Farmakoloji Ders Notları (PDF)

Table of Contents Farma 1) Klinik Farmakoloji Staj Programı Tanıtımı - Reçete Yazma Kuralları 5 Farma 2) Kolinerjiik ve Antikolinerjik Droglar 10 Farma 3) Kolinerjik ve Antikolinerjik drog devamı 23 Farma 4)...

Table of Contents Farma 1) Klinik Farmakoloji Staj Programı Tanıtımı - Reçete Yazma Kuralları 5 Farma 2) Kolinerjiik ve Antikolinerjik Droglar 10 Farma 3) Kolinerjik ve Antikolinerjik drog devamı 23 Farma 4) Parasempatolitikler 40 Farma 5) 191 ALFA VE BETA ADRENERJİK RESEPTÖRLERİ 50 Farma 6) 2 Adrenalin ve Benzeri Adrenarjik droglar, gangliyon blokeri, nöromusküler 62 bloker Farma 7) ASİT-PEPTİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 2 83 Farma 8) İNSÜLİN VE ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR 91 Farma 9) 1 İNSÜLİN VE ORAL ANTİDİYABETİK DROGLAR 2 105 Farma 9) 2 İnsülin ve Oral Antidiyabetik Droglar 111 Farma 10) Genel anestetik droglar 1 120 Farma 10) Genel Anestetik Droglar 2 128 Farma 11) Yerel Anestezikler 140 Farma 12) NONSTEROİD ANTİİNFLAMATUVAR-2 SELÇUK ŞEN 147 Farma 13) 191 Endojen Opioidler, Morfin ve benzerleri 154 Farma 14) SEDATİF HİPNOTİK VE ANKSİYOLİTİKLER-( Yerel anesteziklerin de 162 devamı) Farma 16) ALKOL(SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER) 177 Farma 17) Antiastmatik Droglar( Alkol dersinin devamı) 189 Farma 18) HİPOTOLAMUS VE HİPOFİZ HORMONLARI (1) 205 1 STAJ: İÇ HASTALIKLARI 205 2 HOCA: Selçuk Şen / A. Pınar Yamantürk Çelik 205 3 TARİH: 28.11.2023 / 14.40-15.20 205 4 NOTU HAZIRLAYAN: Uğur Ali Önderoğlu 205 5 HİPOTALAMUS VE HİPOFİZ HORMONLARI 205 5.1 HATIRLAYALIM: 205 5.2 1) Suda çözünür hormonlar 207 5.3 girer.) 207 5.4 2) Lipitte çözünür hormonlar 207 5.5 1,25- Dihidrokolekalsiferol , Tiroksin ve Triiyodotironin) 207 6 ENDOKRİN SİSTEM FARMAKOLOJİSİ 207 6.1 A) BÜYÜME HORMONU (GH) – SOMATOTROPİN - SOMATROPİN 207 (hGH: Human 6.1.1 GH salgısının düzenlenmesi: 208 1 / 310  6.1.2 GH Etkileri: 208 6.1.3 Kemikleri uzatır ve boy uzar. Bu etkinin tam oluşması için “tiroid hormonları” gereklidir. Tiroid hormon eksikliği çocuklarda önemli olumsuz 208 etkilere yol açar. 6.1.4 Katabolik etki: Yağ dokusunda trigliserit yıkımını artırır. Lipolizi 208 artırır. 6.1.5 GH Tedavide Kullanımı 209 6.2 BÜYÜME HORMONU ANTAGONİSTLERİ 209 6.2.1 1) PEGVİSOMANT: 209 6.3 SOMATOSTATİN (Growth Hormon Inhibiting Factor (GIF)) 209 6.3.1 Etkisi: 209 6.3.2 Etkisi non-selektiftir. 209 6.4 OKREOTİD: 210 6.4.1 Akromegali tedavisi 210 6.4.2 Özofagus varis kanamaları 210 6.4.3 Dersin bu kısmına kadar GH, GH Antagonistleri, Somatostatin, 210 Somatostatin Analoglarını gördük. 6.5 PROLAKTİN 210 6.5.1 Dopamin, Prolaktini inhibe ediyordu. Dopamin antagonistleri ile 211 tedavide istenmeyen yan etki 6.6 BROMOKRİPTİN 211 6.6.1 Kullanımı : 211 6.6.2 İstenmeyen Etkileri : 211 6.7 KABERGOLİN 211 6.8 KİNAGOLİD 211 6.8.1 Ergot türevi değildir. Sentetiktir. 211 6.9 GONADOTROPİNLER 212 6.9.1 pulsatil nitelik kazanmasına bağlı olarak, pulsatil nitelik kazanarak 212 puberteyi başlatır. 6.9.2 2) Testisler: 212 6.9.3 Kullanımı: 212 6.9.4 İstenmeyen Etkiler: 212 6.9.5 Preparatlar : 212 6.10 GnRH 213 6.10.1 Kullanımı: 213 6.10.2 GONADORELİN : 213 6.11 GnRH ANALOGLARI 213 6.11.1 Prostat kanseri 213 2 / 310  6.12 GnRH ANTAGONİSTLERİ 214 6.12.1 SETRORELİKS 214 6.12.2 Dersin bu kısmına kadar Prolaktin, Hiperprolaktinemi ve tedavide kullanılan ilaçları, Gonadotropinleri, GnrH analoglarını ve antagoistlerini 214 gördük. 6.13 VAZOPRESİN / ANTİDİÜRETİK HORMON (ADH ) 214 6.13.1 Peptid yapısında bir arka hipofiz hormonudur. 214 6.13.2 Doğum, Emzirme, Koitus gibi Oksitosin salgılanmasına neden 214 olan durumlarda az miktarda ADH da salgılanır. 6.13.3 ADH’ın Etkileri 215 6.13.4 1) V1 reseptörleri üzerinden Damarlarda Vazokonstriksiyon 215 6.13.5 2) V2 reseptörleri üzerinden Böbreklerde Antidiüretik etki 215 6.13.6 ADH Preparatları 215 6.13.7 DESMOPRESİN: 215 6.13.8 TERLİPRESİN : 216 6.13.9 UYGUNSUZ ADH SALGILANMASI SENDROMU : 216 6.14 ÇIKMIŞ SORULAR 217 6.14.1 A) Vazopresin antagonistleri: Hiponatremi 217 6.14.2 A) Ergot alkaloidleri: vazokonstriksiyon 217 6.14.3 B) Buserelin: nokturnal enürez 217 6.14.4 E) Bromokriptin: galaktore 217 6.14.5 E) Vazopresin antagonistleri: hipernatremi 218 6.14.6 E) Vazopresin antagonistleri: hiponatremi 218 6.14.7 E) Tolvaptan 218 6.14.8 D) Bromokriptin 218 6.14.9 D) Lityum: Santral Diabetes İnsiputus 219 6.14.10 E) 3.4.5 219 Farma 19) 191 OKSİTOSİTİKLER 220 Farma 20) Özel Hasta Gruplarında Droglar- Genel İlkeler 225 1 A. Karaciğer Hastalıkları ve İlaç Kullanımı 225 2 B. Renal Bozukluklar ve İlaç Kullanımı 226 3 D. Pediatrik Hastalarda İlaç Kullanım Özellikler 228 4 ÇIKMIŞLAR 230 Farma 21) 191Özel Hasta Gruplarında anti-romatizmal ilaç kullanımı 232 Farma 22) 191 Özel hasta gruplarında droglar-Olgular II 240 Farma 23) Troit Hormonları ve Antitiroid Droglar 249 Farma 24) KORTİKOSTEROİDLER 259 3 / 310 Farma 25) 191 Östrojen ve projestinler 273 Farma 26) Androjenler ve anabolizanlar 283 Farma 27) Serum düzeyi izlenen droglar.docx 292 Farma 28) Anti-östrojenler, Progestinler, Konstrasepsiyon 297 Farma 29) Kalsiyotropik Droglar (2) 304 4 / 310  Kl#n#k Farmakoloj# Staj Programı Tanıtımı – Reçete Yazma Kuralları Dr. Ayşe Pınar Yamantürk Çel#k Staj: Dah$l$ye Ders: Farmakoloj$ Ders Tar,h, ve Saat,: 31.10.2023 13.50 Görevl, Notçu: Buğra Ötken Reçete, eczacı ve hek.m arasındak. tekn.k b.r yazıdır. Kısaltmalar mümkün olduğunca az kullanılmalıdır. Resm. b.r belged.r. Malprakt.s davalarında reçeteler.n doğru yazılmış olması öneml.d.r. Ayrıca reçete üzer.nden yolsuzluklar, fazla.laç yazmak, farklı.laç yazmak g.b. suç oluşturan durumlarda da reçeteler.ncelen.r. Tıp doktorları, d.ş doktorları ve veter.ner hek.mler reçete yazab.lmekted.r. Tüm dünyada.laç reçeteler. 4 temel bölüme ayrılmıştır: Reçeten)n Bölümler): 1.Süperskr)ps)yon 2.İnskr)ps)yon: İlaç adı, farmasöt.k şekl., y.t.l.k (K.ml.ğ.) 3.Subskr)ps)yon: Eczacıya yönel.k tal.matlar (Ambalajı) 4.İnstruks)yon: Eczacı ve hastaya yönel.k tal.matlar (Kullanımı) Kısaltmalar: «rec.pe» Rp, «alınız» Hastaya h.taben «donné/do» D, «ver.n.z/yapınız» Eczacıya h.taben «bo.te/box» B, «kutu» DIB (Romen rakamı.le) «b.r kutu ver.n.z» (yanına parantez.ç.nde (b.r) yazmakta yarar var.laç su.st.mal.n. önlemek açısından) «s.gneture» S, «et.ketley.n.z» Eczacıya h.taben 5 / 310  Tar.h ve.mzaya d.kkat ed.lmes. öneml.d.r. Su.st.mal. önlemek.ç.n.laçların yazımı b.tt.kten sonra altına b.r yay çek.lerek kapatılması da (b.tt.ğ.n.n bel.rt.lmes..ç.n) öner.l.yor (ancak kural değ.l.). Y)t)l)k, b.r.m farmasöt.k şek.l.ç.ndek. (mesela tablet.se b.r tablet.ç.ndek.) etk.n madde m.ktarı, yoğunluğudur. B.r tablet/kapsüldek. ağırlığın tamamını etk.n madde oluşturmaz, çeş.tl. katkı maddeler. de.çer.r. Bu yazılmadığı takd.rde eczacı en düşük y)t)l)ktek).lacın ver.leceğ.n. anlar. İlaçların t.car., jener.k, resm., k.myasal adları vardır. Bunlardan t)car) ya da jener)k adlarını yazıyoruz. Ayrıca reçetede mav. ve s.yah dışında b.r renk kullanılmamalıdır. Tedav.y. planlarken ver.len.lacın tedav. süres.n. karşılayacak kadar olması gerek.r. Günde alacağı m.ktar, alma sıklığı, her alışta ne kadar alacağı, uygulama yolu, alma zamanı g.b. tüm tal.matlar, saklanma süres..nstruks.yon bölümünde bulunmalıdır. Reçete Yazımında Hatalar: Hatayı Önlemek: Okunaksız yazım -Okunaklı (büyük matbaa harfler.) Hatalı yazım -Kısaltmasız/En az düzeyde Geçers.z kısaltma kullanımı (uluslararası kısaltmalar) Eks.k yazım (çözücü toplam hacm., -Anlaşılır açıklamalar/uyarılar.nfüzyon süres., vb.) 6 / 310 Sıfır Yazımlarına D)kkat: (Daha önce 0 yazımından dolayı yapılması gerekenden 10 kat fazla :nfüzyon yapılmış. Bu yüzden 0’ı yazarken yuvarlağın tam kapatılmasına d:kkat etmek gerek:r.) -V.rgülden öncek. sıfırı yazmak- 0.X -V.rgülden sonrak. sıfırı yazmamak- X -Sıfırları tam kapatmak- 0 B)r)m Kısaltmalarına D)kkat: L.tre - L (l değ.l) M.l. - m (M değ.l), Örn. mL Gram - g (gr değ.l) (gr yurt dışında gra)n olarak anlaşılab.l.r, gra.n de b.r ağırlık b.r.m.d.r.) μg değ.l - m.crogram U değ.l – Un.t IU değ.l - Internat.onal Un.t Benzer aynı kökü küçük harfle yazarken farklı heceler. büyük harfle yazma g.b. b.r öner. get.r.lm.ş. Eczacı h.çb.r zaman tahm.nde bulunamaz. Çok em.n olsanız b.le reçetede tahm)nde bulunmayın. Çok.y. okuduğunuzu sandığınızda b.le hatalı okuyab.l.rs.n.z. E-reçetede doz 1 kısmına.lacın kaç kez kullanılacağı, doz 2 kısmına.se her defasında alınacak olan m.ktar yazılır. E-reçeteye yazılamayan )laçlar: -Maj.stral.laç -İthal.laç kapsamında olan.laçlar 7 / 310  Doktor tarafından ver.len reçeteye göre eczacı tarafından hazırlanan.laçlara maj.stral.laç den.r. Maj)stral İlaç: İçerd)ğ) Maddeler: 1. Etk.n (Bas.s) 2. Yardımcı (Adjuvant) 3. Düzelt.c. (Correct.ve) 4. Taşıyıcı (Veh.cule, Exc.p.ent, Sıvağ) K)ş)sel-İlaç(K-)laç) Seç)m): Kr)terler: Hastalığı tanımla Etk.nl.k Tedav. amacını bel.rle Uygunluk Etk.l..laç gruplarının l.stes.n. yap Güvenl.l.k Kr.terlere göre b.r grup seç Mal.yet Kr.terlere göre K-İlacı seç Reçete yaz, açıkla, uyar Tedav.y..zle, sürdür, değ.şt.r, durdur Eğer k. reçeten.n herhang. b.r yer.nde düzeltme yaparsanız düzeltme yapılan yer.n hemen yanını paraf ya da )mza.le onaylamanız gerek.r. Eczacı, reçete üstünde b.r oynama yapılmadığından em.n olmuş olur. 8 / 310  ÇIKMIŞLAR 1) İlaç reçetes. yazımı hakkında aşağıdak..fadelerden hang.s. / hang.ler. doğrudur? (I) Superskr.ps.yon bölümü hastaya h.tap.çermekted.r. (II) İnkskr.ps.yon bölümünde.laç adı ve farmasöt.k şekl. yazılır. (III) Subskr.ps.yon bölümü.lacın kullanımı.le.lg.l. b.lg.ler..çermekted.r. a) Yalnız I b) I, II c) Yalnız II d) Yalnız III e) I, II, III 2) Reçete hakkında aşağıdak..fadelerden hang.s./hang.ler. doğrudur? (I)Hastanın.laç tedav.s..le.lg.l. tal.matlar.çer.r. (II)Resm. b.r belge değ.ld.r. (III)Hek.m ve eczacı arasında tekn.k b.r yazıdır. a) Yalnız I b) I,II c) I,II,III d) I,III e) II,III 3) Reçeteye yazılan.laç hakkında aşağıdak.lerden hang.s. subskr.ps.yon bölümünde yer alır? a) Günlük kullanımı b) T.car. adı c) Alınma zamanı d) Ambalajı e) Uygulama yolu 4) İlaç reçetes.n.n.nstruks.yon bölümünün.çer.ğ. hakkında aşağıdak.lerden hang.s. doğrudur? a) İlacın t.car. adını.çer.r. b) İlacın kutu sayısını.