Tema 5: Mutación del ADN - Genética Humana - 14/10/2024 - PDF

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Comisión 10 14/10/2024 Comisionista 1: Ana Armas Suárez. Corrector/a: Daniela Alonso Hernández. Comisionista 2: Andrea Barrios Remesal. Genética humana. Docente: Fabián Lorenzo Díaz TEMA 5 El profesor comienza la clase indicando que ha habido una reestructuración del temario por lo que este tema en la guía docente aparece como tema 7. 1. MUTACIÓN DEL ADN. Vamos a ver cómo cambia nuestra secuencia, qué tipo de cambios podemos encontrar en el genoma de la población humana y las causas de esas variaciones. Las variantes genéticas se generan en diferentes tipos de células germinales o somáticas. Aquellas variantes presentes en línea germinal son heredables: estén o no en células somáticas, pueden transmitirse a la siguiente generación. Podemos encontrar en cualquiera de nosotros, como ya dijimos en el tema anterior, alteraciones en las células precursoras de gametos. Recordemos algunos casos en los que en la formación de espermatozoides ocurren alteraciones por parte de las polimerasas y producen cambios ,como en la osteogénesis imperfecta, o hay expansión de trinucleótidos como en el caso de la enfermedad de Huntington. Las células acumulan mutaciones, y en el caso de los gametos, que se emplean para fecundar, esas variantes se heredan a la siguiente generación. Aunque, también puede ocurrir que no tengan esas variantes y por tanto no se transmiten. En el aspecto individual, la persona que porta y ha generado esas variantes en línea germinal por primera vez, la mutación no se encuentra en ninguna célula de su organismo salvo en los gametos. Estaríamos hablando de células en línea germinal, es decir, que derivan en gametos y dependiendo de si se emplean o no se transmitirá la variante en la descendencia. Podemos encontrarnos con otra circunstancia; variantes que en cualquiera de nosotros puedan surgir por primera vez en cualquier tejido u órgano que no afecte a la línea germinal. Estas células se llaman células somáticas, todo aquello que no sea germinal será somático. Células que forman parte de nuestro organismo que no se emplean para la siguiente generación, no son gametos, puede ser epitelio pulmonar o cualquier tipo de célula en la que pueda haber una variante nueva que surge en ese individuo y predispone a una patología. Si ese gameto con una variante nueva es el que se emplea para la fecundación, la descendencia en todas sus células tendrá la variante. Por contra, si un hombre con células somáticas tiene descendencia, a pesar de tener una mutación en por ejemplo tejido pulmonar que le predispone a tener cáncer, no será transmitida a la descendencia. Concluimos que se pueden clasificar las mutaciones que encontramos en un organismo dependiendo de si son dadas por línea germinal o si se han generado de novo en ese individuo (somático). 1  Comisión 10 14/10/2024 Comisionista 1: Ana Armas Suárez. Corrector/a: Daniela Alonso Hernández. Comisionista 2: Andrea Barrios Remesal. Genética humana. Docente: Fabián Lorenzo Díaz -PREGUNTA DEL PROFESOR: ¿Qué tipo de variación detectamos en células de la mucosa bucal? (Se realizará un raspado para extraer el ADN, y llevaremos a cabo un genotipado frente a un marcador de interés genético para detectarlo). Estas células, ¿representan a variantes de línea germinal o somática? Respuesta de alumnos: Somática Profesor: Y esas variantes de un conjunto de células, ¿de dónde vienen si somos C-T Heterocigóticos? Si hemos heredado de los padres en el cromosoma 12 C-T, he heredado de mi madre o mi padre en esa posición timina pero al analizarlo encuentro que soy C-C. ¿Eso tendría lógica? Esas variantes en la mucosa bucal han sido heredadas de mis padres, y por lo tanto células en líneas germinativa. El tejido muestreado son células somáticas pero las variantes en esas células provienen de los padres, no son nuevas. Si ocurre de novo, no va a encontrarse en todas las células, será en una o varias. En caso de que proliferen y se genere un tumor veremos si ha sido en línea germinal o somática. Ejemplo: Células somáticas con una inversión en el gen ALK que ha producido cáncer de pulmón. Esas variantes ocurren por primera vez en algunas células de ese individuo, de manera que de manera anómala comienza a proliferar, ahí es cuando desde el punto de vista clínico vamos a detectar un tumor y accederemos a las células mediante una biopsia. Veremos que hay varias diferencias con el resto del individuo, podremos comparar las variantes del individuo en sangre con respecto a la biopsia y nos