Fiche de cours N°1 Immunologie-Hématologie PDF 2023-2024

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Révisions : s sy J Révisions : e UNIVERSITÉ UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL DE PARIS LAS3 2022 2023 - 2023 - 2024 UE – Immunologie-Hématologie Fiche de cours N°1 Introduction et Rappels ACTUALISATION PLAN I. Le système immunitaire a t s II. III. Polyarthrite rhumatoïde Les lymphocytes fon IV. Gestation, transplantation et cancer V. Les pathogènes Légendes 8 5 21 Notion nouvelle cette année 6 0 6 95 Notion déjà tombée au concours 1 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI Fonctionnement du système immunitaire Je Nous pouvons distinguer le soi et le non soi en fonction des PAMP o Le soi n’exprime pas les PAMP Il ne faut pas éliminer tous les agents pathogènes Notion du soi o La flore commensale et certaines et du non soi bactéries sont indispensables à notre organisme § Par exemple avec le microbiote intestinal qui joue un rôle essentiel dans l’immunité. Antigène : Toute molécule naturelle ou synthétique susceptible d'être reconnue par le système immunitaire (Anticorps +/- lymphocytes T) § LB ou LT a t s fon Épitope : Fragment de l'antigène qui interagit avec le récepteur du lymphocyte (Ig ou TCR) Antigène ≠ o Séquence moléculaire très courte Immunogène Immunogène : Antigène capable d'induire une forte réponse immunitaire o Généralement les antigènes du non-soi vont permettre d'établir une réponse § Soit un épitope conjugué au CMH qui sera reconnu par un TCR qui va induire une réponse T § Soit un anticorps ou BCR, qui reconnaît directement l'antigène sur son épitope. o S'il est du non-soi : Induit une réponse o S’il est du soi il ne va pas y avoir de réponse parce qu'il va y avoir un mécanisme de tolérance par la sélection négative o Les autoantigènes ne sont normalement pas immunogènes o L’immunogénécité nécessite une réponse inflammatoire o En vaccination on utilise la combinaison antigène + adjuvant § C’est quoi un adjuvant : o Un adjuvant est une substance ou un composé chimique ajouté à un vaccin ou à une préparation immunologique dans le but de renforcer la réponse immunitaire induite par le vaccin o Les adjuvants sont utilisés pour améliorer l'efficacité des vaccins en augmentant la réponse immunitaire de l'organisme aux antigènes présents dans le vaccin 85 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 2 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI Fonctionnement du système immunitaire (suite) Je 2 immunités différentes associés entres elles, la première étant : 1. L’immunité innée : avant le contact avec l’antigène. à Constitue la première ligne de défense contre les agents pathogènes à Associé à des barrières chimiques et physiques Elle a pour spécificité : § Immédiate et diffuses § Non spécifique d’un antigène § Se déroule très rapidement (dans les heures suivant l’infection) § Non évolutive : les mécanismes seront similaires quelques soit l’exposition au pathogènes 2. L’immunité adaptative : § Structurée et évolutive § Adaptée § Se déroule plus lentement : (quelques après l’infection) Immunité Innée a t s fon Et Adaptative Lors de l’immunité innée : Le pathogènes à la suite d’une rupture de la barrière épithéliale va entrer dans le tissu o Les PAMP (motifs associés aux pathogènes) tel que les LPS vont être reconnus par des PRR à Activation § Soit du complément § Soit les cellules sentinelles (macrophages, granulocytes) À la suite de ces mécanismes, s’il y a élimination d’une partie du pathogènes : à Résolution de l’infection Sinon : déclenchement du système adaptatif : Les cellules dendritiques vont capter une partie de l’antigènes et le présenter au système adaptatif composé de : o Lymphocytes T o lymphoctes B Les cellules dendritiques présenteront les antigènes aux lymphocytes T via leur récepteur spécifique de l’antigène : le PRR à Induction de la différenciation des lymphocytes T soit § En lymphocytes T auxiliaire o En lymphocytes T cytotoxiques 85 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 3 /23  I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy Je I. Le SI Fonctionnement du système immunitaire (suite) Circulation des lymphocytes et cheminement de l’antigène Dans les organes lymphoïdes primaire : § Thymus : lieu de maturation et de développement des lymphocytes T § Moelle osseuse : lieu de développement des lymphocytes B à La circulation