Procédés de Granulation - Conférence 2023-2024

UNIVERSITÉ BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALÉNIQUE La granulation Dr Boutefnouchet Fériel 2023-2024  Plan Introduction ...

UNIVERSITÉ BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALÉNIQUE La granulation Dr Boutefnouchet Fériel 2023-2024  Plan Introduction  Définition et Objectifs d’une granulation  Différents procédés de granulation ▪ Granulation humide - Procédé classique - Granulation en turbine - Granulation en lit d’air fluidisé ▪ Granulation par voie sèche ▪ Autres procédés de granulation Conclusion  Objectifs  Définir une opération de granulation  Citer les objectifs d’une granulation  Décrire les différents procédés de granulation  Introduction  C’est une opération intervient dans la fabrication de plusieurs formes pharmaceutiques.  Le granulé constitue un stade intermédiaire très fréquent dans la fabrication des comprimés mais il peut aussi être utilisé directement soit sous formes multidoses, soit réparti en doses unitaires telles que gélules, sachets ou paquets.  Définition et objectif  La granulation a pour but de transformer des particules de poudres cristallisées ou amorphes en agrégats solides plus ou moins résistants et plus ou moins poreux appelés granulés ou grains.  C’est un procédé d’agglomération et de densification des poudres.  Les particules y sont liées par des liaisons interatomiques et intermoléculaires diverses : forces de Van der Waals, liaisons hydrogènes avec la formation de ponts liquides et solides. Avantages de l’opération de granulation  Par rapport à un simple mélange de poudres, le granulé présente un certain nombre d’avantages : ▪ Meilleure conservation de l’homogénéité ; ▪ Plus grande densité ; ▪ Facilité d’écoulement supérieure ; ▪ Répartition plus homogène pour les dosages volumétriques ; ▪ Plus grande aptitude à la compression ; ▪ Porosité supérieure facilitant la dissolution… Différents modes de granulation Granulation humide - Procédé classique - Granulation en lit d’air fluidisé - Granulation en turbine Granulation par voie sèche Autres procédés de granulation Granulation par voie humide Procédé classique  La granulation par voie humide est la plus courante en pharmacie.  Il s’agit d’une technique d’accroissement de la taille des poudres par agitation et collision, associée à la pulvérisation d’un liquide de mouillage permettant de créer des liaisons entre les particules par des « ponts liquides », qui, après séchage, donnent naissance à des ponts solides assurant la cohésion.  C’est une opération complexe qui comporte plusieurs phases.  Granulation par voie humide Humidification ou mouillage.  La 1 ère étape est le mélange à sec des différentes poudres constituant la formule à granuler.  La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage.  L’opération est réalisée dans un des mélangeurs– malaxeurs.  Les liquides de mouillage peuvent être ajoutés : ▪ Directement dans le mélangeur avec ou sans précautions particulières ▪ Avec un système de pulvérisation.  Les liquides de mouillage sont composés d’un solvant et d’une substance possédant des propriétés agglutinantes appelée liant. L’ensemble se présente sous forme d’une solution ou d’une pseudosolution.  Granulation par voie humide Humidification ou mouillage. Figure N° 1 : Mélangeur planétaire  Granulation par voie humide Humidification ou mouillage. Figure N : Mélangeur planétaire Vidéo illustratif : Mélangeur planétaire  Granulation par voie humide Humidification ou mouillage. Solvant : Critères de choix d’un solvant  Un liquide qui ne dissout que légèrement la poudre: ▪ s’il la dissout trop facilement, les granulés après passage ultérieur dans le granulateur s’agglomèrent les uns aux autres pour donner une masse compacte. ▪ si c’est un trop mauvais solvant, il n’y a pas cohésion suffisante du granulé qui retourne à l’état de poudre après séchage. solvant convenable forme le ciment entre les particules, c’est la petite fraction dissoute qui se solidifie ou recristallise en croûte à la surface des particules voisines qui se trouvent ainsi soudées les unes aux autres (granulés dits en croûtes).  Exemples de solvants : l’eau, l’alcool plus ou moins dilué… Granulation par voie humide Humidification ou mouillage. Liants Rôle du liant  Ce sont des macromolécules qui après évaporation du solvant agglutinent les particules entre elles pour donner des grains. Mode d’introduction du liant  le liant peut être incorporé ▪ sec, lors du mélange de matières premières ▪ en solution dans le liquide de mouillage, il se crée des liaisons entre les particules appelées "ponts liquides" et permet ainsi la croissance des granulés par une combinaison de forces capillaires et visqueuses.  