Lupus Erythematosus Sistémico (LES) - A Comprehensive Overview PDF

Dra. Paola Barrios Por Camila Bahamondes, Fernanda Cuyán, Katalina Torres y Cynthia Urrutia Introducción en edad fértil. La heterogeneidad clínica de esta enfermedad y la falta de características o pruebas patognomónicas plantean un desafío diagnóstico para el médico. La causa exacta de la enferme...

Dra. Paola Barrios Por Camila Bahamondes, Fernanda Cuyán, Katalina Torres y Cynthia Urrutia Introducción en edad fértil. La heterogeneidad clínica de esta enfermedad y la falta de características o pruebas patognomónicas plantean un desafío diagnóstico para el médico. La causa exacta de la enfermedad es desconocida, pero influencias hormonales (estrógeno, DHEA, Prolactina), influencias inmunológicas (infección por Virus Epstein-Bar), Ambientales (radiación UV y uso hidralazina, procainamida, isoniazida) así como la predisposición genética a la enfermedad (HLA DR2 y HLA-DR3; y problemas en las vías del complemento), son considerados posibles factores etiológicos. La presentación de la enfermedad es variable y puede variar desde síntomas localizados leves hasta una enfermedad sistémica potencialmente fatal. El LES puede afectar cualquier órgano, pero un compromiso renal y nervioso, se asocian a un peor pronóstico. El diagnóstico del LES se compone de hallazgos clínicos y es apoyado posteriormente, por exámenes de autoanticuerpos, particularmente al buscar Antígenos Anti Nucleares (ANA) y Antígenos Anti- ADN de cadena doble (Anti-dsDNA). El manejo consiste en medidas de soporte, como evitar la exposición solar, y fármacos adaptados a la severidad de la enfermedad. La farmacología a largo plazo, por lo general involucra hidroxicloroquina (HCQ). (AMBOSS, 2020) El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria multisistémica, de causa autoinmune en la que existe un daño crónico mediado por autoanticuerpos y depósito de inmunocomplejos, que puede afectar prácticamente a cualquier órgano o sistema. El grado de afectación, el curso y el pronóstico son extremadamente variables, sin embargo, predominan las formas leves de la enfermedad. Los pacientes más frecuentes son las mujeres Epidemiología Según la epidemiología otorgada por MINSAL, la enfermedad se puede presentar a cualquier edad, siendo más común entre los 30 y 50 años, predominando en mujeres en una relación de 10:1 respecto a los hombres, no obstante, el porcentaje de estos últimos aumenta con la edad. Respecto a la prevalencia de esta enfermedad, se ha estimado que en España ésta varía entre 34 a 91 1|Página casos por 100.000 habitantes, mientras que la incidencia varía entre 1 a 24 por 100.000 habitantes en EEUU, América del Sur, Europa y Asia. Por otro lado, estudios recientes evidencian que en la población norteamericana se mantendría un patrón epidemiológico similar, teniendo una relación de 10:1 entre mujeres y hombres respectivamente, con un peak de incidencia entre los 20-40 años, y con mayor incidencia en poblaciones afroamericanas, hispanoamericanas, y asiáticas (AMBOSS, 2020). Cabe mencionar que diagnóstico de nuevos casos ha aumentado en los últimos 40 años, probablemente debido al reconocimiento de la enfermedad en etapas más leves (Fanouriakis, 2021). La mortalidad de esta enfermedad varía entre países desarrollados y países en vías de desarrollo, además se asocia generalmente a infecciones, las cuales aumentan con el uso de inmunosupresores, enfermedad cardiovascular y etapas avanzadas de enfermedad renal, sin embargo, el estudio GLADEL en Latinoamérica, señala que existe una mayor mortalidad en pacientes con bajos ingresos económicos (Pons-Estel, 2004). Las tasas de supervivencia publicadas en Chile son 92% a 5 años, 77% a 10 años y 66% a 15 años. En esa serie los factores que afectaron la mortalidad fueron actividad a la presentación, compromiso renal y la presencia de trombocitopenia. (MINSAL). Etiopatogenia Debemos considerar que el LES se caracteriza por ser una enfermedad autoinmune y multifactorial, por tanto, diversos componentes influirán en su desarrollo. Entre estos encontramos factores genéticos, ambientales (infecciones, contaminación ambiental, drogas, etc.) y hormonales (estrógeno y progesterona). Respecto a las influencias genéticas, lo más frecuente es que sea una combinación de varios genes (poligénico), raramente pueden ser monogenéticas (los déficits de C1q y C4). En un individuo genéticamente predispuesto, pueden darse las condiciones para que exista