des lymphocytes se fait dans le sens : o a t Lymphes, tissus puis sang de manière cyclique. s fon 45% des LB et LT circulent dans les tissus périphériques puis passeront par la lymphe et chemineront dans les différents ganglions. § Si présence d’une inflammation : à La cellule dendritique présentera au T § Si T reconnait l’AG il va y avoir à Activation et migration des LT sur le lieu de l’inflammation 85 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 4 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI Maladie auto-immune Je Présence d’auto-anticorps à Présence de lymphocytes auto réactifs qui vont reconnaître des protéines du soi o Exemple : Maladie de Crohn § Présence d’auto-anticorps qui vont reconnaître des protéines du soi et entraîner différents mécanismes qui vont induire la Cas d’une maladie destruction du tissu cible (dans le auto-immune cas de la maladie de Crohn : les intestins) Le cancer n’est pas une maladie auto-immune Les maladies auto-immunes systémiques ne sont pas des maladies génétiques mais relève de la susceptibilité génétique : o Si on possède ce polymorphisme alors on augmente les chances d’avoir une maladie auto-immune car c’est multifactoriel Un antigène se lie spécifiquement à un anticorps ou au récepteur des lymphocytes (Ex : TCR) Un TCR reconnaît spécifiquement un peptide lié à un CMH o Il n’est pas capable de reconnaître Définition d’un a t la protéine native entière dans sa conformation globale (à l'inverse du s BCR qui lui en est capable) fon antigène o Il faut donc qu’il y ait un apprêtement de l'antigène à La protéine va donc s’associer à un CMH grâce aux CPA § Les plus spécialisées sont les cellules dendritiques Xénoantigènes : o Antigènes d’individus d’espèces différentes Les différents Allo-antigènes : types d’antigènes o Antigènes d’autres individus de même espèce (Transplantations) Auto-antigène : o Antigène du soi § Donc non immunogène 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 5 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI Agents infectieux et CMH Je Le LT ne reconnait qu’un peptide associé au CMH Il y aura un apprêtement d’antigène différent en fonction de l’origine o Soit l'antigène à la protéine est d'origine exogène, c'est-à-dire extracellulaire à Phagocytose et le peptide s’associera à une molécule de CMH2 o Soit il s’agit d’une voie endogène donc la protéine est d'origine intracellulaire à Le protéasome va dégrader la protéine en peptide et s'associera à un CMH1 Reconnaissance des agents infectieux En fonction de la voix d'origine et de la nature du CMH : o Soit réponse cytotoxique CD8 intracellulaire qui s'associera à un CMH1 o Soit l’antigène est d’origine extracellulaire et donc le CMH2 sera reconnu par CD4 t L’expression du CMH1 est ubiquitaire et celle du CMH2 est restreinte aux CPA a s o Macrophages, LB et cellules dendritiques fon Le CMH est : o Multigénique o Multi allélique : § Les gènes du CMH sont des gènes extrêmement polymorphes o Expression codominante : § Il possède à la fois les allèles du père et de la mère CMH 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 6 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI Agents infectieux et CMH (suite) J e Locus : o Positionnement d’un gène sur un chromosome Polymorphisme : o Existence de deux ou plusieurs formes variables d’un gène particulier qui sont présentes à des fréquences stables dans une population § Chaque variant fréquent d’un gène polymorphe est appelé allèle § Un individu peut porter deux allèles différents d’un gène, hérités de chacun des deux parents Rappel a t s fon Allèle : L’une des différentes formes d’un même gène présent a un locus chromosomique particulier o Un individu hétérozygote pour un locus porte deux allèles différents chacun sur un membre diffèrent d’une paire de chromosomes, l’un hérité de la mère, l’autre du père Haplotype : Ensemble des allèles du CMH hérité d’un parent et sur trouvant par conséquent sur un chromosome 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 7 /23  I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI CMH Je Génétique du CMH Chez un même individu, 6 types de molécules de classe 1 différentes peuvent être exprimés o Avec seulement 6 types de molécules, il est possible de présenter énormément de peptides car ils ont des points d’ancrages différents En fonction des régions ou des pays, il y a des polymorphismes différents ce