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Définition et Intérêts

• Un essai clinique est une recherche biomédicale interventionnelle ou expérimentale sur l'humain.
• Les essais cliniques concernent des volontaires sains ou malades.
• Les essais cliniques permettent de découvrir ou vérifier les effets cliniques et pharmacologiques d'un produit de recherche.
• Ils permettent d'identifier les réactions indésirables et évaluer la sécurité d'emploi.
• Ils permettent d'étudier le devenir d'un produit (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) pour évaluer son innocuité et son efficacité.
• L'article 2 de l'arrêté n°387 du 31 juillet 2006, relatif à la réglementation algérienne des essais cliniques, couvre : les essais thérapeutiques, diagnostiques et préventifs, et les études de bioéquivalence et observationnelles (cohorte / cas-témoins)
• Les études observationnelles visent à approfondir la connaissance d'une maladie et sa prise en charge.
• Les études de cohortes sont des études d'observation prospective, où l'exposition est mesurée avant la survenue de l'événement.
• Les études cas-témoins sont des études d'observation rétrospective, où l'exposition est mesurée après la survenue de l'événement.

Objectifs

• Élaborer l'efficacité des traitements.
• Mettre en place une évaluation.
• Mettre en place des mesures de sécurité.

Différentes phases des essais cliniques

• Phase I : première administration chez l'homme.
• Phase II : avant commercialisation.
• Phase III : avant commercialisation.
• Phase IV : après commercialisation.
• Le processus complet des essais cliniques peut durer plusieurs années, parfois des décennies.

Caractéristiques des phases

• Phase I :
  • Volontaires sains, nombre restreint (10-40).
  • Évaluation de la tolérance (clinique et biologique). -Détermination de la dose maximale tolérée.
  • Étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
  • Constitution d'un profil préliminaire du médicament.
• Phase II :
  • Patients malades, nombre faible (dizaines, environ 100).
  • Étude de l'efficacité (exploration). -Étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
  • Détermination posologie et indications.
  • Identification des effets indésirables à court terme.
  • Analyse de la relation dose/effet.
  • Évaluation de l'activité avec une réponse à la dose.
• Phase III :
  • Patients malades, nombre plus important (environ 1000).
  • Étude comparative de l'efficacité.
  • Analyse des propriétés thérapeutiques, recommandations d'usage et rapport bénéfice/risque. -Étude des effets indésirables fréquents.
• Phase IV :
  • Suivi après l'autorisation de mise sur le marché (AMM).
  • Étude sur une large population, incluant différents âges, races, et autres maladies.
  • Affiner les connaissances sur le médicament, identifier les effets indésirables rares, adapter la posologie, évaluer la stratégie thérapeutique et la balance bénéfice/risque.

Méthodologie par phase

• Phase I :
  • Escalade de dose sur de petites cohortes.
  • Administration de doses uniques ou répétées.
  • Essai non comparatif et ouvert.
• Phase II :
  • Études uni ou multi-étapes (règles précoces d'arrêt).
  • Randomisé ou non, avec ou sans aveugle.
• Phase III :
  • Groupes parallèles, cross-over, factoriel, séquentiel.
  • Essai de supériorité, non-infériorité ou équivalence. -Randomisé ou non, avec ou sans aveugle.

Définitions

• AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
• PK : Pharmacocinétique.
• PD : Pharmacodynamique.
• Pptés : Propriétés.
• DMT : Dose maximale tolérée.
• El : Effets indésirables.
• DR : Dose Ranging.

NOAEL et NOEL

• Première dose administrée chez l'homme est estimée à partir des doses identifiées chez l'espèce animale la plus sensible.
• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) : Niveau sans effet indésirable observé.
• NOEL (No Observed Effect Level) : Niveau sans effet observé.

Étude Pilote

• Application initiale, à petite échelle, d'un protocole d'étude.
• Vise à vérifier l'adéquation de la conception, à établir sa viabilité.
• Sert à déterminer la taille de l'échantillon pour l'étude définitive.
• Implique un petit groupe de patients à qui le médicament est prescrit avant une application à un grand effectif.

Justification Essais Cliniques

• Obtention de preuves fiables de l'efficacité d'un traitement pour atteindre l'objectif thérapeutique.
• Prouver qu'un traitement possède un rapport risques/bénéfices favorable.
• Tester les limites du raisonnement physiopathologique.

Méthodologie

• Question et hypothèse : Formuler en réponse à la question posée, l'expérience vise à confirmer ou infirmer.
• Protocole expérimental : Plan détaillé comprenant toutes les étapes et modalités.
• Exécution : Réalisation précise du protocole.
• Statistiques : Analyses réalisées à partir des données récoltées.
• Interprétation : Interprétation des résultats et conclusion sur la validité de l'hypothèse testée.