daremos cuenta de que la inversión del gen ALK solo ocurre en las células procedentes de la biopsia. Porque ha sido una mutación a nivel somático de novo. Lo que tiene en el resto del organismo es heredado de sus progenitores. Si no analizamos ese tumor y analizamos el resto de células no encontraremos ninguna mutación en el gen ALK. 2  Comisión 10 14/10/2024 Comisionista 1: Ana Armas Suárez. Corrector/a: Daniela Alonso Hernández. Comisionista 2: Andrea Barrios Remesal. Genética humana. Docente: Fabián Lorenzo Díaz Pregunta del alumno: ¿Pero son en línea germinal respecto a mis padres, pero no mías respecto a mis futuros descendientes? Respuesta del profesor: Exacto, cuando en nuestros gametos ocurre alguna alteración, yo esa alteración ”no la tengo” en mi organismo, sino sólo en los gametos, pudiendo así ser transmitida a mi descendencia (línea germinal). Ahora la descendencia tendrá todas sus células con la alteración porque todos venimos de una única célula, por fusión de dos gametos. Cualquier mutación que podamos tener cualquiera de nosotros, en cualquier tejido y que se diagnostique a medida que vamos envejeciendo ocurre debido a una mayor exposición a agentes exógenos y endógenos, más riesgo a acumular mutaciones. De hecho, la prevalencia de cáncer es indicador de poblaciones desarrolladas por la larga esperanza de vida. En resumen, al vivir más tiempo estamos más expuestos a ultravioletas, tóxicos en la dieta, a estrés oxidativo etc. Se acumulan variantes de forma somática en nuestro organismo, tenemos en conjunto variantes heredadas de los padres y luego a medida que nos desarrollamos aparecen nuevas mutaciones. Estas aparecen más frecuentemente en tejidos que se dividen más rápido como los epitelios. Pregunta del alumno: ¿Qué estudio se haría si quiero determinar que una mutación es somática y no heredada? Respuesta del profesor: Se dará más adelante, pero tendríamos que utilizar técnicas de secuenciación masiva de ADN en las que se realizan muchísimas lecturas del genoma. Es cuestión de leer más. Si tenemos 100 células de las cuales hay una que ha acumulado una variante nueva que por ejemplo le predispone a responder de manera refractaria a un tratamiento; si leemos el genoma a una resolución de 20 veces, por probabilidad esa única no la voy a ver. Sin embargo, si lo leemos 100 veces, 10 lecturas coreesponderían a esa célula. Pregunta del alumno: ¿Sería leer el genoma de cada una de las células por separado? Respuesta del profesor: Si, se puede hacer en conjunto pero lo más reciente es Single Cell Sequencing, secuenciar una única célula. Hay técnicas de citometría de flujo en las que se coge una muestra, la entregamos en células únicas y las vamos separando, y se secuencia el genoma de cada una individualmente. Si no tengo esa posibilidad, tengo una muestra de una biopsia y lo que hago es secuenciar con unas posibilidades muy altas para que de casualidad encontremos la mutación. El diagnóstico del futuro es la prevención; poder anticipar con años si tengo un riesgo de padecer un cáncer, nos aventaja. A nivel molecular, genético y bioquímico ocurren cambios antes de que se desarrolle la masa anómala de células. Si podemos detectar esos cambios con resolución podemos anticipar la enfermedad. El diagnóstico de futuro sobre todo en oncología pasará por análisis de alta resolución, no solamente de la secuencia de ADN sino de la metilación, biomarcadores de tipo proteínas, de superficie, metabolitos etc. 3  Comisión 10 14/10/2024 Comisionista 1: Ana Armas Suárez. Corrector/a: Daniela Alonso Hernández. Comisionista 2: Andrea Barrios Remesal. Genética humana. Docente: Fabián Lorenzo Díaz Recordemos el caso de Angelina Jolie, ella no tenía cáncer de mama en el momento que se realizó una doble mastectomía. La madre falleció por cáncer de mama y Angelina se preguntó ¿mi madre falleció por mutaciones somáticas de manera que no me las ha transmitido, o fue en línea germinal y me la transmitió? Se realizaron estudios y salió que en BRCA1 tenía variantes patogénicas que aumentaban mucho el riesgo de tener cáncer de mama a la larga. La idea general es que si tenemos una muestra de sangre periférica o saliva estamos detectando grosso modo qué hemos heredado de nuestros padres. Si queremos ver variantes somáticas en unas pocas células de un tejido tenemos que usar técnicas específicas. Al final son variantes, que dependiendo de donde caiga puede que se transmitan o no. 2. CLASIFICACIÓN DE LAS VARIANTES GENÉTICAS. Grosso modo, diferenciamos dos tipos; variantes puntuales que son aquellas que afectan a uno o unos pocos nucleótidos (