qui peut expliquer dans certains cas, des susceptibilités à certains pathogènes et pathologies différentes et aux maladies auto-immunes Ce polymorphisme est extrêmement important pour la résistance aux virus a t s Pro- lymphocyte T qui vient de la moelle et qui va acquérir un TCR mature fon o Donc chaque clone va avoir un TCR capable de reconnaître un peptide, associer à un CMH différent Avec 2 séquences d’ADN, une chaîne alpha et une chaine bêta à Capacité de reconnaissance de milliards d'épitopes À l'issue de la recombinaison, pour avoir la partie variable de la chaîne Alpha : o Association d’un segment J et V Pour la chaîne bêta : o Association d’un fragment V, J et D o Recombinaison aléatoire pour chaque choix de segment Maturation LT La diversité jonctionnelle et la diversité combinatoire vont induire différents clones de 1 85 lymphocytes T 6 02 5 69 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 8 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy I. Le SI CMH (Suite) Je Protéine RAG qui va regrouper l’ADN au niveau de de cette chaîne alpha et bêta et associer ces différents segments La recombinaison RAG1/RAG2 va permettre de créer des cassures et de rassembler ces 2 éléments à Cela va donner lieu à différentes combinaisons possibles et différentes mutations A la suite de cette combinaison à Obtention de divers clones avec 1TCR S’il y a une déficience de la protéine RAG1/RAG2 dû à une mutation la rendant non-fonctionnelle il y aura pour conséquences : o Pas de recombinaisons VDJ induisant l’impossibilité d’une sélection positive : les lymphocytes n’auront aucuns signaux de survies induisant l’apoptoses de ces derniers On aura des pro Lymphocytes B sans BCR et des pro Lymphocytes T sans TCR. Les diverses combinaisons génétiques peuvent conduire à la formation de structures fonctionnelles ou non fonctionnelles, ce qui détermine si elles sont capables de reconnaître le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) ou non o "Sélection positive : o S'il ne reconnaît pas le CMH associé à un peptide alors le clone est éliminé à Induction de l’apoptose sur cette cellule et ce clone ne va pas survivre o Sélection négative : o Si la reconnaissance du TCR est de trop forte affinité Recombinaison a t à Élimination de ces clones auto-réactifs s fon AIRE est un facteur de transcription permettant o L’expression des protéines de l’individus dans le thymus o AIRE favorise l’expression des cellules épithéliales d’exprimée n’importe quelle molécule Permettant la présentation de peptides 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 9 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy Je II. Polyarthrite rhumatoïde Généralités La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique, auto-immune, inflammatoire et systémique o Elle est associée à une réduction de l'espérance de vie d'environ 10 ans. o C'est le rhumatisme inflammatoire le plus courant Caractéristiques o Elle touche environ 0,3 % de la population adulte La prévalence de la polyarthrite rhumatoïde est trois fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes Facteur hormonaux Facteur environnementaux o Tabac Facteurs génétiques o HLA DR4 et DR1 Tous ces différents facteurs vont entrainées une altération post-transcriptionnelle o Conduisant à la modification d’une protéine du soi Étiologie o Entrainant une rupture de la tolérance à Réponse dirigée contre la protéine du soi La polyarthrite rumatoïde commence par 1. Une phase latente peut survenir une dizaine d’années avant l’apparition de signes cliniques 2. Phase arthritique découlant de l’accumulation des signes cliniques à Inflammation chronique a t à Entrainant l’emballement du système adaptatif induisant s o Une destruction articulaire et osseuse : ostéoporose fon 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 10 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes II. Polyarthrite s sy rhumatoïde Généralités (suite) Je o Pathologie extrêmement complexe avec énormément de facteurs o Véritable révolution dans les années 2000 dans le traitement des maladies Immunothérapies auto-immunes o 2010-2013 : révolution du traitement des cancers grâces aux immunothérapies a t s fon Exemples d’immunothérapies : 1. Les anticorps monoclonaux : Les anticorps anti-TNF-6 et anti-IL-6 ont révolutionnées la prise en charges des maladies auto- immunes 2. Les immuno-checkpoint Anti-PD1 ou anti-CTLA4 