Éléments de la recherche

• Justification : Recherche bibliographique et avis d'experts.
  • Expliquer le but et la pertinence. -Situer le problème avec des chiffres. -Définir les bénéfices attendus et les risques prévisibles.
• Un seul objectif principal, avec des objectifs secondaires exploratoires. Critère(s) de jugement.

Les Essais Cliniques

• Essais non comparatifs : Ouverts, sans groupe contrôle.
• Essais contrôlés : Avec groupe contrôle, constituant un comparatif de référence.
• Essais monocentriques : Une seule équipe de recherche dans un seul centre.
• Essais multicentriques : Deux centres ou plus avec un même protocole.

Types d'essais comparatifs contrôlés

• Supériorité : Démontrent que le médicament expérimental est meilleur que le contrôle.
• Équivalence : Démontrent que la mesure du critère d'évaluation est similaire au contrôle.
• Non-infériorité : Démontrent que le médicament expérimental n'est pas pire que le contrôle.
• Relation dose-réponse : Définissent les paramètres de calcul de la dose (dose de départ et dose maximale).

Comparaison

• Nécessité de comparer un groupe recevant le traitement et un groupe témoin ou contrôle.
• Choix du comparateur dépend des objectifs de l'étude, de l'existence d'un traitement de référence, et de la gravité de la maladie.

Plan Expérimental

• Étude comportant un seul groupe de patients : Tous reçoivent le même médicament (ouvert/simple aveugle).
• Étude comportant deux ou plusieurs groupes de patients : en chassé croisé ou en parallèle.
• Essais croisés (cross-over) : Chaque patient reçoit alternativement toutes les substances de l'étude dans un ordre différent.
• Essais parallèles : Chaque groupe reçoit un traitement différent (produit test/placebo/produit de référence), résultats comparés.

Bénéfice pour le volontaire

• Sans bénéfice individuel direct (SBID) : Sujets sains sans bénéfice thérapeutique direct.
• Avec bénéfice individuel direct (BID) : Patients profitant potentiellement d'un bénéfice thérapeutique.

Principes des Essais cliniques

• Comparaison : Groupe témoin/groupe contrôle.
• Causalité : Tirage au sort (randomisation), double aveugle.
• Signification : Tests statistiques.
• Résultat fiable : Réel et non biaisé.
• Biais = Ecart systématique par rapport aux valeurs réelles de l'effet du traitement.

Problématique dans les Essais Cliniques

• Différencier l'effet du traitement de :
  • L'effet du temps.
  • Un bon cas. -L'effet de la maladie, -L'effet du médecin, -L'effet placebo.

Gestion des biais

• Sélection : Différence de composition entre groupes, évitée par randomisation.
• Attrition : Différence entre le groupe initial et final (sorties d'essai), gérée par analyse en ITT (intention de traiter).
• Suivi/information/réalisation : Différence de suivi entre groupes, évitée par double aveugle.
• Évaluation : Différence d'évaluation du CJP, évitée par double aveugle.
• Confusion : Erreur d'appréciation entre effets observés et action thérapeutique, gérée par analyse multivariée a posteriori et comparaison avec le groupe contrôle.

Randomisation

• Méthode d'allocation aléatoire des traitements (placebo, nouveau test/médicament de référence) pour assurer la comparabilité des groupes.
• Utilisation de tirage au sort, blocs, stratification, algorithmes ou tables de randomisation.

Analyse de résultats

• Planifiée a priori, avec des paramètres comparés, choix des tests statistiques.
• Réalisée conformément au protocole, à l'aveugle du traitement reçu et en intention de traiter (prise en compte de tous les sujets inclus dans l'essai).

Test statistique

• Moyen d'autoriser la conclusion à l'existence d'une différence que si le risque de commettre une erreur est faible.

Aspect éthique

• Balance bénéfices-risques favorable.
• Méthodologie scientifiquement rigoureuse.
• Consentement libre et éclairé du patient.

Guidelines

• Conformité aux règles de bonnes pratiques cliniques, de laboratoire et à la réglementation en vigueur.

Documents nécessaires

• Protocole de l'étude.
• Cahier d'observation.
• Consentement de participation et lettre d'information.
• Brochure de l'investigateur.

Acteurs

• Comité d'éthique.
• Sujets participants à l'étude.
• Investigateur.
• Moniteur.
• Promoteur.
• Autorités réglementaires.