygını, GSH-Px 4 en aktifidir.  GLUTATYON (Glutamin-Sistein-Glisin) Antioksidan özelliği sistein içeren kısmının thiol özelliğinden gelir. Diyetle almaya gerek yoktur, vücutta aminoasitlerden sentez edilir. Yaş ilerledikçe azalır.  Redükte glutatyon (GSH), oksitlenerek okside glutatyona (GSSG) dönüşür. Okside glutatyonun tekrar redükte hale gelebilmesi, NADPH’ın kullanılmasıyla mümkün olur. Yani (HMŞ’dan elde edilen) NADPH, SR hasarından korur.  GLUTATYON-S-TRANSFERAZ ROOH + 2GSH → GSSG + ROH + H2O Ksenobiyotiklerin biyotransformasyonunda önemli rol alır. Yabancı maddeleri glutatyondaki sisteine ait -SH grubu ile bağlar; onların elektrofilik bölgelerini nötralize eder ve ürünü daha fazla suda çözünür hale getirir. Selenyumdan bağımsız GSH-Px aktivitesi gösterir.  KATALAZ 2H2O2→2H2O+O2 4 tane hem grubu bulunan, hidrojen peroksiti oksijen ve suya parçalayan bir hemoproteindir. Esas olarak peroksizomlarda lokalizedir. İndirgeyici aktivitesi, hidrojen peroksit, metil hidroperoksit ve etil hidroperoksit gibi küçük moleküllere etki eder, büyük moleküllü lipit hidroperoksitlerine etki etmez.  Katalaz, yüksek peroksizomal içeriği olan karaciğer ve böbreklerde çok aktiftir. İmmun sistem hücrelerindeki katalaz, hücreyi kendi solunumsal patlamalarına karşı korur. MİTOKONDRİYAL SİTOKROM OKSİDAZ 4O2 - + 4H+ + 4e- → 2H2O Solunum zincirinin son enzimidir, süperoksiti detoksifiye eder. Bu reaksiyon fizyolojik şartlarda sürekli cereyan eder; yakıtların oksidasyonu tamamlanır. Süperoksit üretimi aşırı olursa diğer antioksidan enzimler de devreye girer. ENZİMATİK OLMAYAN ANTİOKSİDANLAR C VİTAMİNİ Süperoksit ve hidroksil radikali ile kolayca reaksiyona girerek onları temizler. Antiproteazların oksidan maddeler ile inaktive olmasını engeller. Tokoferoksil radikalinin, alfa-tokoferole redüklenmesini sağlar. İnsanlarda sentez edilemez, diyetle alınmalıdır. *Aynı zamanda oksidandır. E VİTAMİNİ Yapısında bulunan fenolik hidroksil grubuna sahip aromatik halka, vitaminin kimyasal olarak aktif kısmını oluşturur ve antioksidan özelliği bu gruptan kaynaklanır. Mitokondri ve mikrozomlar gibi membrandan zengin hücre fraksiyonlarında bol bulunur. Miyokard membranlarında da yüksek miktarlarda bulunur. KAROTENOİDLER Singlet oksijeni bastırabilir, süperoksit radikalini temizleyebilir, peroksi radikalleri ile etkileşerek antioksidan vazife görür. K VİTAMİNİ K vitamini; ıspanak, lahana, domates, bezelye, hububat gibi bitkisel besinlerde bulunur. Vücutta kanın pıhtılaşmasında ve kemiklerde kalsiyum çökmesinde rol alır. Metabolik ürünleri de zincir kırıcı bir antioksidan etkiye sahiptirler. Bu etki homojen sıvılarda E vitaminine eşit, yumurta sarısı gibi veziküler ortamlarda E vitamininden fazladır. K vitamini metabolitlerinden K-hidroksikinon, sürekli rejenere olabildiğinden güçlü bir antioksidan etkiye sahiptir.  D VİTAMİNİ Membranların antoksidanıdır. UV-B varlığında deriden sentezlenir.  