çer.r. c) İlacın resm. adını.çer.r. d) Hek.m.n.let.ş.m b.lg.s.n..çer.r. e) İlacın günlük kullanım b)lg)s)n) )çer)r. 5) Aşağıdak. elektron.k reçete alanlarından hang.s. reçeten.n.nstruks.yon bölümü kapsamındadır? a) İlaç adı b) Tanı c) Doz 1 d) Reçete No e) Adet 6) Reçeten.n.nstruks.yon bölümünde.laçla.lg.l. aşağıdak. b.lg.lerden hang.s. yer alır? a) T.car. adı b) Kullanımı c) Farmosöt.k b.ç.m. d) Ambalajı e) Y.t.l.ğ. 7) Reçeten.n.nskr.ps.yon bölümünde.laçlarla.lg.l. aşağıdak. b.lg.lerden hang.s. yer alır? a) Alınma sıklığı b) Uygulama yolu c) Alınma zamanı d) Farmasöt)k şekl) e) Kutu sayısı 9 / 310  KOLİNERJİK VE ANTİKOLİNERJİK DROGLAR Staj: DAHİLİYE Ders: KOLİNERJİK VE ANTİKOLİNERJİK DROGLAR Öğretim Üyesi: ALİ OSMAN GÜROL Ders Tarihi: 07.11.2023 Görevli Notçu: Şevval Kömürkara (Arkadaşlar ders Otonom sinir sistemi (OSS)başlıklı slaytın anlatımı ile başlamıştır. Ancak karışıklık olmaması adına ders programında yazan ders adı başlığa yazılmıştır. İlk kısmda OSS ile ilgili genel bilgiler verilmiş ve ardından kolinerjik-antikolinerjik droglar anlatılmaya başlanmıştır. Hocanın slayttan bağımsız olarak anlattıkları bu özette italik olarak belirtilmiştir. Ayrıca slaytta yer alan koyu renkli ifadeleri hocamız önemsemekte.) OTONOM SİNİR SİSTEMİ Vücutta organ ve sistemlerin değişen koşullarda ve gerekli ihtiyaçların karşılanması sırasında düzenli ve dengeli çalışmasını sağlamak için aralarındaki iletişimi sağlayan iki ana sistemden oluşur: sinir sistemi ve endokrin sistem. Heriki sistem arasında da karşılıklı etkileşme ve iletişim bulunmaktadır. ❖ Sinir sistemi ani değişiklikleri düzenler. ❖ Endokrin sistemin oluşturabileceği değişiklikler daha uzun süre gerektirir. Sinir sistemi yapı ve işleyiş olarak iki ana bölüme ayrılabilir. 1- somatik, volonter, istemli, motor sinir sistemi 2- involonter, istemsiz, vejetatif veya otonom sinir sistemi Otonom sinir sistemi (OSS) vücutta organ ve sistemlerin işleyişini bilinç gerektirmeden kendiliğinden (otonomik) düzenler. Çevresel değişikliklerin oluşturduğu uyaranlar afferent bölüm halinde duyusal ve motor sinirlerle karışık bir biçimde otonom sinir sisteminin değerlendirme ve yanıt hazırlama merkezlerine ulaşır. OSS’de farmakolojik ilgi: merkezden organlara iletiyi sağlayan efferent ya da motor bölüm Bu kısımla ilgileneceğiz. 10 / 310 Farmakolojik açıdan bizi ilgilendiren kısım visseral motor sistem yani parasempatik ve sempatik sistem. OSS’nin efferent bölümü SSS ve somatik sistemin diğer bölümlerinden tümüyle ayrı konum, yapı ve işleyiş özelliklerine sahiptir. Sistemi değişik yönlerden etkileyebilen çok sayıda ve ileri derecede spesifik etki gösterebilen ilaçlar bulunmuş, klinik kullanıma kazandırılmıştır. OSS ANATOMİ Otomatik olarak çalışan hemen bütün düzeneklerde olduğu gibi OSS’nin çalışabilmesi için de birbirleriyle etkileşebilen, birbirlerinin etkinliklerini düzenleyen en az iki bölümün olması gerekmektedir. Parasempatik sistem diğer adıyla KRANYO-SAKRAL SİSTEM ;M. spinalisin sakral 2-4. Segmentleri ve Beyin sapı (tekto-bulber)’ndan oluşur. Bu sistemin efferent sinirleri III, VII, IX ve X. kafa çifti sinirleri ile pelvik sinirler içinde organlara yayılır. ❖ Bu sinirler merkezden ayrıldıktan sonra innerve ettikleri organlara varmadan önce bu organlara çok yakın veya organın üzerinde bulunan OSS gangliyonlarında sona ererler (pre-gangliyonik sinir). ❖ Gövdesi gangliyon içinde bulunan sinirlerden çıkan lifler (post-gangliyonik sinir) ise organlara ve dokulara yayılır. ❖ Parasempatik sistemde pre-gangliyonik sinir, sempatik sistemde ise post-gangliyonik sinir daha uzun. Sempatik sistem uyarıldığında gözde Bfd midriyazise sebep olurken parasempatik sistemde miyozis ortaya çıkar. Sempatik sistem bronşlarda bronkodilatasyona sebep olurken,parasempatik sistem bronkokonstriksiyon yapıyor. 11 / 310  OSS’nin sempatik veya konumu nedeniyle torako-lomber adı verilen diğer bölümünün merkezleri m. spinalisin torakal ve lomber (T1-L3) segmentlerinde bulunur. Buradan çıkan lifler m. spinalisin heriki tarafında bulunan (22 çift) paravertebral veya prevertebral gangliyonlarında sona erdikten sonra (pre-gangliyon), post-gangliyonik sinirler olarak organlara dağılır. OSS’nin farmakolojisinde fizyolojiyi bilip üzerine ilacı koyuyorsunuz. İlaç ya fizyolojiyi taklit eder ya da ona karşı gelir. NÖROHUMORAL İLETİ VE BİYOKİMYASI Bir sinir hücresinden diğerine veya uyarılabilir diğer hücrelere uyaran, iki hücre arasında kalan bir aralığı (kavşak aralığı, sinaptik aralık) bazı kimyasal maddelerle aşabilmektedir. Bu kimyasal maddelere sinir hücresi arageçirici maddeleri-neurohumoral transmitter- adı verilir. İnsanlarda OSS’nin efferent bölümünde arageçirici olarak işler yapan başlıca iki kimyasal madde: Asetilkolin ve Noradrenalin (norepinefrin). Otonom sinir sisteminin hem parasempatik hem sempatik bütün gangliyonlarında arageçirici kimyasal madde asetilkolindir. Asetilkolin ayrıca parasempatik sistemin post-gangliyonik sinirlerinden organlara olan uyaran iletimine de aracılık eder. Sempatik sistemin post-gangliyonik sinirlerinden organlara uyaran iletiminde aracılık yapan kimyasal madde ise noradrenalindir. Asetilkolinin arageçirici olduğu sinaptik geçiş: kolinerjik ileti Noradrenalinin arageçirici olduğu sinaptik geçiş: adrenerjik ileti 12 / 310 ADRENERJİK İLETİ NA yapımı tirozin aminoasidinin adrenerjik sinir uçlarından etkin bir mekanizmayla hücre içine alınmasıyla başlar. Sitoplazmaya giren tirozin önce tirozin hidroksilaz tarafından DOPA (Dihidroksi fenilalanin)’ya, o da dopamin dekarboksilaz enzimiyle Dopamin’e (DA) dönüşür. Oluşan DA, yalnız veziküller içinde bulunabilen dopamin--hidroksilaz tarafından NA’e dönüştürülmek üzere spesifik ve etkin taşınma mekanizmasıyla veziküllerin içine taşınır. Granüler taşınma veya 2. tip re-uptake olarak da isimlendirilen bu taşınma mekanizması rezerpin tarafından spesifik olarak inhibe edilir. Rezerpin sinir uçlarında etki eder ve sempatolitiktir,nöradrenalinin sinaptik aralığa salınımını engelleyerek bu yolla tansiyonun düşürülmesinde kullanılan bir ilaçtır. Voltaja bağlı Na+ kanalları ile presinaptik uca gelen aksiyon potansiyeline bağlı olarak veziküller içindeki NA=noradrenalin ekzositoz ile sinaptik aralığa salınır. Bu aralığa bakan membranlarda özel reseptörlere bağlanarak agonist etki gösteren NA’in buradan uzaklaştırılması, kolinerjik iletiden farklı (kolinerjik iletide asetilkolinesteraz enzimi var, asetilkolini parçalar) olarak enzimatik parçalanma değil de daha etkin ve belirleyici mekanizma olan hücreler tarafından geri alınma 1. tip re-uptake biçimindedir. NA bu mekanizma ile presinaptik membrandan alınarak yeniden kullanılmak için veziküllere konulabileceği gibi bir bölümü post-sinaptik efektör hücreye, bir bölümü dolaşıma geçerek diğer doku ve hücrelere geçebilir. Başta karaciğer olmak üzere hücrelerin sitoplazmalarına giren NA COMT ve MAO enzimleri tarafından parçalanarak NA 3-methoxy-4-hidroksi mandelik asid (vanil mandelik asid-VMA), DA(=dopamin) homovanilik asid (HVA) son ürünleri halinde idrarla atılır. Adrenerjik sinirlerde süregelen biyosentez zinciri o sinir dokusunda bulunan enzime uygun olarak DA veya NA aşamasında kalabileceği gibi, NA yalnız adrenal medullada bulunan feniletanolamin-N-metil transferaz enzimi ile Adrenalin’e (A) dönüşüp buradaki veziküllerde toplanabilir.. !!!Rezerpin noradrenalinin adrenaline dönüşümünü sinir uçlarında engelliyordu. Ancak surrenal beze etki etmez. Sempatik sistemin etkinliğinin arttığı durumlarda medulladan boşalan A adrenerjik reseptörleri bulunduran dokularda agonistik etki gösterdikten sonra NA ve DA gibi ya sinirsel dokularda geri alınarak veziküllere doldurulur veya karaciğer ve dokularda COMT ve MAO tarafından metabolize olur.İdrarla atılır. Adrenerjik arageçiricilerin son ürünlerinin idrarla çıkan miktarları ölçülerek sistemin etkinlik düzeyi ve özellikle adrenal medulla başta olmak üzere adrenerjik hücre tümörlerinin (feokromasitoma=rutin farmakolojik tedavilere yanıt vermeyen aşırı hipertansiyona neden olan adrenal medula tümörü ) kolay ve kesin tanısı konabilir. 13 / 310 Kolinerjik iletide son aşama onarım ve yerine koymada enzimatik mekanizma başlıca ve tek başına rol oynamasına karşılık, Adrenerjik iletide geri alınma (re-uptake) önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle adrenerjik iletide sentez, salınım, geri alınma mekanizmalarını değiştiren ilaçların etkinliği büyük önem kazanmakta ve bu etkinlikten klinikte de yararlanılmaktadır.. OSS FİZYOLOJİSİ İşlevleri OSS tarafından düzenlenen organlar genellikle sistemin heriki bölümünden uyaran alırlar… kalp, göz, solunum, sindirim v.b. sistemler gibi.. Heriki bölümden innervasyon alan organlarda iki bölümün etkinliği genellikle birbirine karşıt yöndedir. Örneğin, kalp dakika atım sayısı sempatik sistem tarafından arttırılırken, parasempatik sistem tarafından azaltılır. Göz, solunum ve sindirim sisteminde de benzer durum var. Ter bezlerinde heriki sistemin salgıyı arttırıcı yönde çalışması ile genital sistemde ereksiyon (kolinerjik) ve ejakülasyon (adrenerjik) ile birbirlerini tamamlayıcı olmaları bu genellemenin dışındaki örneklerdir. Heriki sistemden innervasyon alan organlarda uyaranlar sürekli ve bazal düzeyde sürmektedir. Söz konusu organın işlevi o andaki iki sistem etkinliğinin ortalaması olarak ortaya çıkar. Bununla beraber, ikili (dual) innervasyon alan organlarda genellikle bir sistem diğerine göre daha baskın (dominant) durumdadır. Kalpte (dakika atım sayısı), sindirim sisteminde, gözde kolinerjik sistem, metabolizma ve endokrin sistemde adrenerjik sistem.. Parasempatik ve sempatik sistem uyarıldığında organlarda alınan değişiklikler şematik olarak göz önüne alındığında.. Organizmanın dinlenme durumunda, sindirim, emilim ve doku restorasyonu gerektiği durumlarda kolinerjik sistemin etkinlik kazandığı, buna karşılık organizmanın bir stres veya tehlike karşısında kalarak kaçma veya kavgaya zorlandığı durumlarda ise sempatik sistemin etkinlik kazandığı ortaya çıkmaktadır. 