Les principaux liants utilisés sont : la polyvidone (liant de référence), des dérivés de la cellulose comme la méthylcellulose, des amidons sous forme d’empois, la gélatine, des gommes (arabique et adragante), des alginates. Granulation par voie humide Humidification ou mouillage.  La quantité de solvant ou d’agglutinant à ajouter est à rechercher par tâtonnement.  Pour une optimisation de cette phase on doit maitriser la : ▪ Quantité et viscosité du liquide à ajouter ; ▪ Taille des gouttelettes du liquide à ajouter ▪ Vitesse à laquelle est ajouté le liquide ; ▪ Vitesse du mélangeur ; ▪ Durée de l’opération.  Granulation par voie humide Granulation proprement dite Elle s’effectue au moyen de « granulateur » dont le rôle est de soumettre la masse humidifiée à une pression mécanique qui la fait passer de force à travers une surface perforée. On a surtout recours à deux types de granulateurs :  Granulateurs rotatifs La surface perforée constitue soit la paroi cylindrique, soit la partie plane de l’extrémité d’un cylindre à l’intérieur duquel la pression est exercée dans le premier cas par une vis sans fin et dans le second cas par un rotor à pales.  Granulation par voie humide Granulation proprement dite  Granulateurs rotatifs Vidéo illustratif : Granulateurs rotatif  Granulation par voie humide Granulation proprement dite Granulateurs oscillant Des barres métalliques parallèles et animées d’un mouvement de va-et-vient obligent le mélange humide à passer à travers une grille semi-cylindrique dont l’axe est horizontal. Ces granulateurs donnent un granulé plus court et plus poreux que celui qui est obtenu avec les granulateurs rotatifs. Figure N° 2 : Granulateur oscillant La qualité du granulé varie avec les caractéristiques des appareils : type, dimensions des perforations, pression exercée, vitesse des rotations ou des oscillations,etc.  Granulation par voie humide Granulation proprement dite Granulateurs oscillant Vidéo illustratif : Granulateur oscillant La qualité du granulé varie avec les caractéristiques des appareils : type, dimensions des perforations, pression exercée, vitesse des rotations ou des oscillations,etc.  Granulation par voie humide Séchage  Le granulé humide subit un séchage.  Il peut se faire soit dans le même équipement (basse pression accompagnée d'un courant d'air sec, micro ondes…), soit en lit fluidisé ou en encore à l'étuve.  Le liquide de mouillage est alors évaporé, laissant les dépôts de liant sous forme de ponts solides, assurant la solidité des agglomérats.  Le mode de séchage doit être choisi avec soin afin d'éviter toute détérioration des particules granulées. Objectif Avoir un taux d’humidité adapté à l’usage prévu, de l’ordre de quelques pour cent.  Granulation par voie humide Broyage et tamisage  Le tamisage peut être précédé d’un léger broyage pour réduire et homogénéiser la taille des grains. Différents types de broyeurs sont utilisables.  Un granulateur oscillant peut souvent convenir pour réaliser simultanément le broyage et le tamisage.  Objectifs ▪ Obtenir des grains de dimensions bien déterminées. ▪ Séparer les grains qui ont pu se coller entre eux.  Granulation par voie humide Granulation en turbine ou mélangeur La poudre à granuler est placée soit dans une turbine d’enrobage, soit dans un mélangeur par exemple du type à projection et tourbillonnement. Le liquide de mouillage est ajouté dans des conditions bien déterminées, ce qui permet d’obtenir directement, pour certains mélanges, un granulé bien calibré qu’il suffit de sécher et de tamiser. Dans le cas de la turbine, le séchage peut être réalisé dans l’appareil lui-même avec un courant d’air chaud, ce qui réduit encore le nombre de manipulations.  Granulation par voie humide Granulation en turbine ou mélangeur Vidéo illustratif : granulation en turbine ou mélangeur  Granulation par voie humide Granulation par fluidisation La poudre à granuler est placée dans le récipient à fond perforé d’un un séchoir à lit fluidisé à travers lequel passe un courant d’air qui la maintient sous agitation. Sur la poudre ainsi agitée, on pulvérise lentement un liquide de mouillage convenable. Les particules s’agglomèrent ainsi en grains qui sont ensuite séchés par un courant d’air chaud. L’opération est très rapide et permet d’avoir des grains bien calibrés à condition de régler avec précision les conditions opératoires : débit d’air et de liquide, température, etc. L’enceinte peut être conçue pour travailler en continu. Lors de la granulation en lit d’air fluidisé certains paramètres sont à contrôler tels que : ▪ Débits (air et liquide de mouillage) ▪ Température ▪ Durée des opérations Figure N °3 : Granulateur à lit fluidisé (Glatt) Vidéo illustratif : Granulateur à lit fluidisé (Glatt) Mécanismes d'interaction et modèles de granulation  La formation d'agglomérats nécessite des liaisons interparticulaires. La nature et la force de ces liaisons vont déterminer les caractéristiques du produit final (taille, forme, résistance...). Granulation humide : les ponts liquides sont les principaux responsables du processus d'agglomération. Mécanismes d'interaction et modèles de granulation  Mécanismes de liaison avec ponts liquides ▪ Ponts liquides immobiles :. C'est le cas pour les liants enrobants, durcissants, très visqueux ou adhésifs (figure 6.a). il peut être aussi le cas de liants engendrant des ponts liquides puis subissant un durcissement, une cristallisation de substances dissoutes ou un dépôt de micro- particules en suspension (figure 6.b). Figure N°4 : ponts créés par des liants immobiles ▪ Ponts liquides mobiles : Ils se produisent avec des liquides de faible viscosité et engendrent des forces d cohésion par l'intermédiaire des forces de tension interfaciale. Le liquide est éliminé au séchage provoquant une densification des granulés avec l'intervention des forces de van der Waals Théorie de granulation  Elle est défini selon quatre états, dans lesquelles la quantité de liquide de mouillage augmente progressivement avec une évolution des forces capillaires. Figure N°5 : Etats des ponts liquides  Etat pendulaire: Aux faibles taux d'humidité, il y a formation de lentilles de liquide aux points de contact entre les particules. Les particules sont rassemblées par la tension de surface à l'interface solide-liquide-air et par la pression hydrostatique du pont liquide.  Etat funiculaire : Lorsque l'humidification augmente, les lentilles de liquide coalescent pour former un réseau continu de liquide entremêlé d'air.  Etat capillaire: il est atteint lorsque tout l'espace entre les particules d'un même granulé est rempli par du liquide de mouillage. Un ménisque concave se forme à la surface de l'agglomérat.  Etat de gouttelettes : il apparaît lorsque le liquide entoure complètement l'agglomérat.  Dans une approche plus récente l’accent a été mis sur le mouillage des grains et sur la qualité de dispersion de la phase liquide Cette approche propose trois mécanismes principaux : ▪ Mouillage-nucléation : le liquide de granulation est amené au contact des particules pour former des nucléi ; ▪ Croissance/densification : les particules mouillées ou les nucléi s’associent entre eux pour former des granulés qui croissent et se consolident sous l’effet du cisaillement ; ▪ Rupture/attrition : les granulés se brisent sous l’effet des contraintes mécaniques induites par l’agitation ou suite aux chocs avec d’autres granulés.  Granulation par voie sèche La voie sèche est utilisée lorsque le principe actif : ▪ Ne supporte pas l’humidité ▪ Ne supporte pas température de séchage ▪ Trop soluble dans les liquides de mouillage utilisables. La granulation sèche implique la formation de granulés sans utiliser de solution liquide. Pour assurer une cohésion convenable entre les particules on ajoute à la poudre à granuler des liants ou agglutinants sous forme de poudres sèches. La granulation par voie sèche comporte deux phases : ▪ La compression ▪ Le broyage–tamisage.  Granulation par voie sèche Compression  Celle-ci est réalisée à l’aide de presses : Figure N° 6 : Granulation par voie sèche  Granulation par voie sèche Compression  Celle-ci est réalisée à l’aide de presses : Presses à comprimer Ce sont des machines à comprimer alternatives très puissantes capables de faire de gros comprimés très durs appelés « briquettes ». C’est la technique classique pour la voie sèche.  Granulation par voie sèche Compression  Celle-ci est réalisée à l’aide de presses : Presses à cylindres  L’appareil utilisé est un compacteur, la poudre est amenée par une vis qui l’oblige à passer entre les deux cylindres qui la transforment en une plaque très dure. Le rendement du compactage est supérieur à celui du briquetage. Figure N°7 : Compacteur  Granulation par voie sèche Compression /Presses à cylindres Vidéo illustratif : granulation par voie sèche par des presses cylindriques  Granulation par voie sèche Broyage–tamisage Les briquettes ou les plaques sont concassées et le grain obtenu tamisé. Le broyage est effectué avec les broyeurs.  Autres procédés Granulation par frittage  Cette méthode utilise l’eau de cristallisation de certains cristaux pour réaliser l’agglomération. L’acide citrique, par exemple, contient une molécule d’eau de cristallisation.  Si un mélange de poudres à granuler contient de l’acide citrique, il suffit de le porter à une température de 90–105 °C.  