una activación del sistema inmune excesiva y un fallo en la capacidad para retirar antígenos propios de la circulación de forma eficiente. Se observa una pérdida de tolerancia a los autoantígenos, provocando una respuesta inmune contra estos, generando una desproporcionada producción de autoanticuerpos. Específicamente los linfocitos T y B tienen un rol fundamental en este proceso. Los autoantígenos liberados por las células apoptóticas son presentados por las células dendríticas a los linfocitos T, activándolos. Los linfocitos T estimulan la producción de autoanticuerpos por parte de los linfocitos B mediante citoquinas y coestimulación, estos linfocitos B son capaces de producir citoquinas proinflamatorias y coestimulantes que empeoran la respuesta inmune. La presentación del complejo antígeno-anticuerpo no es el único que necesita para activar el Linfocito T, también participan mecanismos de activación independientes de Linfocitos T: Coestimuladores y Ligando CD40-CD40 y CD28-B7. Cuando hay apoptosis, normalmente lo que ocurre es que se detecta que es un producto de desecho y es fagocitado, destruido y eliminado. En el caso del Lupus, por factores genéticos involucrados, esta destrucción y eliminación, no es adecuada lo que permite que estos residuos migren al sistema circulatorio y sean reconocidos por el sistema inmune el cual produce citoquinas proinflamatorias y anticuerpos. Los factores ambientales juegan un rol fundamental, en especial la exposición a luz ultravioleta (UVB), esta luz es capaz de alterar de alterar el ADN y destruir a los queratinocitos, estos restos de queratinocitos con material genético alterado viajan por la sangre y el sistema inmune los reconoce como extraños, lo que genera anticuerpos contra estos, por ello los pacientes con lupus deben evitar exponerse a esta luz, porque puede provocar una respuesta inmune inadecuada. Siempre se le debe indicar a estos pacientes utilizar protector solar. Por otro lado, algunas infecciones están fuertemente asociadas al desarrollo del LES, como el virus Epstein Barr (VEB), esto se debe principalmente a un mimetismo molecular que tiene específicamente este virus (antígenos del VEB, similares a los anticuerpos antiRo). Por último, encontramos otros factores como la exposición a distintas sustancias como: humo del cigarro, sílice, contaminación ambiental, exposición a mercurio y a distintas drogas (Lupus – like syndrome: Procainamida, INF, anti TNF, hidralazina). 2|Página Manifestaciones clínicas La presentación inicial de lupus podría imitar a un síndrome viral, pues predominan síntomas como pérdida de peso, fatiga y fiebre de bajo grado, sin embargo, también suelen acompañarse de artralgias y mialgias. continuado de corticoides y la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos predisponen a esta complicación. 1. Manifestaciones constitucionales Son las manifestaciones más predominantes, y entre ellas destaca la fatiga, presente ente el 80100% de los pacientes, se asocia habitualmente con depresión, alteraciones del sueño y fibromialgia concomitante. La presencia de fiebre puede ser indicativo de reactivación de la enfermedad (Daniel Wallace, 2019). 2. Manifestaciones musculoesqueléticas Son las más habituales junto con las constitucionales, siendo las artralgias y mialgias inespecíficas manifestaciones presentes en el 95% de los casos. En cuanto a las artralgias, las más comunes son las artropatías no deformantes simétricas o simétricas de pequeñas y grandes articulaciones, las que son de carácter no erosivo. Si bien la deformidad articular no es común en LES, cuando ocurre se presenta como una artropatía de Jaccoud. En la evaluación con SLEDAI se considera un signo presente cuando hay afección de 2 o más articulaciones. Artritis en LES: Migratoria e intermitente, no deformante y simétrica, que puede ser poliarticular. Suele localizarse en articulaciones interfalángicas proximales (IFP), metacarpofalángicas (MCF), carpos y rodillas. Sólo el 2.8% a 4.3% llega a desarrollar deformidad (artropatía de Jaccoud), que consiste en desviación ulnar reductible, deformidad en cuello de cisne y pulgar en “Z”. Se debe a hiperlaxitud ligamentosa, que ocasiona deformidad reductible por la ausencia de erosiones óseas. El compromiso articular también puede tener una presentación sincrónica de LES y Artritis Reumatoide (AR), conocido como “Rhupus”, en laque hay presencia de erosiones y anti CCP (+). Osteonecrosis aséptica o necrosis avascular: Siempre