14 / 310  Kolinerjik ve Anti-Kolinerjik İlaçlar-1 (Asetilkolin ve Doğrudan Etkili Parasempatomimetik İlaçlar) Hocamız burada hatırlatma yapıyor:’Ben koyu renkli olan yerlerden soruyorum, ilaçları da tabiki Fizyolojiyi düşünüp üzerine iaçları koyuyoruz. Parasempatomimetik ile Sempatomimetik zıt etkili. Parasempatomimetik ile Sempatolitik aynı etkili gibi düşünebilirsiniz ancak reseptörleri farklı. (Parasempatomimetikler muskarinik ve nikotinik reseptörlerde etki gösterir. Adrenerjik olanlar ise litik veya mimetik fark etmeksizin alfa ve beta reseptörlerinde etki ederler.) Sempatomimetik ile Parasempatolitik arasında da aynı şeyi düşünebiliriz adeta dost gibiler. Parasempatik Sistem: Akomodasyon =yakın görüş, Bronşların konstriksiyonu, sekresyonun artışı, Salivanın artışı, Kalpte hızın yavaşlaması, Kan basıncının düşmesi, GİS’te sekresyon ve peristaltizmin artması ancak sfinkter tonusunun gevşemesi, mesanede detrüsör kasın kasılması ve sfinkter tonusunun gevşemesi.. Parasempatomimetikler (Kolinomimetikler) ❖ Parasempatik sistemin fonksiyonlarını taklit etme ❖ Parasempatomimetik veya Kolinomimetik olarak isimlendirilme ❖ Muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri 5 tane muskarinik reseptör var. M2, M4, M1,M3,M5. M2ve M4 adenilat siklazın inhibisyonuyla, M1,M3,M5 te ise fosfolipaz C nin aktivasyonu ile işlev görürler. SINIFLANDIRMA 1)ASETİLKOLİN ve SENTETİK KOLİN ESTERLERİ: METAKOLİN KARBAKOL(KARBAMİLKOLİN) BETANEKOL Sentetik türevlerin avantajları kan dolaşımı düşük olan bölgelere de ulaşabilmelerini sağlayan daha selektif ve uzun etkiye sahip olmaları.Yani asetilkolin esterazın hidrolizine asetilkolin gibi hızlı uğramazlar.Bir süre sonra hidroliz olurlar. 2)KOLİNOMİMETİK DOĞAL ALKALOİDLER ve SENTETİK ALKALOİD: KOLİNOMİMETİK DOĞAL ALKALOİDLER: MUSKARİN PİLOKARPİN AREKOLİN KOLİNOMİMETİK SENTETİK ALKALOİD: OKSOTREMORİN SEVİMELİN ASEKLİDİN 15 / 310  DOĞRUDAN ETKİLİ PARASEMPATOMİMETİKLER Ach gibi muskarinik kolinerjik reseptöre bağlanma ile etki gösterirler… Kolinesterazlar tarafından degrade olmamaları için ----bazı yapısal değişiklikler… Etki Mekanizmaları: Parasempatomimetikler muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanarak etki gösterirler Farmakokinetik: Muskarinik agonistler akut yanıt için subcutan (s.c.), kronik olgularda oral yolla verilirler. ENDİKASYONLAR: Metakolin: Bronşiyal hiperaktivite ve astım hastalığı tanısı (bronş provokasyon testi), parosistik taşikardi, periferik damar hastalıkları (Reynaud hastalığı, Buerger hastalığı, obliteran ateroskleroz, kronik variköz ülserler). Karbakol: glokom, post-op veya nörojenik ve hipotonik mesaneye bağlı idrar retansiyonu Betanekol: idrar retansiyonu, düz kas uyarıcı, megakolon, paralitik ileus, adinamik ileus, glokom, kserostomi. Pilokarpin: kserostomi, glokom, iris ve lens yapışıklığını parçalama, ter testi. İstenmeyen etki ve advers etki farkı: istenmeyen etkilerde arada iiyi şeyler de olabiliyor, advers etkilerde ise organizma zarara uğrar. ADVERS ETKİLER: Kızarıklık -Aşırı terleme-Bronkokonstriksiyon-Abdominal kramplar-Diyare-Gözde odaklanma sorunları-Baş ağrısı-Hipersalivasyon-Lakrimasyon-Mide bulantısı ve kusma.. KONTRENDİKASYONLAR: Kolin esterlerinin başlıca kontrendikasyonları: Astım Hipertiroidizm (Hipertiroidili hastalarda bu ilaçların kulllanımından sonra atrial fibrilasyon gelişebiliyor. Çünkü bu hastalarda kalpte adrenerjik reseptörler de uyarılıyor, parasempatomimetikler de verilirse muskarinik reseptörler de uyarıya katılmış olur bu durmda sempatik ve parasempatik reseptörler arasında geçimsizlik olur ve olan kalbe olur fibrilasyon başlar.) Koroner yetersizlik (kalbi yavaşlatıp koroner akımı ileri derecede azaltabileceği için) Asid-peptik hastalığı..(asit sekresyonu ve peristaltizm fazlaca uyarılacağından) Bronkokonstriktif etkileri bir astım atağını kötüleştirebilir. Hipertiroidili hastalarda bu ilaçların kullanımından sonra atriyal fibrillasyon gelişebilir. 16 / 310  Bu ilaçların neden olduğu hipotansiyon koroner kan akımını, önemli derecede düşürebilir. Diğer ilaçlarla etkileşimler: Başka ilaçlarla beraber verildiklerinde sinerjizm veya antagonizm Asetilkolin/metakolin+asetilkolinesteraz inhibitörü – sinerjik etki Karbakol/betanekol+asetilkolinesteraz inhibitörü – additif etki ANTAGONİZM: Ach’nin ve bütün doğrudan etkili parasempatomimetiklerin muskarinik etkileri selektif bir şekilde atropin tarafından bloke edilir. Bu blokaj özellikle: otonom efektör hücreler üzerindeki kolinerjik reseptör bölgelerine, otonom gangliyon hücrelerinin kolinerjik muskarinik reseptörlerine yarışmalı bir şekilde yerleşme yoluyla olmaktadır. Bundan dolayı, eğer bu ilaçlara karşı ciddi toksik reaksiyonlar gelişirse s.c. veya i.v. atropin-sülfat verilmelidir. ATROPİN SADECE MUSKARİNİK RESEPTÖRLERDE ETKİ EDER!!! EĞER NİKOTİNİK RESEPTÖRLER DE UYARILDIYSA VERİLEN ATROPİN BU KISMA ETKİ ETMEZ. Pilokarpin, muskarin veya arekolin zehirlenmelerinde (Inocybe mantar zehirlenmeleri): Atropin verilmekte. Zehirlenmedeki tedavide solunum ve dolaşımı desteklemek ve pulmoner ödemi önlemek önemli Adrenalin de (s.c. veya i.m.) ciddi kardiyovasküler veya bronkokonstriktif yanıtları önlemek için kullanılabilir. Parasempatomimetikler bronkokonstriksiyon yapıyordu. Adrenalin beta2 reseptörlerine etki eder ve bronkodilatasyona yol açar böylece nefes almak kolaylaşır. ASETİLKOLİN Ach sayısız etkisini muskarinik kolinerjik reseptöre bağlanma yoluyla yerine getiren bir arageçiricidir; fakat nikotinik kolinerjik reseptörü de bağlama kapasitesine sahiptir. Etki mekanizması: Kolinerjik reseptörlere (muskarinik ve nikotinik) bağlanma yoluyla ETKİLERİ: Ach muskarinik kolinerjik reseptörler aracılığıyla çeşitli fonksiyonları gerçekleştirir: 17 / 310  Kardiyovasküler sistem: ❖ Nitrik oksit salınımı ile genel vazodilatasyon. Endotel hasarlandıysa ve asetilkolin kas nikotinik reseptörleri üzerinde etki ederse vazokonstriksiyon olabilir. ❖ Azalmış kalp hızı (negatif kronotrop etki). ❖ Kalp kasılma gücünde azalma (negatif inotropik etkisi); ventriküler düzeyde bu etki daha az belirgindir. ❖ Sinoatriyal (SA) ve atriyoventriküler (AV) düğüm dokusundaki iletim hızında azalma (negatif dromotrop etki). Gastrointestinal Sistem: ❖ Vagus sinirinin uyarılması yoluyla tonusu, kasılmaları ve mide ve bağırsak aktivitesini arttırır; ancak sfinkterler gevşer. Solunum sistemi: ❖ Bronkokonstriksiyon ❖ Aort ve karotis kemoreseptörlerinin uyarılması ile refleksif hiperpne Üriner sistem: ❖ Sakral parasempatik stimülasyon----Mesane detrüsör kas kasılması, Üretral peristaltizm basıncı ve boşaltım artar---ancak sfinkterlerde gevşeme. Ekzokrin bezler: ❖ Parasempatik inervasyon alan tüm ekzokrin bezlerin sekresyonu artar:Gözyaşı- Trakeobronşiyal-Tükürük-Sindirim-Ter bezleri Göz: Sfinkter pupilla kasının kasılması ve siliyer kas kasılması ile ❖ Miyozis ❖ Yakını görmede lens akomodasyonu Erkek üreme sistemi: ❖ Ereksiyona neden olur. SSS: Etki göstermez, kuaterner azot içeren bir yapıya sahip olduğundan kan beyin bariyerini geçemez (ya da minimal düzeyde gerçekleştirir). Nikotinik kolinerjik reseptörleri aracılığıyla -İskelet kaslarında kasılma -Böbreküstü bezlerinde, adrenalin ve noradrenalin salınımı -Periferik sempatik ganglionlarda,sempatik aktivasyon ile noradrenalin salınımı 18 / 310  Farmakolojik açıdan, Ach doğrudan etkili parasempatomimetik ilaçlar arasına girer, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri grubunda, aynı zamanda nikotinik kolinerjik reseptörlere bağlanma kapasitesi de vardır.. Ayrıca, kolinerjik nöronlar tarafından salındığı her bölümde etki gösterebilse de, bir kuaterner amonyum bileşiği olarak merkezi sinir sistemi içinde kan-beyin bariyerini aşamaz, minimal halde başarabilirse-----SSS’ye nüfuz etmesi sınırlı.. NİKOTİNİK ETKİNLİK Karbakol > Asetilkolin > Metakolin > Betanekol (nikotinik etkinliği yoktur). Atropin Betanokolü %100 inhibe edebiliyor çünkü Betanekolün nikotinik etkinliği yok.Atropin Karbakolü muskarinik düzeyde inhibe edebilirken nikotinik düzeydeki etkisini inhibe edemiyor. ÇÜNKÜ ATROPİN SADECE MUSKARİNİK DÜZEYDE ETKİ EDİYORDU!!! METAKOLİN Klinik olarak belirgin astımı olmayan hastalarda bronşiyal hiperreaktiviteyi teşhis etmek için kullanılan bir parasempatomimetik bronkokonstriktör Sentetik kolin esteri; Doğrudan etkili parasempatomimetik ilaç; β karbon üzerinde bir metil grubu var.. Selektiflik ve daha uzun etki süresi nedeniyle Ach’den farklı.. Akciğerlerdeki muskarinik reseptörler aracılığıyla bronkokonstriksiyona neden olan spesifik olmayan bir kolinerjik agonist (parasempatomimetik). Havayolu aşırı duyarlılığı olan hastalarda, bronkokonstriksiyonu indüklemek için daha düşük bir metakolin dozu gerekir; bu, havayolu aşırı duyarlılığını teşhis etmek için metakolin yükleme testinin temelini oluşturur. Metakolin: yükleme testi yoluyla bronşiyal hava yolu hiperaktivitesinin teşhisi için klinik olarak belirgin astımı olmayan yetişkin ve beş yaş ve üstü pediatrik hastalarda endike Saniyedeki Zorlu Ekspiratuvar Hacmin Spirometre ile Ölçülmesi Her 2 dakikada bir 100 - 200 - 400 - 800 – 1600 - 2500 mikrogram metakolin (aerosol) verilir.. İnhale ettirilen her metakolin dozundan 2-3 dakika sonra spirometre ile ölçüm yapılır. Hacimde bazale göre %20’lik veya daha fazla azalma görüldüğünde teste son verilir. Maksimum doza ulaşıldığı takdirde de teste son verilmelidir. Metakolin’in bronkokostriksiyon uyarma dozu ne kadar azsa, bronşiyal yanıt o kadar yüksek demektir. 19 / 310  Metakolin, akciğerlerdeki muskarinik reseptörler aracılığıyla bronkokonstriksiyonu indükleyen spesifik olmayan bir kolinerjik agonisttir (parasempatomimetik). Bu nedenle metakolin, özellikle önceden pulmoner fonksiyonu azalmış hastalarda (en azından yetişkinlerde bazal FEV1 tremorlar Sistemik yolla yüksek doz beta2-agonist ilaç =>plazmada glukoz, laktik asit, serbest yağ asitleri konsantrasyonu ⇑ Bu yan etkilerin ortaya çıkması ↓ başka dokuların reseptörlerinde minimum etkili, ama, beta2 bronşiyal reseptörlerde sürekli bir stimülasyon sağlanması için stratejiler geliştirilmesine yol açmıştır. -Beta2 reseptörler için -daha yüksek selektiviteli, -oral yolla emilebilen -enzimatik degradasyona daha dirençli moleküller üretmeye çalışılmıştır. 