Nombreux facteurs impliqués dans la destruction osseuse : o Déficit de Treg,TH1, TH17 Les LB vont favoriser le développement du complément Les auto-anticorps vont favoriser les mécanismes effecteurs Présence d’un couple d’amplification locale avec des molécules inflammatoires qui vont favoriser la destruction du cartilage et de la matrice Tout ce processus-là va conduire à une forte augmentation du TNF, IL-1, IL-6 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 11 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes LT Je La cellule présentatrice va induire une différenciation Pour activer un LT il faut 3 signaux : o Signal d'Antigène (Signal 1) : o Le premier signal essentiel pour activer un LT est la reconnaissance de l'antigène o Les LT sont équipés de récepteurs spécifiques appelés récepteurs T (TCR) qui sont capables de reconnaître des antigènes présentés par des cellules présentatrices d'antigènes, généralement des cellules dendritiques ou des macrophages o Lorsque le TCR se lie à un antigène spécifique présenté par une cellule présentatrice d'antigènes, cela déclenche le signal 1 o Co-stimulation (Signal 2) : § En plus du signal d'antigène, les LT ont besoin d'un deuxième signal appelé co-stimulation Ce signal est fourni par des molécules de co-stimulation sur la Déroulement o surface de la cellule présentatrice d'antigènes (par exemple, les molécules B7) et leurs récepteurs correspondants sur les LT (par exemple, CD28) o La co-stimulation est cruciale pour éviter l'activation non désirée des LT et pour renforcer la réponse immunitaire o Signal de Cytokines (Signal 3) : § Le troisième signal est fourni par des cytokines produites par d'autres cellules immunitaires, telles que les lymphocytes T auxiliaires (Th) activés o Ces cytokines, comme l'interleukine-2 (IL-2), aident à stimuler et à favoriser la prolifération des LT activés. o a t Les cytokines contribuent également à orienter la différenciation s des LT en différents sous-types, tels que les LT tueurs (CTL) ou les fon LT auxiliaires (Th) spécifiques de sous-types. Les molécules d'adhésion favorisent cette synapse Le CD3 (corécepteur du TCR) va s’associer au CMH/TCR afin de traduire le signal LT Auxiliaires Les LT régulateurs sont une population qui est extrêmement importante dans le maintien de la tolérance o Ce sont des lymphocytes T qui peuvent être induits en périphérie o Certaines populations cellulaires seront activées dans le thymus § Ils sont caractérisés par le facteur de transcription FoxP3 o En cas de mutations dans le gène FoxP3, ce qui entraîne une dysfonction de la protéine, cela peut provoquer un déficit en lymphocytes T régulateurs Ce déficit en lymphocytes T régulateurs peut être associé à des 8 5 o syndromes caractérisés par des réponses auto-immunes 0 21 excessives et une prolifération anormale des cellules 6 immunitaires 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 12 /23  I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes LT (Suite) J e Activation et La réponse T humorale : LT CD8 et cellules NK différenciation des La différenciation des LT se produit après leur activation et détermine leur devenir fonctionnel dans la réponse immunitaire LT a t Les deux principales voies de différenciation des LT sont : s fon o Lymphocytes T auxiliaires (LT aux) : § Les LT auxiliaires, souvent appelés LT "Th", coordonnent la réponse immunitaire en aidant d'autres cellules immunitaires o Ils se différencient en sous-types tels que les Th1, Th2, Th17, et T folliculaires (Tfh) en fonction des signaux cytokiniques qu'ils reçoivent o Par exemple, les Th1 sont impliqués dans la réponse aux infections bactériennes, tandis que les Th2 sont associés aux réponses allergiques o Lymphocytes T cytotoxiques (LTc) : § Les LTc, également appelés LT "cytotoxiques" ou "CTL", sont spécialisés dans la destruction des cellules infectées par des virus ou des cellules cancéreuses o Ils se développent en réponse à des signaux spécifiques, tels que l'interleukine-12 (IL-12), et acquièrent la capacité de tuer les cellules cibles La différenciation des LT est un processus complexe, et les sous-types de LT résultants ont des fonctions spécifiques dans la réponse immunitaire o La coordination de ces différentes fonctions est essentielle pour une réponse immunitaire efficace contre les agents pathogènes et les cellules anormales 8 5 0 21 6 6 95 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 