que un paciente tenga dolor mecánico intenso y limitante en una sola articulación, especialmente en el hombro, la rodilla o la cadera, debe descartarse esta manifestación mediante radiografía simple o resonancia magnética. El uso 3. Manifestaciones Mucocutáneas Son comunes y pueden ocurrir hasta un 75-80% de los pacientes. Se clasifica en lupus cutáneo agudo, subagudo y crónico. La manifestación típica del lupus agudo es el rash malar conocido como “alas de mariposa”, el cual se caracteriza por respetar el surco nasogeniano y puede ser indicador de actividad de la enfermedad. Lupus cutáneo agudo (LCA): Se trata de lesiones eritematosas que aparecen en zonas fotoexpuestas (cara, escote, brazos), coincidiendo generalmente, con un brote de la enfermedad a otros niveles. La más característica es el eritema en "alas de mariposa" (rash malar). Se trata de un exantema eritematoso que se localiza sobre las mejillas y dorso de la nariz, respetando el surco nasogeniano y las áreas periorbitarias. Se incluyen también en este grupo el lupus bulloso, el rash fotosensible o la necrólisis epidérmica tóxica. Lupus cutáneo subagudo (LECS): Se trata de la aparición, en zonas fotoexpuestas como cuello, escote o dorso de los brazos, de lesiones eritematosas anulares confluentes o pápulo escamosas (psoriasiformes), en las que en ocasiones predomina la descamación. No son cicatriciales, pero pueden dejar hipopigmentación residual. Lupus cutáneo crónico: El lupus discoide es la forma más frecuente, afecta preferentemente a la cara y el cuero cabelludo. Adopta diferentes morfologías, generalmente presentando lesiones eritematosas con escamas hiperqueratósicas en áreas fotoexpuestas. Puede ser particularmente desfigurante por su capacidad de dejar una cicatriz central deprimida, hipopigmentación y dando lugar a alopecia cicatricial. Otras formas de lupus cutáneo crónica menos comunes son la paniculitis lúpica, el lupus pernio y lupus tumidus. 3|Página urinario. Es un indicador de mal pronóstico, por eso, es fundamental como criterio diagnóstico (Daniel Wallace, 2019). La nefritis es, junto con las infecciones, la principal causa de morbilidad y mortalidad en la primera década de la enfermedad. Aunque puede afectarse cualquier estructura, lo principal es el daño glomerular, producido por el depósito de inmunocomplejos y complemento. En función de la localización de estos dentro del glomérulo y su extensión, se distinguen distintas formas histológicas con pronóstico muy diferente (anexo 1). Así, en pacientes con LES, es fundamental monitorizar la función renal y el sedimento urinario, cociente proteinuria/creatinina, proteinuria en orina de 24 h y, ante la sospecha de nefritis, realizar una biopsia renal. Se debería realizar biopsia renal a los pacientes quemantienen de forma persistente proteinuria de 24 horas > 500 mg. La biopsia renal es esencial para confirmar el diagnóstico, excluir alternativas, evaluar inflamación activa v/s daño irreversible, informarpronóstico y para definir el tratamiento. 4. Manifestaciones cardiovasculares La más frecuente es la pericarditis, que puede estar presente en cerca de un 50% de los pacientes y su curso es más bien asintomático. Otra manifestación frecuente es la enfermedad vascular ateromatosa, que contribuye como una de las causas más frecuente de mortalidad tardía en esta población. Son lesiones irreversibles la presencia de esclerosis, fibrosis y atrofia graves, mientras que hay que recordar que la presencia de necrosis, dadoel alto recambio celular renal, sí es reversible. En caso de presentar predominio de lesiones irreversibles, el manejo sería conservador, mediante diálisis y trasplante renal, que fracasa 2 veces más que en pacientes con nefritis de otras etiologías, pero no está contraindicado. Siempre hay que considerar que un 5-20% de los pacientes con LES alcanza la insuficiencia renal terminal. 6. Manifestaciones gastrointestinales Corresponden a manifestaciones comunes entre los pacientes con LES, presentes en alrededor de un 40% de los casos. Durante un periodo de actividad se puede afectar a la mayoría de los órganos del tracto digestivo (Daniel Wallace, 2019). 5. Manifestaciones renales El daño renal es una de las afecciones más frecuentes, puede estar presente en el 50% de pacientes, presentando alteraciones en el análisis 7. Manifestaciones pulmonares 4|Página Las manifestaciones más frecuentes son la pleuritis y el derrame pleural, con una afectación entre 3050%, solo debiera diagnosticarse después de descartar otras causas de derrame articular como infección, embolismo pulmonar, enfermedad hepática, cardíaca y cáncer. 