66 / 310 Bu Moleküllerle Öngörülen Avantajlar a) Degradatif enzimlere daha yüksek direnç ⇓ ya ilaç alımlarının arasını uzatır ya da her seferinde daha az doz kullanılmasını sağlar; b) Oral yolla verildiklerinde ⇓ i.v.’ye göre ilacın plazma konsantrasyon pikleri çok daha alçak olur; c) Bronşiyal astma ve obstruktif bronkopnömopati tedavisinde inhalasyon yoluyla kullanılan ilaçlar ve cihazlar geliştirildi ⇓ Kaydadeğer sistemik yan etkiler olmadan bronşlar düzeyinde etkin konsantrasyonlar elde edildi. -Bu özelliklerin hepsi bugün beta2 ilaçların daha etkin ve en azından daha az ve daha düşük düzeyde yan etkilere sahip olmasını sağlamıştır. Adrenerjik Reseptörlerde Aktif İlaçlar ****Hoca Dobutamini sorabilirmiş Adrenerjik Reseptörlerde Aktif İlaçlar Ülkemizde Salbutamol ve Salmeterol çokça yazılmakta. Adrenerjik Beta Reseptör Blokerleri Beta Reseptör Blokerleri Beta reseptörlerin idanti kasyonu, kardiyovasküler sistemdeki dağılımlarının ve fonksiyonlarının belirlenmesi ↓ Beta-blokerler olarak adlandırılan bir ilaç sınıfının geliştirilmesini sağladı. -Hipertansiyon Aritmiler -Miyokard iskemisi Kalp yetersizliği gibi birçok kardiyovasküler patoloji tedavisinde çok büyük bir öneme sahipler.. Propranolol Beta reseptörün kompetitif antagonisti Prototipi 60’lı yıllarda geliştirilmiş bir molekül hem beta1 hem de beta2 reseptörlere bağlandığı için non selektif beta bloker olarak tanımlanır. 67 / 310 Daha Sonra Geliştirilen İlaçlar Bazı Özellikleri Nedeniyle Birbirlerinden Ayrılmıştır. Reseptör alttiplerini ayırt edebilme yeteneği: beta1 reseptörlerine selekti er Metoprolol Atenolol Nebivolol İntrensek sempato-mimetik aktivitesi olanlar: parsiyel agonist gibi etki ederler Pindolol Asebutolol Eşlik eden vazodilatör özelliği olanlar Celiprolol Karvedilol Beta Blokerlerin En Önemli Tedavi Etkileri: Kardiyovasküler Olanlar.. Kardiyak beta1 reseptörlerle etkileşime girme ↓ Reseptörlerin katekolaminlerle etkileşimini önleme ↓ Kasılma kuvvetinde, atımda ve kardiyak frekansta ⇓ ile negatif dromotrop, batmotrop, kronotrop, inotrop etki gösterme -Kardiyak etkiler: beta-blokerleri oksijen gereksinimi ile tedariki arasında bir dengesizlik olan “angina tedavisinde” özellikle yararlı kılar. Beta-Bloker ↓ Kalbin oksijen gereksinimi ⇓ ↓ Fiziksel enerjiye toleransda iyileşme Beta-blokerlerin Kardiyak Ritim ve Otomatizm Üzerine Etkileri Sinus düğümünün frekansını azaltırlar. Ektopik odakların depolarizasyon hızını düşürürler. Atrial iletiyi ve atrio-ventriküler düğüm iletisini yavaşlatırlar.. Antiaritmik ( özellikle de supraventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılırlar.) Antihipertansif Kardiyak atım ve frekansın azaltılması Özellikle de renin-anjiyotensin-aldosteron sistemin aktivasyonunun azalmasıyla renin üretiminde düşüş sağlaması ↓ Gerek tek başlarına gerekse diğer hipotansif ilaçlar eşliğinde, bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde kullanım uygunluğu Başlangıç Fazındaki Konjestif Kalp Yetersizliğinde Kullanımları -Bu hastalarda düşük doz beta-bloker alımı, kardiyovasküler sistem yetersizliğinin temelinde yatan azalmış kardiyak atımı güçlendirmek için harekete geçirdiği re eksif sempatik aktivasyondaki kısır döngüyü kesintiye uğratır. -Beta-Blokerler Re eksif sempatik aktivasyonu azaltarak ↓ taşikardiyi ve vazokostriksiyonu azaltmaktan başka, yetersiz bir kalp için zararlı olan renin-anjiyotensin- aldosteron sistem aktivasyonunu da düşürür. -Bu tedavinin sınırı: tabiiki negatif inotrop (kalbin kasılma gücü↓) etkidir ve bunun için tedavi sadece kardiyak atımı tamamen bozulmamış hastalarda uygulanabilir, ilacın dozu düşük olmalıdır hastaya göre ayarlanmalıdır. (25mg ike başlanır) Beta-Blokerlerin Yan Etkileri-1 -Terapötik etkilerin yanısıra, beta-blokerlerin etki mekanizmalarına bağlı olan ve bazı klinik durumlarda kullanımlarını sınırlayan yan etkileri vardır. -Vazal beta2 reseptörlerle etkileşime girerek vazokostriksiyona neden olurlar, bu da obliteran arteriopatili hastalarda önemli olabilir. -Bronşiyal kaslarda beta2 reseptörlerle etkileşim ↓ astım bronşiyale veya obstruktif bronkopnömopatili hastalarda bronkokonstriksiyon 68 / 310 Hepatik beta2 reseptörlerle etkileşim ↓ Glukoz üretiminde azalma ↓ Diyabetli hastada ekzojen insülin kullanılması nedeniyle hipoglisemi riski Adrenerjik Reseptörlerde Aktif Beta-Bloker İlaçlar *****Bu tablodan soru gelebilirmiş Adrenerjik Nöron Blokerleri Adrenerjik Nöron Blokerleri Sinir ucuna etki eden ilaçlar: Rezerpin Guanetidin Guanadrel Bretilyum Debrizokin En önemli özellikleri: hipotansif etkileri Sinir ucuna etki eden sempatolitik ilaçlar: sinir ucundan NA salınmasını azaltırlar. Adrenerjik nöron blokerleri adrenal medulladan katekolamin salınmasını bloke etmezler. Direkt etkili sempatomimetikleri antagonize etmezler. İndirekt ve miks etkili sempatomimetiklerin etkilerini azaltırlar. 69 / 310 Rezerpin Orta derecede bir hipotansiftir. Nadiren kullanılmaktadır. Ha f ve orta derecede hipertansiyonlarda tiazid grubu diüretiklerle birlikte kullanılır. Bir antipsikotiktir (fakat artık antipsikotik olarak kullanılmıyor) ve sempatik tonusu düşürür. Deliryum ve depresyon gelişiyor, intihara yatkınlık oluyor. Endikasyonları kaldırılmıştır. Ha f ve orta derece hipertansiyon hastalarında tiyazid grubu ile kullanılmaktadır. Sempatolitik etki: Sempatik nöron uçlarında katekolamin rezervlerinin tükenmesi Antipsikotik trankilizan etki: Hipotalamusta NA ve serotonin düzeylerinin azalması Veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT) normalde NA, serotonin ve DA’i presinaptik nöronların sitoplazmasından sinaptik aralığa geçecek veziküllerin içine taşır. Rezerpin VMAT’ı inhibe eder. Sitoplazmada biriken arageçiriciler MAO tarafından yıkılır ve sinapsa ulaşamazlar. Yan Etkiler Ortostatik hipotansiyon Bradikardi Üşüme-titreme Burun tıkanıklığı Boyunda kızarıklık Erkeklerde seksüel disfonksiyon Depresyona yatkınlık İntihar eğilimi -Sinaptik düzeyde rezerpin etkisiyle gelişen monoamin tükenmesi ↓ Rezerpin ile tedavinin bir yan etkisi (?) ↓ Depresyon (?) Guanetidin Veziküllerin içinde biriken NA’nın yerine kendisi veziküller içinde birikerek aksiyon potansiyeli ulaştığında onun salınımını inhibe eder. Damarlarda sempatik ve adrenerjik etkiler↓ Venöz dilatasyon Endikasyonlar Orta ve ağır hipertansiyon olguları Glokomlularda göz tansiyonu Guanetidin, genel ve lokal uygulamadan sonra göz içi basıncını düşürür. Bu ilaç, Muller kasının (superior tarsal kas) sempatik tonusunu arttırır ve miyozise neden olur. Göz damlalarındaki %5-%10’luk konsantrasyonu birkaç saat süreyle midriyazise ve aköz humorun çıkış kolaylığında artışa ve ardından miyozis ile üretilen salgının azalmasına bağlı olarak oküler tansiyonun düşmesine neden olur. Kontrendikasyonlar Feokromositoma koroner yetmezlik serebrovasküler yetmezlik peptik ülser öyküsü olan hastalara uygulanmamalıdır. Yan Etkiler Diyare Uyku hali Sıvı retansiyonu Ejakulasyon bozukluğu Konjunktival hiperemi ve yanma Fotofobi Göz kapağı düşüklüğü Guanadrel Guanadrel gastrointestinal kanaldan hızla ve iyi emilen bir antihipertansiftir. Bradikardi (sinus disfonksiyonlu hastalarda !) Periferik ödem Yan Etkiler Göğüs ağrısı Uyuşukluk Dispne Yorgunluk Palpitasyon Baş ağrısı Diyare İmpotans Parestezi Kramp Görme bozuklukları Uyku bozukluğu Ortostatik hipotansiyon 70 / 310 Senkop  Bretilyum Bretilyum katekolaminlerin salınımıyla enterferans gösteren ve potasyum kanal bloker kapasitesine sahip anti-aritmik bir ilaçtır. Etki Mekanizması Norepinefrin salınımını inhibe eder. Etki mekanizmaları henüz aydınlatılmamıştır, ancak sinir hücrelerinin zarları üzerindeki kanalları ve bazı enzimlerin aktivitesini inhibe ederek etki ettiği düşünülmektedir. Kalp üzerinde anti-aritmik ve anti- brilasyon etkisidir. Farmakodinamik Bretilyum, kardiyak etkilerini esas olarak potasyum kanallarının blokajı nedeniyle doğrudan anti-aritmik aktivite yoluyla gösterir. Bu etki, iskemiden etkilenen segmentlerin uyarılabilirliğinin azalması ile miyokardiyal hücrelerde üretilen aksiyon potansiyelinin refrakter periyodunun süresinde bir artışa neden olur. İlaç ayrıca norepinefrin salınımıyla enterferans gösterebilir; bu özellik başlangıçta hipertansiyon tedavisi için kullanılmıştır; ancak bu etki taşikardiye ve aritmiye neden olan iskemik durumu hızlandırabilen pozitif inotropik bir re-bound etkiye yol açabilir. Endikasyonlar -Lidokain ve Kardiyoversiyona yanıt vermeyen Ventriküler taşikardi - Ventriküler brilasyon Kontrendikasyonlar -AV blok -Digoksin toksisitesi Kullanıldığı Birimler; Yoğun Bakım Üniteleri , Acil Servisler Yan Etkiler Postural Hipotansiyon (Trisiklik antidepresif protriplin ile önlenebilir). Mide Bulantısı Kusma Deprizokin -Etkileri guanetidininkine benzeyen, adrenerjik nöron bloke edici bir ilaç -Deprizokin, norepinefrin reseptörleri ile ilişikisini inhibe ederek efektör hücrede hareket etmek yerine, norepinefrin salınımını ve/veya dağılımını inhibe ederek veya buna müdahale ederek sempatik nöroefektör kavşağında etki eder. -Norepinefrin taşıyıcıları tarafından alınır -NA veziküllerinde yoğunlaşırve bu veziküllerdeki NA’nın yerini alır. -Bu sinir uçlarındaki NA depolarının kademeli olarak tükenmesine yol açar. -Presinaptik sonlanmanın içine girdikten sonra, bir aksiyon potansiyelinin gelişine yanıt olarak noradrenalin salınımınıbloke eder. ÖZET Otonom sinir sistemi istemli kontrol altında bulunmayan “viseral” fonksiyonların çalışmasını regüle eder. Bunu genellikle zıt aktiviteye sahip ve sempatik ve parasempatik olarak isimlendirilen periferik iki sinir sisteminin aracılığıyla yapar. -Otonom sinir sisteminin sempatik aktivitesi katekolaminerjik tarafından desteklenir: nörotransmitterler noradrenalin, adrenalin (noradrenerjik sistemler) ve dopamin (dopaminerjik sistemler). -Katekolaminerjik sistemin reseptörleri, G proteinleri ile birleşen reseptörler ailesindendir. -Alfa ve beta adrenerjik reseptörler: 6 farklı alfa reseptör, 4 farklı beta reseptör (endojen ligandlar: noradrenalin ve adrenalin) ve dopaminerjik reseptörler: 5 alttipe ayrılmış D1-D5 (endojen ligand: dopamin) 71 / 310 Hocamız bu sayfanın tamamını atladı. Alfa Reseptörler Alfa1 Reseptörler -Alfa 1 reseptörler post-sinaptiktir.. -Vazokonstriksiyon -Midriazis -Mesane internal s nkteri kapanması -Artmış periferik direnç, yükselen kan basıncı Alfa 2 Reseptörler -Alfa 2 Aktive alfa 2 reseptörler pre-sinaptik nöronlardan nörotransmitter salınımını inhibe ederler. Beta 1 Reseptörler Renal =>jukstaglomerüler hücreler Artmış renin salınımı Kalp=>Artmış kronotropi ve inotropi Artmış AV-düğüm ileti hızı Beta 2 Reseptörler Bronşiyal düz kas =>Bronkodilatasyon Uterin kas => Uterus gevşemesi Noradrenerjik sistem üzerine etkili ilaçlar daha çok kardiyovasküler sistem patolojileri kapsamındaki klinik uygulamalarda yer alır. Dopaminerjik sistem üzerine etkili ilaçlar daha çok merkezi sinir sistemi patolojileri kapsamındaki klinik uygulamalarda 72 / 310 Otonom Ganglion Farmakolojisi - Periferik otonom sistemde merkezi sinir sistemi dışında ortak sinaptik bağlantıları olan nöron grupları (ganglionlar) bulunur. Nöronal Nikotinik ACh Reseptörleri Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR'ler), merkezi ve periferik sinir sistemi boyunca bulunan bir katyon kanalları ailesidir. Her nAChR beş alt birimden oluşur. En az ikisi α alt birimidir. α alt biriminin ACh için bağlanma yerleri vardır. Otonomik Ganglion Nörotransmisyonu Presinaptik terminaldeki bir aksiyon potansiyeli, özellikle ACh içeren nörotransmitter veziküllerin salınmasına neden olur. ACh'nin ganglionik AChR ile etkileşimi, ganglion nöronunda bir depolarizasyon üretir [hızlı uyarıcı post-sinaptik potansiyel, (fast excitatory post-synaptic potential, fEPSP)]. Aksiyon potansiyeli eşiğine ulaşmak için depolarizasyon yeterliyse, sinyal hedefe ulaşmak için post-ganglionik aksona yayılır. Sinapsın gücü birkaç faktöre bağlıdır: - herbir uyaranla salınan vezikül sayısı, - post-sinaptik AChR miktarı.. Otonom ganglionlar, otonom bilgi için basit bir taşıma merkezinden daha fazlasıdır. Sinyal entegrasyonu, sinyallerin yakınsaması (convergence) ve sapması (divergence) nedeniyle oluşur. Birçok memeli otonom gangliyonunda, her preganglionik lif, birden fazla ganglion nöronunu innerve eder. Az sayıda güçlü sinaps, bir aksiyon potansiyeli oluşturmak için yeterli olan tek bir fEPSP üretir. Ganglion Blokerleri Otonom sinir sistemindeki bir gangliyon blokeri, nikotinik reseptör antagonisti rolüyle preganglionik sinir ile postganglionik sinir arasındaki iletimi engeller. nAchR’ler -iskelet kasında, -parasempatik ve sempatik sistemlerde -otonom sinir sisteminin ganglionlarında sinyallerin presinaptik hücrelerden postsinaptik hücrelere ulaşmasını sağlar. -Ganglion blokerleri hem parasempatik hem de sempatik sinir sistemlerini bloke ettiğinden -Bu ilaçların etkisi, organdaki dominant tonusa bağlı olarak gelişir. -Klinik olarak kullanılan ilk ganglion blokeri: tetraetilamonyum 73 / 310 Tedavi Ganglion blokerlerinin klinik kullanımı, seçici olmamaları ve birçok yan etkisi nedeniyle sınırlıdır: Hipotansiyon indüksiyonu Cerrahide: nöroşirürji, ortopedi, damar cerrahisi mikrocerrahi Hipertansif aciller Dissekan aort anevrizması (beta blokerler kontrendike olduğunda) sempatik re ekslerin inhibisyonu ile rüptür bölgesindeki basıncın azaltılması Advers Etkiler -Hem sempatik hem de parasempatik normal tonların kaybına neden olan ganglionik iletim inhibisyonu ↓ -Postural hipotansiyon -Re eksif taşikardi (kalp frekansı arttıkça arter basıncı düşer, kalpte sabit bir parasempatik tonus mevcuttur...o frekans artar.) -Kabızlık -İdrar retansiyonu Mekamilamin -Orta ila şiddetli esansiyel hipertansiyonu ve komplike olmayan malign hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan bir nikotin antagonisti. -Gastrointestinal sistemden iyi emilen ve kan-beyin bariyerini geçen bir nikotinik antagonist. -Mekamilamin, hipertansiyon tedavisinde bir ganglionik bloker olarak kullanılmıştır, ancak çoğu ganglionik bloker gibi, şimdi daha sık bir araştırma aracı olarak kullanılmaktadır. Mekamilamin Farmakodinami Güçlü, oral antihipertansif ajan ve ganglion blokeri Hem normotansif hem de hipertansif bireylerde kan basıncını düşürür. Küçük bir oral doz genellikle kan basıncını düşürür. Bu antihipertansif etki ağırlıklı olarak ortostatik olmasına rağmen, supin pozisyon kan basıncı da önemli ölçüde azalır. Mekamilamin kan-beyin ve plasenta bariyerlerini geçer. Mekamilamin Etki Mekanizması Presinaptik sinir uçlarından salınan asetilkolin tarafından postsinaptik reseptörlerin uyarılmasını önleyen ganglionik bloker. Hipotansif etki şunlara atfedilir: - sempatik tonusda azalma - vazodilatasyon, - azalmış kalp debisi, - öncelikle postüraldir. 74 / 310 Pentolinium Hipertansiyonda ganglionik bloke edici ajan olarak kullanılan nikotinik antagonist. Cerrahi işlemler sırasında ve hipertansif krizlerde kontrollü hipotansiyon oluşturmak için kullanılır. -Farmakodinami: Adrenerjik sinirlerden adrenalin ve noradrenalin salınımının inhibisyonu. Antihipertansif olarak kullanılır ve os, im, sc uygulanabilir. -Etki Mekanizması: Pentolinium, nikotinik (ganglion) asetilkolin reseptörüne bağlanır. Bu reseptör/kanal, içeri akışı hücre zarını hiperpolarize eden bir potasyum akımını aktive edebilen, kalsiyum dahil olmak üzere bir dizi divalan katyona karşı geçirgendir. -Reseptörlerin blokajı düz kas gevşemesine ve vazodilatasyona yol açar. Trimetafan Ganglionik bloker olarak, hipertansiyonda anesteziye ek olarak ve ameliyat sırasında hipotansiyonu indüklemek için kullanılan bir nikotinik antagonist Trimetafan Endikasyon Cerrahi alana kanamayı azaltmak için ameliyat sırasında kan basıncının kontrollü düşürülmesi Özellikle akut dissekan anevrizması olan hastalarda hipertansif acillerin tedavisinde kan basıncının hızlı düşürülmesi Sistemik hipertansiyon ile ilişkili pulmoner hipertansiyonlu hastalarda pulmoner ödemin acil tedavisi Trimetafan Etki Mekanizması Gangliyonik bloke edici ajan, bu reseptörler için asetilkolin ile rekabet ederek postsinaptik reseptörlerin uyarılmasını önler. Ek etkiler, doğrudan periferik vazodilatasyon ve histamin salınımını içerebilir. Trimetafan'ın hipotansif etkisi, sempatik tonusdaki azalmaya ve vazodilatasyona bağlıdır ve esas olarak postüraldir. Hekzametonyum Genellikle prototipik ganglionik bloker olarak adlandırılan bir nikotinik kolinerjik antagonist. Gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilir ve kan-beyin bariyerini geçmez. Hipertansiyon da dahil olmak üzere çeşitli terapötik amaçlar için kullanılmıştır, ancak diğer ganglionik blokerler gibi, bir araştırma aracı olarak yaygın olarak kullanılmasına rağmen, birçok amaç için daha spesi k ilaçlarla değiştirilmiştir. Tübokürarin Tübokürarin, depolarizan olmayan bir nöromüsküler bloke edici ajandır ve ilk tanımlanan kürar alkaloiddir. Tübokürarin bir benzilizokinolin türevidir ve bu yapısal omurgayı mor n ve papaverin dahil olmak üzere bir dizi bitki kaynaklı alkaloid ile paylaşır. Tübokürarin'in klinik kullanımı, nispeten uzun etki süresi (30-60 dakika) ve bir dizi önemli yan etki ile sınırlıydı. Klinikte tübokürarin kullanımının yerini büyük ölçüde roküronyum gibi daha güvenli ve farmakokinetik açıdan daha uygun depolarizan olmayan nöromüsküler blokerler almıştır. Etki mekanizması Tübokürarin, nöromüsküler bloke edici etkilerini asetilkolin (ACh) aktivitesinin inhibisyonu yoluyla gösterir. Post-sinaptik nikotinik reseptörlerde bir tür reversibl kompetitif antagonistik etki uygular, bu reseptörlerle tekrar tekrar birleşip ayrışarak ACh yoluyla aktivasyon olasılığını azaltır - bunu yaparken, tübokürarin etkilenen sinirlerin depolarizasyonunu önler. Bu mekanizma, tübokürarin ve benzerlerini diğer nöromüsküler bloke edici ajanlardan ayırır ve «non depolarizan nöromüsküler blokerler" olarak anılmalarının nedenidir. Yarılanma ömrü: 1-2 saat Siklopentamin Siklopentamin, vazokonstriktör olarak sını andırılan sempatomimetik bir alkilamindir. Siklopentamin, Avrupa ve Avustralya'da burun tıkanıklığı için reçetesiz bir tedaviydi. Kullanımı, bir TAAR1 agonisti olan benzer bir ilacın "propilheksedrin"in güvenliği, etkinliği ve bulunabilirliği nedeniyle yaygın olarak durdurulmuştur. Tetraetilamonyum Tetraetilamonyum, onaylanmış bir endikasyonu olmayan deneysel bir ilaçtır. Hayvanlarda ve insanlarda yapılan araştırmalar, solunum sıkıntısına ve ölüme yol açabilen ciddi kas felci vakaları bildirmiştir. 75 / 310 Botulinum Toksin Tip A Farmakodinami Botulinum toksin A, asetilkolin salınımını engelleyerek inkontinans ve distoni gibi birçok durumla ilişkili kas kasılmasını ve spazmı rahatlatır. Etki Mekanizması Botulinum toksini tip A, asetilkolin salınımını inhibe ederek motor veya sempatik sinir terminallerindeki nöromüsküler iletimi bloke eder. Botulinum toksinlerinin çeşitli bölgelerde etkileri vardır: nöromüsküler kavşak, otonomik ganglionlar ve hem postganglionik sempatik hem de parasempatik sinir uçları Botulinum Toksin Tip B Botulinum toksin tip B, servikal distoni ve siyalore tedavisinde asetilkolin salınımını bloke etmek için kullanılan sa aştırılmış bir botulinum toksin tip B formudur. Endikasyon Servikal distoni ile ilişkili anormal baş pozisyonu ve boyun ağrısının şiddetini azaltmak için servikal distonili hastaların tedavisi için. Otonomic Ganglion Uyarıcıları Çoğu nikotinik agonist, hem ganglion reseptörlerinde hem de nöromüsküler kavşaklarda etki eder. Ganglionik nikotinik reseptörler için daha yüksek a niteye sahip olanlar: Nikotin Lobelin Dimetilfenilpiperazinyum (DMPP) Nikotin Nikotin, tütün ürünlerinde bulunan ve genellikle nikotin yoksunluk semptomlarının giderilmesinde ve sigarayı bırakmaya yardımcı olarak kullanılan uyarıcı bir alkaloiddir. Nikotin oldukça toksik bir alkaloiddir. Nöronları dramatik bir şekilde uyardığı ve nihayetinde sinaptik iletimi bloke ettiği nikotinik kolinerjik reseptörlerdeki prototipik agonisttir. Nikotin, sigaradaki varlığı nedeniyle tıbbi açıdan da önemlidir. İlişkili Tedaviler_ Sigara Bırakma Tedavisi Nikotin Farmakodinami -Tütün ürünlerinde birincil alkaloid -Otonom ganglionlar, adrenal medulla, nöromüscüler eklemler ve beyindeki nikotinik-kolinerjik reseptörlere stereo-selektif olarak bağlanır. -Lokus seruleusta uygulanan bir uyarıcı etki ve limbik sistemde ödül etkisi olmak üzere iki etki gerçekleştirir. -Nikotinin i.v. verilmesi asetilkolin, norepinefrin, dopamin, serotonin, vazopressin, beta-endor