ENZİMATİK OLMAYAN DİĞER ANTİOKSİDANLAR Melatonin (bilinen antioksidanların en güçlüsü): lipofiliktir, bu sayede membranlardan geçerek hücrenin tüm organellerine ve çekirdeğe ulaşabilir. Kan-beyin bariyerini geçebilir. Çekirdeğe ulaşabilmesi DNA’yı oksidatif hasardan koruyabilmesine yaradığı için, diğer antioksidanlara üstündür. OH radikalini temizler. Yaşlanmayla azalır.  Melatonin diğer antioksidanlardan farklı olarak, redoks döngüsüne uğramaz; tekrarlayan redüksiyon-oksidasyon siklusuna girmez. Bir kez okside olunca eski redükte durumuna dönemez. Sabit durumda kalacak serbest radikallerle reaksiyona girecek son ürünler oluşturur. Bu yüzden melatonine terminal (veya suisidal: intihar) antioksidan denir. Ürik asit: Plazmanın antioksidan kapasitesinin yaklaşık yarısını oluşturur. Askorbik asitin insandaki antioksidan özelliğini yerine getirmeye çalışır. Askorbik asit gibi ürik asit de aktif oksijen türlerinin oluşumuna sebep olabilir.  Sistein: Nonesansiyel aminoasittir (malabsorbsiyonda, yaşlılarda ve gelişmekte olan çocuklarda esansiyel olabilir). Sistein bakiyeleri glutatyonun yeniden oluşabilmesini sağlar. Sisteindeki tiol yan zinciri sıklıkla enzimatik reaksiyonlara katılır. N-Asetil Sistein (asetillenmiş sistein bakiyesi), glutatyonun yan ürünüdür.  Albumin: Plazmada bulunan hayli solubl (çözünür) bir proteindir. Osmotik basınçtan ve farklı kompartmanlararası sıvı dağılımından sorumludur. Plazmadaki major ve predominant antioksidandır. Plazmanın antioksidan kapasitesinin %70’ini oluşturur.  Bilirubin: Eritrositlerdeki hemoglobinin dalakta katabolize edilmesinden oluşur. Antioksidan ve antiinflamatuar özellik gösterir.  Seruloplazmin: Fe ve Cu kaynaklı lipit peroksidasyonu inhibe eder. Transferrin: Fe katalizli radikal oluşumunu engeller. Haptoglobin: Serbest Hb’e bağlanarak lipit peroksidasyonunun hızlanmasını önler. Ferritin Sitokinler Demir şelatörleri  Antioksidanlar aynı zamanda pro-oksidan olabilir Askorbat, süperoksit ve hidroksil ile reaksiyona girerek monodehidroaskorbat ve hidrojen peroksit (veya su) oluşturan bir antioksidan olmasına rağmen, aynı zamanda oksijenle reaksiyona girerek süperoksit radikali ve Cu+2 iyonları ile reaksiyona girerek hidroksil radikalleri oluşturur.  C vitamininin antioksidan ve pro-oksidan rolü Antioksidan rolü: Askorbat + O2 - → H2O2 + monodehidroaskorbat Askorbat + OH → H2O + monodehidroaskorbat  C vitamininin antioksidan ve pro-oksidan rolü Pro-oksidan rolü: Askorbat + O2 → O2 - + monodehidroaskorbat Askorbat + Cu+2 → Cu++ monodehidroaskorbat Cu++ H2O2 → Cu+2 + OH + OH-  Karoten akciğer ve diğer kanserler için koruyucudur. Ancak β-karoten desteği alan akciğer ve diğer kanser hastalarında ölüm oranlarında artış gözlemlenmiştir. Bunun sebebi: düşük parsiyel oksijen basıncı durumları altında (çoğu dokuda) antioksidan olan β- karoten, yüksek parsiyel oksijen basıncında (akciğerlerde) otokatalitik pro-oksidan olarak çalışır. Bu yüzden lipit ve proteinlere radikal hasarı başlatır.  E vitamini ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar için koruyucudur. Ancak yüksek doz (supplement: destek) E vitamini alanlarda mortalitede artış gözlemlenmiştir. Bunun sebebi: E vitamininin kendisinin uzun ömürlü radikaller oluşturmasıdır.