8. Manifestaciones Neuropsiquiátricas En 1999 el Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) definió 19 síndromes clínicos dentro de las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES con el fin de estandarizar la evaluación diagnóstica clínica y paraclínica (técnicas de imagen y test neurosicológico), que se le debería realizar a un paciente con LES o con sospecha de que padezca la patología ya que pudiera ser su primera manifestación. Estas se separan en sistema nervioso central y periférico sumando un total de 19: SNC Meningitis aséptica Enfermedad cerebrovascular Síndrome desmielinizante Cefalea (incluida la migraña) Trastornos del movimiento Mielopatía Trastorno convulsivo Estado confusional agudo (delirio) Desordenes de ansiedad Disfunción cognitiva Psicosis Trastorno del animo SNP Síndrome de Guillan – Barré Desordenes autonómicos Mononeuropatía Miastenia Gravis Neuropatía craneal Plexopatía Polineuropatía. Arthritis Reumatology 1999; 42: 599 - 608 pronóstico por lo que los criterios EULAR/ACR 2019 añaden Delirium a los criterios diagnósticos. 9. Manifestaciones Hematológicas La más frecuente, luego de la anemia, es leucopenia, seguido de trombocitopenia leve. Los casos severos son infrecuentes, pero por su severidad deben ser estudiados y tratados de inmediato en caso de sospecha. Manifestaciones: Anemia de trastornos crónicos (70%): Es la manifestación hematológica más habitual. Se trata habitualmente de una anemia normocítica y normocrómica, cuya intensidad se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Leucopenia (60%): Suele ser leve. No se asocia a infecciones y no precisa tratamiento. Generalmente, se acompaña de linfopenia y sugiere actividad de laenfermedad. Trombocitopenia (15%): Puede ser una manifestación grave, lo habitual es que se trate de formas leves omoderadas (> 40.000 plaquetas/µl), sin relevancia clínica. Sin embargo, hasta un 5% de los casos puede ser grave y acompañarse de diátesishemorrágica. 10. Manifestaciones Oftalmológicas Las manifestaciones oculares incluyen Keratoconjuntivitis sicca (con o sin síndrome de Sjögren), queratitis, epiescleritis, escleritis, uveítis, vasculitis retiniana, oclusión de la arteria o vena retiniana, retinopatía y muchas otras manifestaciones menos comunes. 11. Otras complicaciones El LES es un proceso autoinmunitario e inflamatorio, por los que puede presentarse en conjunto con Si bien comprenden un amplio espectro de manifestaciones, actualmente solo se consideran criterios clínicos para el diagnóstico: Delirium, Psicosis y convulsiones. Son indicador de mal 5|Página otras comorbilidades que tienen una base autoinmune o inflamatoria. Diagnóstico El diagnóstico deberá sospecharse con los hallazgos clínicos derivado de las manifestaciones recabadas en el examen físico y la historia clínica que puedan orientar la sospecha. Para el diagnóstico, hasta 2019 se utilizaban los criterios diagnósticos SLICC emanados de ACR 2012, pero en 2019, se actualizan los criterios diagnósticos en LES de manera unificada entre EULAR/ACR, bajo este esquema se propone el valor para Autoanticuerpos contra antígenos nucleares (ANA) de valor ≥ 1:80 como criterio de entrada. Ya que esta prueba por sí sola tiene un 98% de sensibilidad (Sánchez, 2019). Otros anticuerpos que se han relacionado al desarrollo del LES son los Anti-dsDNA, AntiU1RNP, Anti-Sm o Anti-Ro (T. Rose, 2020). Si hay un ANA (+), añadir los criterios adicionales, necesitándose al final ≥ 10 puntos con al menos 1 criterio clínico. Aunque, si existiese alguna otra explicación más probable para la manifestación de alguno de los criterios adicionales, por ejemplo, una infección, no se debe considerar este criterio para el diagnóstico de LES. Tanto los anticuerpos Anti-ds-DNA como el complemento C3 y C4 son útiles para observar la actividad de la enfermedad cuando hay signos clínicos de reactivación de la enfermedad, los cuales son necesarios ya que hay pacientes en remisión que pueden presentar valores elevados de DNA, pero bajos de complemento, sin que signifique reactivación (Wallace, 2021). Fig. 4 Criterios EULAR/ACR 2019 para la clasificación del Lupus eritematoso sistémico. Traducción C. Urrutia (2020) Laboratorios Al ser una enfermedad sistémica, es importante conocer el estado del paciente y estudiar la actividad de la enfermedad, no basta sólo con diagnosticarla, para ello necesitaremos solicitar: Hemograma completo con plaquetas y VHS. Permite observar la presencia de anemias o citopenias, asesorando riesgo de enfermedades de manejo inmediato. En periodos de alta actividad, se puede observar VHS aumentada. PCR. Puede estar aumentado en periodo de alta actividad. Creatinina, BUN. Permiten asesorar la función renal. Orina completa. Permite descartar la presencia sedimentos urinarios. 