n ve ACTH salınımına neden olur. -Nikotin oldukça bağımlılık yapan bir maddedir. -Periferik vazokonstriksiyon, taşikardi ve yüksek kan basıncına neden olur. -Sigarayı bırakma tedavisi için nikotin patch ve inhalatörleri kullanılır. -Nikotin, otonom ganglionların uyarıcısı olarak sını andırılır. Nikotin Etki Mekanizması Nikotin, nikotinik asetilkolin reseptörlerinde agonist olarak etki eden uyarıcı bir drogdur. Bunlar, beş homomerik veya heteromerik alt birimden oluşan iyonotropik reseptörlerdir. Beyinde nikotin, kortiko-limbik yollarda dopaminerjik nöronlar üzerindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanır. Bu, kanalın açılmasına ve sodyum, kalsiyum ve potasyum dahil olmak üzere multipl katyonların iletkenliğine izin vermesine neden olur. Bu, voltaj kapılı kalsiyum kanallarını aktive eden ve akson terminaline daha fazla kalsiyumun girmesine izin veren depolarizasyona yol açar. Kalsiyum, plazma zarına doğru vezikül tra ğini ve dopaminin sinaps içine salınmasını uyarır. Nikotinin öforik ve bağımlılık yapıcı özelliklerinden reseptörlerine bağlanan dopamin sorumludur. Nikotin ayrıca adrenal medullada kroma n hücreleri üzerindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine de bağlanır. Bağlanma, iyon kanalını açarak sodyum akışına izin vererek hücrenin depolarizasyonuna neden olarak voltaj kapılı kalsiyum kanallarını aktive eder. Kalsiyum, epinefrinin hücre içi veziküllerden kan dolaşımına salınmasını tetikleyerek vazokonstriksiyona, kan basıncının artmasına, kalp hızının artmasına ve kan şekerinin yükselmesine neden olur. 76 / 310  Nöromüsküler Blokerler Nöromüsküler Bloke Edici İlaçlar İskelet Kası Gevşeticiler 1) Nöromüsküler blokerler Nöromüsküler kavşakta etkili SSS aktivitesi yok Genel anestezi ile birlikte kullanılır. 2) Spasmolitikler Santral etkili kas gevşeticiler Dantrolen Nöromüsküler Blokerler Non-Depolarize Edici Nöromüsküler Blokerler Depolarize Edici Nöromüsküler Blokerler Non-Depolarize Edici Nöromüsküler Blokerler Kürar: Güney Amerika'da, oklarda kullanılan çeşitli zehirlere verilen genel isim Yüzyıllardır Amazon havzasında yerliler tarafından beslenme amacıyla vahşi hayvanları öldürmek için kullanılan bir madde Hayvanların ölümü etin kalitesi etkilenmeden iskelet kaslarında felç ile oluyordu. -Kürarlar özellikle trakeal entübasyon gerçekleştirmede, asiste ventilasyonu kolaylaştırmada, laringospazmı önlemede ve ameliyat sırasında yeterli kas felci indüklemede yararlı olmaktadır. -Kavşak sonrası membrandaki kolinerjik reseptörler için Ach ile yarışma: İlacın Ach reseptörünün 2 alfa alt birimine bağlanması ↓ Reseptörde yapısal değişiklik (-) İyon kanalında açılma (-) Ach’nin reseptöre bağlanması (-) ↓ Son plak potansiyeli (-) ve kasta kontraksiyon (-) ↓ Kompetitif blok.. Reseptörlerle birleşme: reversibl ↓ Ach’nin kas son plağı üzerindeki depolarizan etkisinde azalma/engellenme.. Nöromüsküler kavşakta asetilkolin antagonistleri gibi etki ederler ve kas kasılmasını önlerler. d-Tübokürarin Panküronyum (yarılanma ömrü-1 saat) Atraküryum (yarılanma ömrü- 20-30 dk.) Cis-Atraküryum Veküronyum (yarılanma ömrü- 20-30 dk.) Roküronyum Mivakuryum (yarılanma ömrü- 10-20 dk.) Etkileri kolinesteraz inhibitörleri (neostigmin) ile antagonize edilebilir. Depolarize Edici Nöromüsküler Blokerler Depolarize edici ajanlar motor son plağında Ach agonistleri olarak etki gösterirler, ancak Ach’den farklı olarak Ach- E ile hızla metabolize olmazlar ↓ Kavşak aralığında uzun süre kalma →Son plakta uzun süreli depolarizasyon ↓ Sodyum kanalının kısa süreli açılması Reseptöre uzun zaman bağlı kalma→Reseptör duyarsızlaşması ↓ Sinir yolu ile gelen uyarıya kas li cevabı (-) 77 / 310 -Sürekli reseptör stimülasyonu önce fasikülasyonlara, sonra ask paralize neden olur.. -Süksinilkolin (Süksametonyum) -Dekametonyum Süksinilkolin Etki süresi: kısa Pseudokolinesterazla plazmada hızla hidrolize uğrar→i.v. dozun çok azı sinir kas kavşağına ulaşır Motor son plakta pseudokolinesteraz (-) ↓ Süksinilkoline bağlı bloğun sonlanması, son plaktan ekstrasellüler aralığa difüzyonla olur. Hızlı kas gevşemesi gereken olgular Solunum yolu kontrolü gereken olgular Tok hastalar (acil durumda) DM (acil durumda) Travma (acil durumda) Hamilelik (acil durumda) Doğrudan Kas Gevşeticiler Güçlü gevşetici etkiler: kas hücrelerinin sarkoplazmik retikulumundan Ca2+ serbestleşmesinin doğrudan inhibisyonu ile.. Dantrolen Multipl sklerozda kronik spastisite, İnme, Spastik felç, Nöroleptik malign sendrom, 3,4-metilenedioksimetamfetamin ("ecstasy") zehirlenmesi, Serotonin sendromu, 2, 4-dinitrofenol zehirlenmesi tedavisinde kullanılmakta Malign hipertermide hayat kurtaran ilaç Etki Mekanizması Kas brillerinin sarkoplazmik retikulumundan kalsiyum iyonlarının salınımını kısmen inhibe ederek doğrudan çizgili kasa etki eder. ↓ Aktin ve myosin lamentlerin karşılıklı kayması kısmen inhibe ↓ Kasılma inhibisyonu Farmakokinetik Mide-barsak sisteminden yavaş yavaş emilir, Karaciğerde metabolize olur Böbrekte ve sınırlı ölçüde de safra yolları düzeyinde elimine olur. Plazma proteinlerine bağlanması güçlü ve yoğundur. 100 mg oral uygulamadan sonra yaklaşık 7-8 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Çocuklarda: malign hipertermi 1 mg/kg i.v. artışlarla→10 mg/kg Yaşlılarda: günde 4 defa 1-2 mg/kg, olası atakları önlemek için 1-3 günlük bir süre boyunca-oral Malign hipertermi tanısı konur konmaz hem yetişkinde hem çocukta 1 mg/kg başlangıç dozunda i.v. hızlı kontinü infüzyon Yetişkinde: malign hipertermi- i.v. 1mg/kg, totalde 10mg/kg olacak şekilde arttırmalarla nöroleptiklere bağlı malign sendrom- 1 mg/kg i.v. veya 10 mg/kg/gün oral (3 bölünmüş doz halinde) veya 4-8 mg/4 oral kg/gün (4 bölünmüş doz halinde) 78 / 310 Bu sayfanın tamamını hoca atladı. Yan Etkiler Konuşma ve görme bozuklukları, Mental depresyon ve konfüzyon, Halüsinasyonlar, Baş ağrısı, Uykusuzluk Sinirlilik Solunum depresyonu Boğulma hissi Tat almada alterasyon, İştahsızlık, Bulantı, Kusma, Karın krampları, İshal İlaç Etkileşimleri Kalsiyum kanal blokerleri (Diltiazem / Verapamil) intravenöz tedavide kardiyovasküler kollaps, aritmiler, hiperkalemi Nondepolarizan nöromüsküler bloker ajanlar (Veküronyum) Nöromüsküler blokaj güçlenmesi SSS depresanları, Sedatif etki güçlenmesi Benzodiazepinler →kas zayı ığı↑↑ Östrojenler ile hormon replasman tedavisi ve kombine oral kontrasepti er Karaciğer toksisitesi↑ Spazmolitik İlaçlar Spastisite, Spinal hasar, serebral palsi, multiple skleroz, inme Diazepam- GABA A Baklofen- GABA B Tizanidin-alfa2 agonist Diğer Santral Etkili Spazmolitik İlaçlar Gabapentin (MS) Pregabalin Progabid GABA A, GABA B agonist Glisin Idrocilamid, riluzol (ALS) Akut Lokal Kas Spazmı Santral etkili Karizoprodol, siklobenzaprin, metoksalon, metokarbamol Trisiklik antidepresan (TSA) benzer, antimuskarinik istenmeyen etkiler 79 / 310 Çıkmışlar Soru: Klonidinin agonist olarak bağlandığı alfa adrenerjik reseptör alt biriminin adını boşluk alana yazınız. Cevap:......Alfa 2............... Soru:. Aşağıdaki antiastmatikleri istenmeyen etkileri ile eşleştiriniz. (I) Salbutamol (II) Budesonid (III) Metilprednizolon (IV) Teo lin Cevap:.........I‐D II‐B III‐A IV‐C... 80 / 310 Soru: Aşağıdakilerden asetilkolinesteraz inhibitörü olmayanı boşluğa yazınız. ‐ Neostigmin ‐ Fenoksibenzamin ‐ Edrofonyum ‐ Paration ‐ Sarin Cevap:............Fenoksibenzamin... Soru: Aşağıdaki ilaçlardan hangisi adrenerjik sistemin beta‐2 reseptörlerinde etkindir? a)Tamsulosin b)Terbutalin c)Silodosin d)A uzosin e)Doksazosin Soru:.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi etki mekanizması açısından diğerlerinden farklıdır? a)Tertrizolin b)Dipivefrin c)Fenilefrin d)Fenipropanolamin e)Bretilyum Soru: Metokarbamol için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? a)Analjezikler etkisini azaltır. b)Multipl sklerozda baklofenden sonra ikinci seçenektir. c)Uykusuzluk ve sinirlilik yapar. d)Allerjik belirtiler oluşturabilir. e)Kas‐iskelet kaynaklı spazmlarda seyrek kullanılır. Soru:.Aşağıdakilerden hangisinin kullanım alanı diğerlerinden farklıdır? a)Tiyokolşikozid b)Salmeterol c)Fenprobamat d)Karizoprodol e)Siklobenzapin Soru:.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi nazal dekoniestandır? a)Efedrin b)Guanetidin c)Süksinilkolin d)Klonidin e)Guanfasin Soru: Aşağıdaki antiastmatik: istenmeyen etki eşleşmelerinden hangisi doğrudur? a)Salbutamol: Nefes darlığı. b)Beklometaon: Konvülsiyon c)Kromolin: Bacak ağrısı d)İpratropium: Tremor. e)Teo lin: ses kısıklığı Soru: Aşağıdaki ilaçlardan hangisi adrenerjik alfa‐2 reseptörlere seçici bir bloker olarak etki göstermektedir? a)Alfuzosin b)Doksazosin c)Terazosin d)Yohimbin e)Tamsulosin Soru: 3.Nörokmüsküler kavşakta aşağıdaki ilaçlardan hangisini etkileri neostigmin ile antagonize edilebilir? a)Bretilyum b)Veküronyum c)Fenoksibenzamin d)Klonidin e)Guanetidin Soru: Daha çok alfa‐1 etkinliği olan adrenerjik alfa‐reseptör agonisti ilaç aşağıdakilerden hangisidir? a)Ksilometazolin b)Klonidin c)Rezerpin d)Terbutalin e)Ritodrin Soru:.Aşağıdakilerden hangisi adrenerjik alfa‐2 reseptörüne seçici bir antagonisttir? a)Klonidin b)Brimonidin c)Apraklonidin d)Yohimbin e)Guanfasin Soru: Aşağıdaki drogların hangisi tedavi dozunda veya yüksek dozda kullanımında kan basınıcını düşürmez? a)Tiyopental b)Mor n c)Lidokain d)Ketamin e)Propofol Soru: 1.Aşağıdakilerden hangisi adrenerjik beta‐2 reseptör agonistidir? a)Bretilyum b)Süksinilkolin c)Klonidin d)Terbutalin e)Tamsulosin Soru: Aşağıdaki seçeneklerden hangisinde verilen droglardan ikisi de sempatolitik etkilidir? a)Rezerpin – Guanetidin b)Telenzepin – Dobutamin c)Pilokarpin – Pirenzepin d)Metakolin – Parküronyum e)Dopamin – Betanekol Soru: Beta blokerler için dakilerden hangisi d rudur ? a)Karvedilol bet 1 selektiftir. b)Nebivolol alf 1 blokerdir. c)Metoprolol nitrik oksit donörüdür. d)Bisoprolol nitrik oksit donörüdür. e)Propranolol uzun ya lanma ömrü sayesinde günde tek doz kulla labilir. Soru: Aşağıdakilerden hangisi nazal dekonjestan olarak kullanılabilir? a)Fizostigmin b)Pralidoksim c)Tramaolin d)............. e)Karbaril Soru: Rezerpin için aşağıdaki seçeneklerden hangisi doğrudur? a)Sempatomimetik ilaç b)Parasempatomimetik ilaç c)Parasempatolitik ilaç d)Depolarize edici nöromusküler bloker e)Sempatolitik ilaç 81 / 310 Soru: Aşağıdakilerden hangisi nikotinik reseptörlerde nöromüsküler blok edici özellik taşımaz? a)Süksinilkolin b)Panküronyum c)Klonidin d)Veküronyum e)Atraküryum 82 / 310 ASİT-PEPTİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR STAJ: DAHİLİYE Ders: FARMAKOLOJİ Notçu: İDİL SILA ALBAYRAK Mide asidinin 3 majör düzenleyicisi vardır. 