13 /23  I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes LT (Suite) J e Les LT cytotoxiques Les LTCD8, en reconnaissant le CMH 1 et les lipides, vont induire la mort de la cellule via l’apoptose, par différents mécanismes : o L'association FAS /FAS Ligand o Perforine et de granzyme Suite à une infection, type virale et donc à une activation des LTCD8, la plupart des clones meurent mais il va y avoir une conservation d’une partie de ces clones pour une réponse a t mémoire en vue d’une éventuelle prochaine infection par ce même virus (à Mémoire à long terme) s fon 8 5 0 21 6 6 95 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 14 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes Les cellules NK Je Les cellules NK répondent à des systèmes activateurs ou inhibiteurs Les cellules NK sont classées dans l'immunité innée mais sont également adaptatives Les NK Les lymphocytes T auxiliaires RTHTL : o Cellules qui sont présentes, majoritairement dans les tissus et qui vont sécréter des cytokines propres au TH t o C'est à dire que vous allez avoir des populations innées, des ILC (ILC1/ILC2/ILC3) a § s Ils jouent un rôle important dans l'homéostasie tissulaire et dans la fon réparation tissulaire Les cellules NK sont des cellules de l'immunité innée issus de géniteurs lymphoïdes o Elles vont avoir pour fonction de : § Lyser les cellules infectées § Induire l'apoptose des cellules infectées § Détruire la cellule o Ces cellules ont besoin d'un signal activateur Cette reconnaissance du CMH1 va fournir un signal inhibiteur o Le KIR va bloquer l'activation du NK § Lorsqu'il n'y a plus de signal inhibiteur et qu'un signal activateur est présent, que ce soit par le biais d'anticorps ou de facteurs de stress, cela entraîne l'activation des cellules tueuses naturelles (NK) o En conséquence, les NK libèrent des substances telles que le TNF alpha, les interférons, les perforines et les granzymes, ce qui conduit finalement à l'apoptose des cellules cibles 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 15 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes LB Je Un lymphocyte B va se différencier en plasmocytes sécréteurs d'anticorps Les LB L’anticorps = Forme soluble du BCR (Donc du récepteur) BCR = Anticorps sous la forme membranaire (= Ancré à la mb) Fonctions effectrices : o Fonction de neutralisation : Effectué essentiellement par les IgG, capable de se fixer et bloquer par exemple l’entrée une toxine à son récepteur o Fonction d'ADCC § Notamment via les NK (Via le récepteur FC ) § Le récepteur Gama sur le FC est un récepteur à la surface de cellules qui est spécifique d'une classe d’anticorps et qui va le reconnaitre o Pour être reconnu dans la majorité des cas, il faut que l'anticorps soit couplé à son antigène pour que la conformation du fragment FC puisse être reconnu par le récepteur FC Différence entre o Donc il y’a une partie du BCR qui est ancrée à la membrane et une autre un BCR et un partie extra membranaire anticorps Les IgM ou les IgG vont être capables d'activer le complément, la voie classique via notamment le complexe C1 et C1Q Un anticorps possède une chaîne légère qui peut être soit kappa soit lambda o 60% de chaîne Kappa et 40% de chaîne Lambda o La partie FC est seulement constituée de chaînes lourdes o La partie Fab est constituée à la fois de chaînes lourdes et de chaînes légères § Elle est dimérique : 2 chaînes lourdes, 2 chaînes légères identiques a t à Anticorps bivalents = Capables de reconnaître 2 fois le même antigène s Ce sont les chaines lourdes qui vont distinguer les différentes classes d'anticorps fon o Production primaire d’IgM o Propriétés différentes des anticorps sécrétés § IgA sont bivalent § IgG sont monovalent § IgM sont pentamérique 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 16 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes LB (Suite) Je C’est durant la réponse humorale T indépendante et la commutation de classe que les immunoglobulines vont acquérir leurs spécificités Pour avoir un signal d’activation et de différenciation : o Il faut que le BCR, ait une action physique, un pontage suffisant avec l’antigène pour activer le LT § Dans le cas des polysaccharides ou des autres molécules qui peuvent être reconnues par le BCR, certains motifs sont extrêmement conservés et répétés o Il y a donc une réponse directe : Une activation et une différenciation