6|Página Perfil Bioquímico. Permite asesorar el estado general. C3 y C4. Niveles bajos del complemento son indicadores de actividad de la enfermedad. Pruebas Hepáticas. Siempre necesarias para el manejo farmacológico de complicaciones y descartar compromiso hepático. Laboratorio anticuerpos Anticuerpos antinucleares (ANA): Criterio de entrada para diagnóstico de LES. Anticuerpos específicos: Solicitar Anti-dsDNA, Anti-Sm (o anti-smith) Otros: Anti-U1RNP, Anti-Ro (presente en Lupus Neonatal), Anti-histonas (presente en Lupus inducido por fármacos), Anticuerpos antifosfolípidos, y otros anticuerpos ante sospecha de un diagnóstico diferencial. Anticuerpos antifosfolípidos: Se solicitan tres para descartar un Síndrome antifosfolípidos asociado a LES: Anticoagulante Lúpico, Anticuerpos antiCardiolipinas, Anticuerpos anti-ß2-GP-1. Otras consideraciones Biopsia Renal. Analiza la histología renal y permite clasificar los hallazgos para un mejor manejo. Muchas veces el daño renal causado por la enfermedad no es vislumbrado por estudios de laboratorio hasta que es mayor, por lo que actualmente se recomienda realizarla. Cabe destacar que involucra alto costo y personal especializado, lo cual debe ser discutido con él o la paciente. Mujeres embarazadas y LES Son embarazos de observación estrecha y multidisciplinaria debido al mayor riesgo de embarazo pretérmino, preeclampsia, restricción del crecimiento uterino, bloqueo AV fetal y aborto. Para asesorar riesgo, solicitar anticuerpos antifosfolípidos. Anticuerpos de transferencia materno-fetal: Anti-Ro y Anti-La. Para embarazos planificados en el mejor momento se debe recomendar un tiempo mayor a 6 meses de inactividad de la enfermedad, considerar análisis de la actividad de la enfermedad durante asesoría preconcepcional. El embarazo no se recomienda ante actividad de la enfermedad, complicaciones renales o neuropsiquiátricas, que son las de peor pronóstico. En el caso de transferencia materno fetal, se puede desencadenar Lupus neonatal, ante lo cual se debe observar la presencia de bloqueo AV. Manejo La Guía Minsal para LES (MINSAL, 2013) recomienda al médico general o al médico no especialista que, ante la sospecha o el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico, debe derivar al Reumatólogo o Médico Especialista, esta derivación debe ser de urgencia si tiene criterios de severidad (Lupus Severo). Si el paciente ya cuenta con un diagnóstico de LES, debe descartar si se trata de actividad de la enfermedad, por efecto de la terapia, u otras causas no relacionadas. Ante sospecha de reactivación de la enfermedad, complicaciones terapéuticas o falta de controles, debe derivar a especialista. El o la médica general siempre deberá realizar educación respecto a medidas no farmacológicas y a la adherencia al tratamiento (recomendación Grado D). Indicaciones para biopsia obligatoria: ➔ Aumento del nivel de creatinina sérica sin causas alternativas convincentes. ➔ Proteinuria confirmada ≥1,0 g cada 24h (ya sea muestra de orina de 24 h o muestra puntual). ➔ Combinación de lo siguiente: proteinuria ≥0,5g por 24 h más hematuria (≥5 eritrocitos por campo de alta potencia) o proteinuria ≥0,5 g por 24 h más cilindros celulares. 7|Página mg/día (equivalente a prednisona) y, cuando sea posible, retirarse. El inicio adecuado de agentes inmunomoduladores (metotrexato, azatioprina, micofenolato) puede acelerar la reducción gradual o la interrupción de los glucocorticoides. En caso de enfermedad persistentemente activa o exacerbada, se debe considerar la adición de belimumab; Se puede considerar el rituximab o la ciclofosfamida en la enfermedad refractaria que amenaza a los órganos (Fanouriakis, 2021). Según grado de recomendación, el principal indicador será la medida actual en el índice de actividad de la enfermedad en LES (SLEDAI por su sigla en inglés), es decir, se utilizará para verificar en que etapa de la enfermedad se encuentra el paciente y así indicar la terapia más adecuada para su caso en particular. Algoritmo MINSAL (2013) Tratamiento } El tratamiento específico está compuesto por medidas no farmacológicas y farmacológicas, estas últimas se subdividen en farmacológicas sintomáticas y para la actividad de la enfermedad. La terapia tiene como objetivo la supervivencia del paciente a largo plazo, la prevención del daño orgánico y la optimización de la calidad de vida relacionada con la salud. La terapia debe apuntar a la remisión o al menos a una baja actividad de la enfermedad y a la prevención de brotes. Todos los pacientes con lupus deben recibir hidroxicloroquina, en una dosis que no exceda los 5 mg/kg de peso corporal real. En el manejo presentado en EULAR/ACR 2019, se proponen medidas adyuvantes como la fotoprotección, vacunaciones al día para prevenir infecciones, ejercicio, cese del hábito tabáquico, mantener un peso regular, control de presión arterial, lípidos y glucosa. Además, podríamos mencionar la anticoncepción en pacientes que no deseen embarazarse, evitando el uso de anticonceptivos hormonales con estradiol, y también, el manejo del riesgo trombótico en pacientes con SAFL (+). Respecto el tratamiento farmacológico, específicamente de mantenimiento crónico, los glucocorticoides deben minimizarse a menos de 7,5 Cabe mencionar que, si bien en casos moderados a graves se apunta a una baja actividad de la enfermedad, en casos leves se buscará un valor SLEDAI = 0, donde el paciente sólo necesite HCQ, sin corticoides. Y en el caso de actividad moderada a severa, dependiendo del fármaco a utilizar, se buscará alcanzar una baja actividad de la enfermedad con SLEDAI ≤ 4, y mantenimiento con HCQ y prednisona ≤ 7.5 mg por día. Una edición en Toronto sugiere utilizar SLEDAI 2k-30 días (considera valores de 0-105), es una modificación del SLEDAI 2k el cual buscaba síntomas de la enfermedad que se hayan presentado en los últimos 10 días, la recomendación actual es considerar los últimos 30 días para una mejor comprensión del estado de la enfermedad. (anexo 2) La Tabla con cada parámetro se encontrará en el ANEXO 2 El uso de corticoides IV como metilprednisolona está reservado para casos de compromiso severa o con riesgo vital secundario al compromiso de algún órgano. Este puede ser indicado de manera conjunta con otros inmunosupresores como micofenolato, azatioprina, ciclofosfamida o rituximab. En el caso de reactivación de la enfermedad debe diferenciarse nuevamente la actividad de esta reactivación, la cual nuevamente se dividirá en Leve, Moderada y Severa. Para las primeras, puede 8|Página prescindir el tratamiento adicional a la HCQ o requerir un acompañamiento con dosis bajas de prednisona por pocos días. Estas manifestaciones pueden ser artralgias leves, rash malar o febrículas. Fármacos persistente pueden beneficiarse del belimumab; tienen más probabilidades de responder los pacientes con alta actividad de la enfermedad (p. ej., SLEDAI >10), dosis de prednisona >7,5 mg/día y actividad serológica (bajos C3/C4, altos títulos de anti-ADNds), con manifestaciones cutáneas, musculoesqueléticas y serológicas que responden a la mayoría. Hidroxicloroquina. Se recomienda para todos los pacientes con LES como terapia de base. Según la evidencia, la eficacia de la HCQ en el lupus se ha establecido en estudios con una dosis prescrita de 5 mg/kg/día. A los pacientes en remisión prolongada se les puede reducir la dosis, aunque ningún estudio ha abordado formalmente esta estrategia. Respecto a sus efectos adversos, el que más preocupa es la toxicidad retiniana por terapia a largo plazo. Glucocorticoides. Estos fármacos pueden proporcionar un alivio rápido de la enfermedad aguda, pero el objetivo a mediano y largo plazo debe ser minimizar la dosis diaria a ≤7,5 mg/día equivalente de prednisona o suspenderla, porque la terapia con glucocorticoides a largo plazo puede tener varios efectos perjudiciales, incluido daño orgánico irreversible. Para este fin, se puede considerar el uso de pulsos de metilprednisolona intravenosa de varias dosis (dependiendo de la gravedad y el peso corporal), que aprovechan los rápidos efectos no genómicos. Inmunosupresores. El inicio consiguiente de estos fármacos facilita una reducción gradual más rápida de glucocorticoides y puede prevenir los brotes de la enfermedad. Se debe considerar el metotrexato y la azatioprina en pacientes con control deficiente de los síntomas después de una prueba con glucocorticoides e hidroxicloroquina o cuando es poco probable que la hidroxicloroquina sola sea suficiente, debido