La molécule d’eau est alors libérée et joue à la surface des particules le rôle d’un solvant qui assure leur agglomération ;  Autres procédés granulation par nébulisation  La poudre à granuler est mise en suspension et traitée ensuite dans un séchoir par dispersion ;  Le processus de séchage par pulvérisation comprend trois étapes fondamentales 1. La poudre à granuler est mise en suspension 2. Atomisation en fines gouttelettes. 3. Mélange de ces gouttelettes pulvérisées avec un flux de gaz chauffé, permettant au liquide de s'évaporer et de laisser des solides séchés. 4. Séparation de la poudre séchée du flux gazeux.  Autres procédés granulation par nébulisation Avantages 1. Processus rapide et continu. 2. Réduit le coût global en évitant les étapes de séchage et de granulation. 3. Offre une manipulation minimale du produit et une exposition de l'opérateur à la poussière. 4. Convient aux produits sensibles à la chaleur  Autres procédés granulation par nébulisation Vidéo illustratif : granulation par nébulisation  Autres procédés granulation par nébulisation Vidéo illustratif : granulation par nébulisation  Autres procédés Granulation par extrusion  Il s’agit d’un processus en plusieurs étapes impliquant au moins 5 étapes capables de fabriquer des particules sphériques de taille uniforme. 1. Mélange à sec des matériaux pour obtenir une dispersion homogène. 2. Granulation humide du mélange obtenu pour former une masse humide. 3. Extrusion de la masse humide pour former des particules en forme de bâtonnet. 4. Arrondissement (au sphéroniseur) 5. Séchage  Ces particules arrondies séchées peuvent éventuellement être tamisées pour obtenir une répartition granulométrique moyenne ciblée.  Autres procédés Granulation par extrusion Avantages 1. Deux agents actifs ou plus peuvent être facilement combinés dans n'importe quel rapport dans la même unité. 2. Des particules ayant une densité apparente élevée, une faible hygroscopique, une sphéricité élevée, une distribution granulométrique étroite et sans poussière et une surface plus lisse peuvent être produites.  Autres procédés Granulation par extrusion Vidéo illustratif : granulation par extrusion et sphéronisation  Autres procédés Granulation à la vapeur  Ce procédé est simplement une modification de la méthode conventionnelle de granulation humide. Ici, la vapeur est utilisée comme liant à la place de l’eau. Avantages 1. Uniformément réparti dans les particules de poudre avec un Taux de diffusion plus élevé 2. Entraîne une formation de granules plus sphériques 3. Aide thermiquement au processus de séchage 4. Taux de dissolution plus élevé des granulés en raison de la plus grande surface générée Inconvénients 1. Nécessite un équipement spécial pour la production et le transport de vapeur avec un apport énergétique élevé. 2. Les matériaux thermolabiles sont de mauvais candidats  Autres procédés Granulation par fusion « granulation thermoplastique »  Elle est obtenue en ajoutant un liant fusible qui est à l'état solide à température ambiante mais fond dans la plage de température de 50 °C à 80 °C. Les granulés séchés peuvent être facilement obtenus par simple refroidissement à température ambiante. Avantages 1. Rapide et rentable, car il élimine les étapes d’ajout de liquide et de séchage. 2. Les médicaments sensibles à l’eau sont de bons candidats. Inconvénients 1. Les matériaux sensibles à la chaleur sont de mauvais candidats.  Autres procédés Granulation sèche activée par l'humidité  Le PA est mélangé avec un ou plusieurs diluants et un liant sous forme de poudre, pour obtenir un mélange uniforme. Pendant le mélange, une petite quantité d'eau (1 à 4 %) est pulvérisée sur le mélange de poudre, ce qui humidifie le liant et le rend collant facilitant ainsi la liaison du PA et des excipients lorsqu'ils se déplacent dans un mouvement circulaire forcé par les pales du mélangeur.  Pendant que le mélange se poursuit, des absorbants d'humidité « cellulose microcristalline ou le dioxyde de silicium » sont ajoutés. Ces absorbants d'humidité captent l'humidité des agglomérats humides, ce qui entraîne une redistribution de l'humidité au sein du mélange.  Lorsque cela se produit, l’ensemble du mélange devient relativement sec. Ce processus aboutit à une granulation avec une distribution granulométrique plus uniforme.  Conclusion  Les techniques possibles de fabrication des granulés sont très nombreuses.  C’est un domaine dans lequel de grands progrès ont été réalisés.  Le choix d’un procédé de granulation dépend de nombreux facteurs dont la destination du granulé et les propriétés du principe actif, en particulier sa sensibilité à l’humidité et à la chaleur, facteurs dont il est tenu compte pour la validation du procédé.