directe de plasmocytes = Réponse humorale T indépendanteà Il n’y a pas besoin d’aide des LT CD4 o Il va y avoir une production essentiellement d’IgM o Généralement, on trouve cette réponse dans la zone marginale § Mais dans le cas d'une protéine, ce pontage n’est pas suffisant pour induire la différenciation du lymphocyte B en plasmocytes o Généralement l’épitope n'est pas suffisamment reproduit, donc le pontage n’est pas créé o Si c’est une protéine, il n’y aura pas assez de pontage à Nécessité de l’aide les CD4 auxiliaire avec TH1, TH2 ou T helper qui sont dans les ganglions lymphoïdes et dans les follicules, ce qui va favoriser cette activation = Réponse humorale T dépendante o Première différenciation en plasmocytes à Sécrétion d’IGM = Réponse primaire Activation de la Puis commutation de classe et obtention d’anticorps de plus réponse humorale o a t haute affinité : C'est à dire qu’en fonction de l'environnement scytokinique, il y aura une différenciation en IgG, en IGA ou fon encore en IgE Maturation d’affinité = Hyper mutation somatique à Augmentation de l'affinité des anticorps 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 17 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes III. Les s sy lymphocytes Réponse humorale Je Dans un premier temps, lors de la réponse humorale T dépendante, l'antigène va être reconnu et apprêté par des cellules dendritiques o Il y a des LT naïfs qui vont se différencier (Par exemple, en T folliculaire help) De son côté, un lymphocytes B va reconnaître un antigène via son BCR, ce qui va lui permettre d’apprêter lui-même cet antigène o Le fait de reconnaître l'antigène va permettre d'exprimer à sa surface une molécule de CMH 2 o Le LB est donc une CPA, il y aura donc : § Présentation T folliculaires du CMH2 § Interaction TCR/CMH de classe 2 CD40/CD 40 ligands o a t Ce qui va entraîner une activation du plasmocyte et la libération dans un premier temps d’IgM s fon o Mais le lymphocyte B va remigrer dans le follicule et commencer à proliférer et à former un centre germinatif Réponse o Le centre germinatif va être le lieu d’une forte prolifération de humorale T lymphocytes B dépendante o L’expansion clonale sera réalisée dans la zone sombre puis ils seront sélectionnés dans la zone claire via les TFH o À l'issue de cette différenciation des lymphocyte B, ceux sélectionnés, vont quitter ce centre germinatif et migrer : § Soit dans les tissus § Soit dans la moelle pour secréter des IgG qui peuvent durer des années Centre germinatifs : Lieu de la commutation de classe et de l'augmentation d'affinité o Zone particulière des follicules, présents dans les ganglions secondaires o Sont distingués par 2 zones : § Une zone sombre o Lieu de forte prolifération § Une zone claire Follicule : Structure particulière présente dans les organes lymphoïdes secondaire 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 18 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy III. Les lymphocytes Centre germinatif Je Réactions du Le centre germinatif se trouve dans les ganglions centre germinatif Première zone : Zone sombre o Le lymphocyte B et le lymphocyte T folliculaire vont rentrer dans la zone sombre et vont proliférer très vite § Il va y avoir des mutations dans cette zone o Dans un premier temps, il va y avoir une commutation de classe qui va être t générée par des cytokines polarisantes a § s Déplacement du domaine variable notamment en amont de la chaîne fon lourde § À l'issue de cette commutation de classe il y’aura soit : o Des IgA o Des IgG o Des IgE § Ensuite, ils vont continuer à proliférer et il y’aura des mutations dans cette zone variable Seconde zone : Zone claire = Zone de sélection o Si le clone BCR reconnaît l'antigène, il va survivre et entamer sa différenciation en plasmocytes § Sinon l’apoptose va être induite 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 19 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes IV. Gestation, s sy transplantation et Gestation, transplantation et cancer Je cancer Dans la gestation, il y’a une tolérance qui est foeto-maternelle o C'est le seul cas où il y’a des allo-antigènes et que l’on peut induire spontanément une tolérance Gestation o C'est un phénomène naturel qu’on cherche à induire dans le cadre de la transplantation § On cherche à induire une tolérance Dans le cas du cancer : o Système conçu pour éviter d'avoir une réponse