a la gran experiencia adquirida con su uso y su perfil relativamente seguro. Agentes biológicos. Existe evidencia que respalda los efectos beneficiosos de los agentes dirigidos a las células B en el LES. El Belimumab debe considerarse en enfermedades extrarrenales con control inadecuado (actividad continua de la enfermedad o brotes frecuentes) de tratamientos de primera línea y la incapacidad de reducir gradualmente la dosis diaria de glucocorticoides a niveles aceptables. Los pacientes con enfermedad 9|Página Nefritis lúpica Se ha descrito como el factor más crítico al momento de elaborar un pronóstico en LES. Su presentación puede ser como un Síndrome nefrítico y/o nefrótico. Se presenta en alrededor del 50% de los pacientes con LES. Fisiopatológicamente se describe como la deposición mesangial o subendotelial de autoanticuerpos (ej. Anti-dsDNA o Anti-Sm), lo que provoca expansión y engrosamiento del mesangio, paredes capilares o membranas basales del glomérulo. Como se puede observar, destaca un mayor esfuerzo terapéutico en las clases III y IV, y una disminución en las clases V y VI, las cuales reflejan un grado avanzado de la enfermedad, por lo que una terapia más agresiva aumentaría el riesgo a complicaciones por sobre el beneficio terapéutico (T. Dörner, 2019). Ante sospecha de nefritis lúpica se deberá solicitar un examen de orina completo, donde la proteinuria, hematuria y sedimentos celulares (cilindros hemáticos o granulares) serán hallazgos sugerentes. La OMS clasifica la nefritis lúpica en etapas (I-VI) según su histología, para la cual será necesario una biopsia renal. El tratamiento del Lupus Eritematoso con Nefritis Lúpica difiere del esquema de tratamiento del LES no renal, y es que el tratamiento temprano y óptimo, permite retrasa el deterioro renal y con ello la mortalidad asociada a esta complicación. 10 | P á g i n a Situaciones clínicas especiales Lupus inducido por fármacos o LES LIKE Los fármacos más claramente relacionados con el desarrollo de esta enfermedad son la hidralazina y la procainamida, aunque también se ha relacionado con isoniazida, clorpromacina, D-penicilamina y fármacos anti-TNF (utilizados para tratar otras enfermedades autoinmunitarias), entre otros. Los pacientes presentan, semanas o meses desde el inicio del tratamiento, desarrollo de ANA, en la mayoría de tipo antihistonas. La aparición de las manifestaciones clínicas suele ser brusca, con clínica cutánea, articular o serosa. La principal diferencia con el lupus eritematoso sistémico es la negatividad de los anticuerpos anti-dsADN y la ausencia de afectación renal o del SNC. El tratamiento consiste en la retirada del fármaco y corticoides en caso de persistir los síntomas. Lupus neonatal Se produce en un pequeño porcentaje (menos del 5%) de los recién nacidos de madres portadoras de anticuerpos anti-Ro y/o anti-La, ya se trate de síndrome de Sjögren o LES, y hasta el 17% se produce en recién nacidos de madres sanas con anticuerpos anti-Ro circulantes. Pronóstico El Lupus Eritematoso sistémico puede correr con una gran variedad de cursos clínicos, variando desde una enfermedad benigna, de presentación leve a una enfermedad rápidamente progresiva llevando a la falla orgánica multisistémica y la muerte. En el caso de EE. UU., la tasa de supervivencia a los 5 años incrementó de un 40% en 1955 a un 90%desde 1980 (Trager J, 2001). Así como un estudio en Toronto comparó las tasas estandarizadas de mortalidad asociada a LES en el periodo 19702005, representando un 12,6% durante la primera década y un 3,46% en la última, disminuyendo progresivamente el valor SLEDAI promedio y siendo afectada la mortalidad por enfermedad coronaria, y daño acumulado por la enfermedad (Urowitz MB, 2008). En el caso de Chile, la Guía MINSAL para Lupus Eritematoso Sistémico (2016) presenta un estudio realizado en 1994 donde señala un 92% en la tasa de supervivencia a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a los 15 años, en el cual las causas que mayor afectaron la mortalidad fueron Actividad de la Enfermedad, Enfermedad Renal y Trombocitopenia (Massardo L, 1994). La mejora en los indicadores puede deberse a un uso más prudente de los glucocorticoides e inmunosupresores, el apropiado manejo de las complicaciones, test más sensibles para detectar la enfermedad y llegar a un diagnóstico más temprano. Las manifestaciones clínicas consisten en la aparición de lesiones cutáneas similares a las del LECS en áreas fotoexpuestas a partir de los 2 meses de vida, bloqueo AV permanente (u otras complicaciones cardíacas), alteraciones hematológicas y/o hepáticas. La causa es el paso de anticuerpos desde la madre al feto. Éstos se mantienen durante 6 meses, negativizándose posteriormente, momento en que las lesiones cutáneas desaparecen. Es raro que estos niños desarrollen una enfermedad autoinmunitaria en la edad adulta. 