1. Histamin 2. Asetilkolin 3. Gastrin Artmış asit salgısının Histamin H2-blokerler ile suprese edilebilmesi, asit. salgılanmasında esas merkezi rolün “Histamin” olduğunu düşündürtmektedir. Peptik ülser tedavisinin ana hedefleri: Mide asit salgısının azaltmak (antisekretuvar ilaçlar) Mide asidini nötralize etmek (antasidler) Mukozayı korumak (sitoprotektifler) Helicobacter pylori’yi eradike etmek (antibakteriyel tedavi) Midedeki paryetal hücrelerse gastrin, histamin ve asetilkolin reseptörleri bulunmaktadır. ASİT SALGISINI AZALTAN DROGLAR Mide asit salgısının azaltılması: PPİ > H2 - blokerler > Antikolinerjikler (İlaçların gücüne göre) Antiasitler Mide asidi - HCl (hidrojen klorür)- ile reaksiyona giren ve onu nötralize eden, lokal etkili, zayıf baz bileşikler H2 blokerler ve PPİ keşfine kadar, peptik ülser tedavisinde başlıca ilaç olmuşlar. Günümüzde mide yanması, dispepsi gibi non-ülser şikayetlerin reçetesiz / reçeteli tedavisinde daha çok kullanılmakta Süspansiyon şeklindeki sıvı müstahzarlar daha çabuk etki gösterir, böylelikle tercih edilir Tabletleri çiğneyerek alınır Antasidler ; sistemik etki göstermedikleri kabul edilir, lokal etkilidir.. Sodyum bikarbonat: HCl ile reaksiyona girerek CO2 ve NaCl oluşturur şişkinlik, sıvı retansiyonu, metabolik alkaloz Kalsiyum karbonat: CO2 ve CaCl2 oluşturur şişkinlik, metabolik alkaloz CaCO3 + 2 HCl CaCl2 + H2O + CO2 83 / 310  Midede biriken CO2 nedeniyle gerilme ve eruktasyon (geğirme) a neden olabilir. Hiperkalsemi ve alkaloza neden olabilir, hafif böbrek yetmezliği Nefrolitiazis: Hiperkalsiüri, idrar yolu taş oluşumu Kalsinozis: Dokularda, özellik böbrekte Ca tuzları çökmesi Magnezyum hidroksit, aluminyum hidroksit: Gaz oluşumu yok, metabolik alkaloz çok nadir. Magnezyum diareye, aluminyum konstipasyona yol açar kombinasyon!! Magnezyum Laksatif etkileri nedeniyle tek başına değil, Al ile kombinasyonu kullanılır. Böbrek yetmezliğinde az da olsa emilen Mg birikerek hipermagnezemi yapabilir Mg-hidroksid: (toz, susp) Hidrotalsit: (tabl, susp) Magaldrat: (tab, susp) Aluminyum Konstipasyon yaptıkları için tek başına değil, Mg ile kombinasyonu kullanılır. Al(OH)3 + 3 HCl AlCl3 + 3 H2O Oluşan AlCl3 , fosfatları bağlar, hipofosfatemi yapabilir. Böbrek yetmezliğinde az da olsa emilen aluminyum toksik etki yapabilir. (tab, suspan) Antiasitler pek çok ilacın emilimini değiştirir. Bu yüzden ilaç kullanan hastalarda genel kural ilaç dozundan iki saat önce ve iki saat sonra antiasit kullanılmamalıdır!! Sadece mukozayı tutan çapı 5 mm’den küçük, derinliği 1 mm’den az olan defektler erozyon olarak tanımlanır. Defektin muskularis mukozayı aşarak submukoza veya muskularis propria tabakasını da içerecek şekilde ilerlemesiyle oluşan görüntüye Ülser denir. Peptik Ülser en sık doudenum ve midede görülür. H2 Reseptör Antagonistleri Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin Günümüzde kullanımları oldukça azalmıştır. Etkileri doza bağımlı ve lineerdir 84 / 310  H2 reseptörlerine yüksek oranda selektiftirler, H1 ve H3 reseptörlerini etkilemezler Özellikle nokturnal asit sekresyonunu inhibe etmekte çok etkilidirler ancak yiyecekle indüklenen asit sekresyonunu aynı nispette inhibe edemezler. Enteral ve parenteral formülasyonları mevcuttur Kontrendikasyonlar Diyare, baş ağrısı, yorgunluk, miyalji, konstipasyon (7 ise ilaç ve nonfarmakolojik yaklaşım, 6,5-7 arası ise önce non farmakolojik yaklaşım, cevap yok ise tedavi başlanır. İnsülin 91 / 310  Pankreas beta hücrelerinde sentezlenir Amilin tarafından sekresyonu düzenlenir Peptid yapılı bir hormon Plazma yarı ömrü 3-5 dakikadır 1 IU: Aç bırakılmış 2 kg ağırlığındaki tavşanda glisemiyi 120 45 mg/dl düşüren insülin miktarıdır. İnsülin preperatlarında ünite olarak ifade edilir, etki standartlaştırılır. 51 amino asidli bir polipeptiddir. A ve B adı verilen 2 amino asid zincirinden oluşur (uzun). Bir mikat aminoasidini kaybederek beta hücrelerinde ilk prekürsörü olan pre-pro-insülin olarak sentez edilir. Hemen bir kısım amino asidini kaybederek pro-insüline dönüşür. Veziküllere giren pro-insülinin C peptid denen kısmının kopması ile oluşan insülin, Zn iyonu ile kompleks yapar. Vezikülden parsiyel ekzositoz ile salgılanan insülin ile birlikte C peptid ve proinsülin de salgılanır. *Klinikte C peptit düzeyi pankreas beta hücre kapasitesini değerlendirmek için kullanılır. Tip 1 DM’da düşük, tip 2’de normaldir çünkü insülin üretimi normaldir, insüline karşı bir direnç vardır. Tedavi seçerken de C peptit’ten faydalanılır. Örneğin tip 2 diyabet hastasında oral antidiyabetiklerden fayda görmüyorsa C peptit ölçülür, düşükse insülin olmadığı fark edilir ve tedaviye insülin eklenebilir. 92 / 310 İnsülin salınımını en çok uyaran madde glukozdur. Glukoz GLUT-2 (glukoz transporter protein 2) aracılığıyla beta hücresine girer. Hücrede Krebs döngüsüne katılır ve glukoz 6 fosfat aracılığıyla ATP oluşur. Oluşan ATP, ATP duyarlı K kanalını kapatır. Bu kanal kapanınca K hücre içinde birikir ve depolarizasyona sebep olur (voltaj artar). Voltaj duyarlı Ca kanalı açılır. Ca hücre içine girer ve vezikülleri parçalayarak insülin salınımını sağlar. Hız kısıtlayıcı basamak K kanalının kapatılmasıdır, o yüzden önemlidir ve bir ilaç grubu bu basamağı etkiler. İnsülin reseptörü İnsülinin hedef hücrelerinde sitoplazma membranında insüline özel reseptörleri (tirozin kinaz reseptörleri) bulunur (en tipik örnek). İnsülinin reseptörüne bağlaması ile hücre içinde insüline özgü etkiyi oluşturacak olaylar başlatılır. Ayrıca insülin-reseptör kompleksi de hücre içine geçer (internalizasyon) – hücre membranında bağlanan horman ve reseptör hücre içine girdi, buna internalizasyon denir ve insülin için spesifik. Tirozin kinaz reseptörlerinin aktivasyonu sonucu insülin reseptör substratları (IRS) fosforile olur. *Diyabetik annelerin çocuklarında makrozomik olma riski artmıştır (iri bebek). Bunun sebebi insülinin büyüme hormonu gibi davranması olabilir ama daha önemlisi growth faktörlerin reseptörlerinin de tirozin kinaz reseptörü yapısında olmasıdır. Diyabetik annedeki artmış insülin özellikle IGF-1 reseptörüne bağlanır ve iri bebek oluşumuna sebep olur. Obezite, insülinoma gibi durumlarda reseptör sayısı azalır. ( down- regulation) Açlık, egzersiz gibi durumlarda ise reseptör sayısı artar. ( up- regulation) Diyabet hastasına egzersiz önermek iyidir ama dikkat etmek gerekir çünkü diyabet tedavisinde hipoglisemiden korkulur, ağır egzersiz reseptör sayısını artırdığı için hipoglisemi riski artar. Bu yüzden hastaya aerobik egzersiz önerilmelidir. Haftada 5 gün 30 dk yürüyüş önerilir. Aerobik egzersizde kişi oksijenlenebilir, örneğin egzersiz sırasında konuşabilir. Yüzme önerilebilir. 93 / 310 94 / 310 İnsülinin reseptöre bağlanması sonucu IRS denen substratlar fosforillenir ve glikoz, lipit, protein metabolizmasındaki etkileri ortaya çıkar. İnsülin kan glukoz düzeyini düşürür GLUT sayısını arttırarak glukozun kolaylaştırılmış difüzyon (enerji gerektirmez, taşıyıcı protein -GLUT- gerektirir) ile hücre içine girişini stimule eder. 2 numaralı reseptörler düzenleyicidir: Alfa 2, muskarinik 2, dopamin 2… GLUT - 2 de pankreas beta hücresinde glukoz girişini sağlayarak insülin sekresyonunu düzenlerler. GLUT -3 SSS’de bulunur. İNSÜLİN ETKİSİ İnsülin anabolik bir hormondur. NOT: Lipoprotein lipaz VLDL, şilomikron gibi yüksek dansiteli lipoproteinleri serbest yağ asitlerine, diaçilgliserollere parçalayan enzimdir. DNA, RNA, protein, ATP yapımını artıran maddeler anabolik etkilidir; insülin buna uyar. Endoteldeki lipoprotein lipaz plazmanın içindeki büyük lipoproteinleri parçalayıp KC’e kazandırma görevindedir. Adipoz dokudaki ise oradaki 95 / 310 yağın yıkımından sorumludur. (yüksek dansiteli lipoproteinler) Bu lipoproteine hormon duyarlı da denir. İnsülin salgılanmasının düzenlenmesi Artıranlar Karbonhidratlar (glukoz) Aminoasidler (arjinin, lösin, vb.) Yağ asitleri Gastrin, sekretin, kolesistokinin, enteroglukagon gibi barsak hormonları İnkretinler* ( glukoagon benzeri peptit (GLP), glukoz bağımlı insülinotropik peptit) Vagal uyarı Β2 agonistler ATP-K kanal blokerleri (hız kısıtlayıcı basamaktı) Azaltanlar Somatostatin (her şeyi baskılar) Leptin Adrenernejik alfa2 uyarı Kolşisin Viblastin Diazoksit Fenitoin Streptozosin (Deneysel farmakolojide pankreas beta hücrelerini parçalayarak diyabet oluşturmak için kullanılabilir.) İnsülin Preparatları İnsülin preparatları daha önceden domuz ve sığır pankreasından ekstraksiyon ve saflaştırma ile elde edilirdi. IgE aracılıklı alerji, IgG aracılıklı direnç problemleriyle karşılaşmak çok olasıydı. Günümüzde insan analoğu insülin preparatlarına ulaşmak mümkün. Yüksek derecede saflaştırma (kromotografi) ile lokal reaksiyonlar en aza indirilmiştir. İnsan insülini: 1982 de kullanıma girmiştir. DNA rekombinant tekniği ile sentez edilir. Alerji problemi yoktur. Zamanla rezistans gelişmesi ve antikor oluşma olasılığı son derece azdır. 