contre le soi § Donc lorsqu’il y a des mutations, le système va naturellement empêcher d'éliminer cette cellule tumorale Cancer à On cherche donc à éliminer cette tolérance § Par exemple avec les immunothérapies o Ex : TPAone et antiCDL a4 à Molécules clés pour induire une tolérance a t s fon Transplantation Chez un enfant il y’a 3 molécule HLA de la mère et 3 molécules HLA du père o Il y a donc 50% de compatibilité de HLA avec ses parents à Semi Allogénique o Si on fait une greffe semi allogénique il y a 50% de chance qu’il rejette la greffe La reconnaissance de CMH est extrêmement importante dans le rejet on va donc chercher à voir dans le cas de la greffe une compatibilité de molécule HLA o Dans ce cas de figure l'enfant est semi allogénique et pourtant il n’y a pas de mécanisme de rejet o Il y a donc la présence de LT régulateur (Molécules de HLA particulière qui vont favoriser cette tolérance) o Tout l'enjeu est d’essayer dans le cas de la greffe d'atteindre cette tolérance o On essaye d’obtenir une compatibilité à Pour qu’il y ait le moins de rejet possible, on prescrit au patient des corticoïdes et des immunosuppresseurs Les molécules de CMH1 à la surface vont entraîner la réponse cellulaire, puis une réponse humorale (Ce qui va entrainer ou non le rejet) 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 20 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes IV. Gestation, s sy transplantation et Gestation, transplantation et cancer (Suite) Je cancer Le CMH1 est extrêmement important dans l'homéostasie o S’il y’a un mauvais repliement à Processus tumoral avec une succession de mutation La tumeur va créer une fibrose avec les cellules fibroblastiques aux alentours à Elle va créer tout un environnement : o Sécrétion de certaines cytokines qui vont induire la différenciation de lymphocytes T régulateurs à Vont bloquer l'activation des LT § Ex : La sécrétion de cytokines, notamment du TGF bêta avec par exemple l’IL 6 o Vont bloquer la différenciation et l'activation des autres cellules présente sur l'inflammation Cancer et Tumeur o La réponse cytotoxique va être bloquée o Va créer une allergie, c'est à dire qu’éventuellement, les cellules capables d'éliminer la tumeur, notamment les CD 8 vont entrainer l'induction de la tolérance qui va éliminer cette réponse immunologique o En essayant justement de bloquer cette induction de tolérance par la tumeur § Grands succès thérapeutiques, qui a révolutionné le traitement du cancer à Guérison à proprement dit à véritables succès thérapeutiques Il y a de nombreux projets de recherche, de développement clinique et thérapeutique sur cette voie-là, de trouver des nouvelles molécules encore plus performantes, comme ici, la notion ici d’immunogénicité des antigènes tumoraux a t s fon 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 21 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy V. Les pathogènes Les pathogènes Je Généralités En fonction du type de bactéries il existe des réponses différentes et mécanismes différents Les gamma/delta : LT à la surface o Population très particulière qui agit à l’Interface o Elle est utilisée pour la défense des muqueuses o Elle sécrète énormément d’Il17/IL 22 o Elle est impliquée également dans certaines pathologies o a t C'est une population très particulière (Pas à apprendre car elle est encore difficilement s étudiable, elle n’est pas encore très bien connue) fon Ici = Mécanismes d’échappement : Il y a différentes pathologies car il y a différent type de mécanisme d’échappement o Soit des capsules qui protègent et empêchent le SI de voir les motifs conservés o Soit des antigènes qui ne peuvent pas établir une réponse dirigée contre ces mécanismes o Soit des mécanismes qui vont inhiber la phagocytose (C’est le cas des Mycobacterium ) o Soit des organismes qui sont trop grands 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 22 /23 I. Le système immunitaire / II. Polyarthrite rhumatoïde / III. Les lymphocytes / IV. Gestation, transplantation et cancer / V. Les pathogènes s sy V. Les pathogènes Les pathogènes (Suite) Je PRR Soluble : Peut-être facteur de complément, opsonine Reconnaissance PRR Cellulaire : TLR, récepteur d’endocytose des agents o Avec les récepteurs du complément qui vont favoriser la phagocytose et infectieux l’endocytose, récepteur FC a t s fon 8 5 0 21 6 695 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 23 /23