11 | P á g i n a Principales causas de muerte Durante los primeros años de la enfermedad destacan las muertes asociadas a la actividad de la enfermedad que pueden generar, por ejemplo, daño renal o del sistema nervioso central, o por infecciones asociadas al uso de inmunosupresores. Mientras que, las causas de muerte tardía se asocian a complicaciones de la enfermedad, complicaciones del tratamiento, enfermedad cardiovascular, infecciones y enfermedad renal (Wallace, 2021) Un metaanálisis de 2014 donde se observaron 4993 muertes de pacientes con LES, identificó a la Enfermedad Renal como mayor riesgo de muerte, y un riesgo aumentado de muerte por Enfermedad Cardiovascular e Infecciones al comparar con la población general (Yurkovich M, 2014). Referencias AMBOSS. (2 de Julio de 2020). Amboss. Obtenido de Amboss Library: http://next.amboss.com Aringer M, C. K. (2019). 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 78, 1151-1159. Hernández Martín, A. D. (2018). Artropatía de jaccoud en el lupus eritematoso sistémico. Revisión de la literatura a propósito de un caso. Revista Cubana de Reumatología, 20, 1-10. Jonsson H, N. O. (1990). Estimating the incidence of systemic lupus erythematosus in a defined population using multiple sources of retrieval. British Journal of Reumathology 24, 1-11. Massardo L, M. M. (1994). Survival of Chilean patients with systemic lupus erythematosus. Seminario Artritis Reumatoide, 1-11. MINSAL. (2013). Guía Clínica AUGE: Lupus Eritematoso Sistémico. Serie Guías Clínicas Minsal. Pons-Estel, e. A. (2004). The GLADEL multinational Latin American prospective inception cohort of 1.214 patients with systemic lupus erythematosus. Ethnic and disease heterogeneity among hispanics. Medicine 83, 1-17. Sánchez, T. O. (2019). Nuevos criterios de clasificación de lupus eritematoso sistémico. MPG Journal, 46. T. Dörner, R. F. (2019). Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. . The Lancet 393, 2344-2358. T. Rose, T. D. (2020). Antinukleäre Antikörper in der Diagnostik rheumatischer Erkrankungen. Z Rheumatol 79, 447-458. Bernard Thong, Nancy J. Olsen (2017). Diagnóstico y tratamiento del lupus eritematoso sistémico, Reumatología, Volumen 56, Número suppl_1, abril de 2017, páginas i3–i13, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew401 Touma Z, U. M. (2010). SLEDAI-2K for a 30-day window. . Epub Lupus, 49-51. Daniel Wallace, D. G. (2019). Clinical manifestations and diagnosis of systemic lupus erythematosus in adults. En T. Post, UpToDate. Waltham, MA: UpToDate. UpToDate. (10 de Diciembre de 2019). Clinical manifestations and diagnosis of systemic lupus erythematosus in adults. Obtenido de UpToDate: http://www.uptodate.com Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A (2019). Actualización de 2019 de las recomendaciones EULAR para el manejo del lupus eritematoso sistémico. Analss of the Rheumatic Disaeses 2019; 78: 736-745. Urowitz MB, G. D. (2008). Changing patterns in mortality and disease outcomes for patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2152. Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G (2021) et al.Actualización sobre el diagnóstico y manejo del lupus eritematoso sistémicoAnales de las Enfermedades Reumáticas 2021; 80: 14-25. Trager J, W. M. (2001). Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus. . Curr Opin Rheumatol. Sep:13, 345-351. Wallace, D. (2021). Overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults. En T. Post, UpToDate. Waltham, MA: UpToDate. 12 | P á g i n a Anexo 1 Anexo 2 Criterios SLEDAI-2k-30 (Sysytemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 for 30 days) para la actividad de la enfermedad. (Touma Z, 2010) Valores pueden ir de 0 a 105. Se considerará como actividad leve a moderada un cambio >3 puntos y actividad severa un cambio >12 puntos, desde el último puntaje SLEDAI. Se recomienda desde 2010 utilizar esta ventana de 30 días por sobre los 10 días originales que planteaba el primer SLEDAI (1992) y SLEDAI-2k (2000), para una mejor sensibilidad en la actividad de la enfermedad. 13 | P á g i n a 14 | P á g i n a