96 / 310 İnsülin preparatlarını etki süresi ve etkinin başlama süresine göre sınıflandırıyoruz. Hızlı Etkili- Çok Kısa Etki Süreli 3 preparatımız var. Lispro insülin Aspart insülin Glulisin insülin Bu 3 preparat DNA Rekombinasyon tekniği ile amino asidlerin yer değiştirilmesi veya zincire amino asid eklenmesi ile elde edilir. Bu değişiklik, insülinin diğer hiçbir özelliğini değiştirmez. Yalnızca etki başlama ve etki süresini değiştirir. Eklenen amino asidin ismine göre insülin preparatları farklı isimler almaktadır. Birbirlerinden çok büyük farkları yok Etkileri çok çabuk başlar ve çok kısa sürer. Yemekten hemen önce(10-15 dakika) alınmaları ile özellikle postprandiyal hiperglisemi kontrolünde kullanılır. Genel olarak antidiyabetik tedavide öğünden hemen önce ya da öğünle birlikte kullanım tavsiye edilir. İnsan tarafından üretilen insülinin yarılanma ömrü 3-5 dakikadır. Bu preparatların etkisi 10- 15 dk içinde başlar ve ortalama 3-5 saat devam eder. Doz arttırılması ile etki süresi artmaz. İnsülin preparatları insanlara subkutan yolla uygulanır. Subkutan uygulamada absorbsiyon değişkenliği görülebilir. Bu preparatlar absorbsiyon değişkenliğinin en az olduğu preparatlardır. Kısa Etki Süreli Regüler-Nötral Kristalize insülin İnsülin preparatları genel olarak subkutan kullanılır. Regüler-Nötral Kristalize insülin IV uygulanabilen insülin preparatıdır. Protein içermez. PH:7’dir. Berrak ve nötral bir solüsyondur. Etki yaklaşık 30 dk sonra ortaya çıkar ve 5-8 saat sürer. Yemeklerden 30-45 dakika önce ya da en kötü yemekle birlikte alınması tavsiye edilir. Diyabetin tanımı insülin yokluğu ve etkisindeki defektten dolayı gıdalardan faydalanamama durumudur. İnsan önce glukozdan faydalanamaz vücut yağları yıkmaya başlar. Yağların yıkım ürünlerinden biri keton cisimcikleridir. Bu yüzden eğer diyabet çok ilerlemişse diyabetik 97 / 310 ketoasidoz görülebilir. Diyabet daha da ciddileşirse vücut protein yıkar. Protein ve aminoasitlerin yıkım ürünü olan üre, amonyak gibi maddeler idrarda tespit edilebilir. Proteolize bağlı olarak hastalarda yara iyileşmesi dahi gecikebilir. Diyabetin semptomlarından biridir. Regüler-Nötral Kristalize insülinin en önemli özelliği diyabetik ketoasidoz, operasyon veya akut infeksiyon gibi çabuk etki istenen acil durumlarda IV kullanılması. Veya IM. Orta Etki Süreli İzofan İnsülin, Lente, NPH insülin[ Nötral Protamin Hagedorn İnsülin(hocanın kullandığı ve literatürde daha çok geçen isim)] : Bulanık solüsyondur. Bu yüzden hastaya uygulanmadan önce mutlaka çalkalanması gerekir. Kuralına uygun şekilde çalkalanmaması emilim değişkenliğini artırabilir. Yeterince emilmezse glukoz kontrolü sağlanamaz. Fazla emilirse hasta hipoglisemiye girebilir. Protaminin bağlanması insülinin bağlanma süresini çok fazla uzatır. Etkisi 1-3 saat sonra ortaya çıkar ve yaklaşık 12-16 saat devam eder. İnsülinleri bir sınıflaması da bolus ve bazal insülinlerdir. Kısa etki süreli ve çok kısa etki süreli insülinler bolus insülinlerdir. Orta etki süreli ve uzun etki süreli insülinler de bazal salınımı taklit ettikleri için bazal insülinler olarak adlandırılır. Absorbsiyon değişkenliğinin en fazla olduğu preparattır. Genellikle regüler, lispro, aspart, glusilin ins. İle kombine kullanılır. Reguler insülin ile kombine preparatı mevcuttur(uzun etkililere göre avantajı). Uzun Etki Süreli Glarjin insülin/Detemir İnsülin: Glarjin İnsülin: pH: 4, Berrak. Bu asidik pH, insülin hekzamerini stabilize eder ve nötr pH’lı subkutan dokudan absorpsiyonunu uzatır. Bu sayede etki süresi uzar. Detemir İnsülin: İsmi treonin aminoasidinin delesyonundan(silinmesi) ve miristik asit eklenmesinden gelir. İnsülin amino asidlerine doymuş yağ asidi(miristik asit) bağlanması ile oluşan detemir insülin subkutan dokuda albumine bağlanır ve absorbsiyonu gecikir, etki uzar. 98 / 310 Etkileri 1 saat sonra ortaya çıkar ve yaklaşık 24 saat devam eder. Uzun süreli etkisi sc uygulamaya bağlı. Diğer insülinler ile karıştırılmamalı. Günde tek doz uygulanır. Hipoglisemi yapıcı etkileri düşüktür.(kısa etkili insülinlerin hipoglisemi yapma ihtimali daha yüksektir çünkü bir pik noktaları vardır ancak uzun süreli insülinlerin pik noktası yoktur. NPH İnsülinin hipoglisemi yapma riski kısa ve uzun etkililerin arasındadır). 2-8 C de muhafaza edilir. Buzdolabında saklanabilir(4 C). Bazal insülin sağlanmasının sürekliliği nedeniyle hipoglisemi geceleri daha az, çoğunlukla sabaha karşı. Gebelik kategorisi C’dir. Fayda zarardan fazla ise uygulanabilir. Gebelik sırasında diyabet tedavisinde en güvenilir ilaçlar insülinlerdir. Kısa ve hızlı etkili insülin preparatları daha güvenlidir. Kategorileri A-B’dir. Oral antidiyabetiklerin gebelikte kullanımı yeterince değerlendirilmemiştir. Ultra Uzun Etkili İnsülin Degludec insülin Son çıkan insülin preparatı. Ülkemizde de mevcut. Etki başlangıcı 2 saat – etki süresi 40 saat. İnsülin preparatları her zaman SC injeksiyon ile uygulanır. Acil durumlarda regüler insülin iv kullanılabilir. Son zamanlarda pilli pompalar ile sabit bir hızla gün boyu insülin verilebilir(infüzyon). Hatta kan glukoz düzeyine göre ihtiyaç kadar insülin verilebilir. Rutinde çok fazla kullanımı yok. Daha çok klinik araştırmalar. Taşınabilir kalem injektörler. Defalarca inj. Sağlayabilecek kartuşlu kalem şeklinde injektörlerdir. Büyük kullanım kolaylığı sağlamıştır. Nazal - inhale insülin: Hastalar enjeksiyonlardan kaçınabilirler. Bu yüzden nazal-inhale insülin kullanılabilir. Mukozadan emilebilmektedir. Uygun tedaviyi sağlayabilecek nazal preparat geliştirilmiştir. Ancak yaygın değildir çünkü insülin büyüme hormonu gibi davranan bir molekül olduğu için skuamöz hücreli akciğer kanseri insidansında bir artışa sebep 99 / 310 olabileceğinden kuşkulanıldı. Orta ve uzun etkili insülinler bazal insülin, kısa\hızlı etkili insülinler de bolus insülin olarak sınıflandırılır. SORU BU RESİMDEN GELEBİLİR DEDİ!! İnsülin Dozunun Hesaplanması Bir hastanın insülin kullanmasına karar verdiğimiz zaman prensip olarak iç hastalıkları ya da endokrinolojiye gönderilir ve tedavi orada düzenlenir. Kılavuza bakarsak detaylı olarak ne kadar dozu nasıl vermemiz gerektiği ile ilgili bizi yönlendirir. Akut bir durumda hastayı kimseye danışacak fırsat bulamadığımız zaman hiperglisemik durumu çözmek için hastanın kilosu x 0,1 ünite IV yoldan kısa etki süreli regüler insülin verilebilir. Yeteri kadar kontrol sağlanamazsa tekrar edilebilir. İstenmeyen Etkiler Hipoglisemi: İnsülin tedavisinde en sık görülen ve en çok korkulan durumdur. Hipoglisemi riskini artıran durumlar: Öğün gecikmesi, yeteri kadar besin almama. Fazla egzersiz. Hastalara aerobik egzersiz önermemiz gerekir. En iyi egzersiz de haftada 5 gün 30 dakika yürümesidir. İnsülin dozunun fazla olması. İnsülin absorbsiyonunun aynı kişide değişkenlik göstermesi (NPH insülin). Alkol alışkanlığı, beta bloker kullanımı semptomatik hipoglisemiyi artırır. (tremor, palpitasyon gibi belirtileri maskeler) 100 / 310  Beta2 uyarı insülin salınımını artırır. Non selektif hem beta1 hem beta2 reseptörünü inhibe eden bir antihipertansif kullanırsanız hiperglisemi olmasını beklersiniz. Ancak beta2 reseptörü aynı zamanda hepatik glukoneogenezi de uyarır. O yüzden uzun süre beta bloker(non selektif) kullanımı diyabet insidansını artırabilir. Tedavi: %50 lik glukoz IV, yapılamıyorsa IM veya SC glukagon verilebilir. Hastane dışında ise bir şekilde şeker vermektir. Somogy fenomeni ( post hipoglisemik hiperglisemi) : Hasta gece insülinini aşırı doz yaparsa gece hipoglisemi gelişir, sabah 7 civarı Anti-İnsülin hormonların (adrenalin, BH vb. ) salgılanması artar, gece oluşan hipoglisemi bu anti-insülin hormanların salgılanmasını daha da tetikler, sonuç: hasta hiperglisemi ile uyanır ( tedavi: insülin dozu azaltılmalı) Şafak fenomeni: Gece yapılan insülin dozu yetersiz gelmiştir. Hasta sabah erken hiperglisemi ile uyanır. İnsüline dokuların duyarlılığı, sabah 5-8 arası azalır. Ayrıca sabah erken anti-insüliner hormon salgı artmasına bağlı da olabilir. Tedavi: İnsülin dozu arttırılmalı. Her iki durumda da hasta aynı şikayetle gelir(hiperglisemi). Bu iki durumu bizim ayırmamız gerekir. İki durumdaki yaklaşım birbirinden tamamen farklıdır. Somogy fenomeninde insülin dozunu azaltmamız gerekirken şafak fenomeninde artırmamız gerekir. Bu durumları birbirinden ayırmak için hastadan gece 3-4 gibi kalkıp şekerini ölçmesini istemeliyiz. Lipodistrofi: Enjeksiyon yerinde atrofi veya hipertrofi. Her uygulamayı farklı kadrandan yapmasını söyleyerek hastada lipodistrofi riskini minimalize edebiliriz. İnsülin direnci ve allerjisi: Günümüzde çok olası değildir. Kitabi bir bilgidir. IgG aracılıklı anti-insülin antikorlar direnç, IgE antikorlarına bağlı allerji. İnsan insülini ile pek görülmez. Kilo alma (insülin anabolik etkisi): hastaların insülin kullanımından kaçınmasının en önemli sebeplerinden biridir. Hastanın bu tür kaygısı çok fazlaysa detemir insülin tercih edilebilir. Bazı çalışmalarda bir miktar kilo bile verdirdiği görülmüştür. Ödem Kanser riski?: İnsülin ve SU’ler dolaşımda insülin düzeyini artırırlar, riski arttırabilirler. Metformin ile yok ( Katz. 753). Belirgin bir risk artışı söz konusu 101 / 310 değildir. Ancak insülin anabolik bir hormondur ve yine de böyle bir şüphe vardır. ÇIKMIŞLAR 1- Aşağıdaki insülin preparatlarının hangisi bulanık solüsyon olup diğerlerine göre daha Yüksek absorbsiyon değişkenliğini gösterir? a) Lispro insülin b) NPH insülün c) Regüler kristalize insülin d) Glarjin insülin e) Glulisin insülin 2- Antidiyabetik ilaçlar ile ile aşağıdakilerden hangisi veya hangileri doğrudur? I) Sülfonilüreler, etki mekanizması benzer meglitinidler (glinidler) ile birlikle kullanıldıklarında güçlü sinerjizma oluştururlar. II) Laktik asidoz. metforminin korkulan bir istenmeyen etkisi olup, hastalar özellikle renal yetersizlik ve KOAH gibi durumlar için sorgulanmalıdır. III)Metformin, sülfonilüre grubu antidiyabetik ilaçlar ile kıyaslandığında daha fazla hipoglisemi yapar. IV)Sitagliptin DDP-IV (dipeptidil peptidaz-IV) inhibitörü bir ilaçtır, a) I, II b) I, III c) II, III d) II, IV e) I, II, IV Aşağıdakilerden hangisi çok kısa etki süresi (hızlı etkili) bir insülün preparatıdır? a) Aspart insülin b) Detemir ünsülin c) Glarjin insülin d) Degludek insülin e) Nötral protamin hagedom (NPH) insülin Aşağıdakilerden hangisi postprandiyal hiperglisemi kontrolünde tercih edilmez? a) Lispro insulin 102 / 310 b) Aspart insulin c) Nateglinid d) Detemir insülin e) Akarboz Oral kullanımı yanında oral uygulamanın uygun olmadığı şiddetli akut ağrılar için Injeksiyonluk preparatı da mevcut olan aktif metaboliti 4-metilaminoantipirin olan ve çok nadir de olsa ciddi İstenmeyen etki olarak agranülositoza neden olabilen non-steroid antiinflamatuar ilaç aşağıdakilerden hangisidir? a)Parasetamol b) Aspirin c) Ibuprofen d) Naproksen e) Metamizol Aşağıdakilerden hangisi/hangileri non-steroid antiinflamatuar ilaçlar için doğrudur ? I)Paresetomol antipiretik olarak çocuk