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La Célula Como Unidad de Salud y Enfermedad

• La célula es la unidad fundamental para comprender la salud y la enfermedad.

Patología

• Patología se compone de dos términos griegos: "πάθος" (pathos) que significa "sufrimiento" y "λογία" (logía) que significa "estudio de".

Origen Celular de las Enfermedades

• Todas las enfermedades tienen su origen a nivel ceular.

Patología Moderna

• La patología moderna se dedica al estudio de las anormalidades celulares

El Genoma

• El genoma humano codifica aproximadamente 20,000 proteínas.
• Las secuencias involucradas en la codificación de genes representan solo el 1.5% del total de 3.2 billones de pares de bases de ADN.
• Hasta el 80% del ADN restante es funcional, uniendo proteínas o regulando la expresión génica.

Organización del ADN Nuclear

• El genoma humano haploide contiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN, empaquetados en 23 cromosomas.
• La mayoría de las células del cuerpo son diploides, conteniendo 23 pares de cromosomas, lo que equivale a 6 mil millones de pares de bases de ADN por célula.
• Cada célula diploide contiene aproximadamente 2 metros de ADN.
• Se estima que el cuerpo humano alberga alrededor de 50 billones de células, equivalente a 100 billones de metros de ADN.
• Cada humano tiene suficiente ADN para ir de la Tierra al Sol y regresar más de 300 veces, o alrededor del ecuador de la Tierra 2.5 millones de veces.

Modificaciones del ADN

• Metilación de histonas se asocia con represión de la transcripción.
• Acetilación de histonas abre la cromatina y aumenta la transcripción.
• La histona deacetilasa (HDAC) revierte la acetilación.
• Altos niveles de metilación del ADN conllevan a silenciamiento transcripcional.
• Los inhibidores de HDAC e inhibidores de metilación de ADN son blancos terapéuticos contra el cáncer.

Gestión Celular

• La viabilidad y función normal de las células dependen de funciones de gestión como protección del ambiente y adquisición de nutrientes.
• Comprende la comunicación, el movimiento, la renovación de moléculas senescentes, catabolismo molecular y generación de energía.

Membrana Plasmática

• La membrana plasmática presenta un fluido bicapa de fosfolípidos anfipáticos.
• Posee una cabeza hidrofílica y una cola hidrofóbica.
• El fosfatidilinositol fosforilado funciona como andamio electrostático para proteínas intracelulares.
• El fosfatidilserina tiene interacciones proteicas electrostáticas, actuando como señal profagocítica.
• Los glucolípidos y la esfingomielina participan en interacciones célula-célula y célula-matriz.
• En las plaquetas funcionan como cofactor de coagulación.

Difusión Transmembrana

• En la difusión de membrana pasiva moléculas pequeñas no polares como O₂ y CO₂ se desplazan a través de la membrana.
• Moléculas hidrofóbicas como esteroides (estradiol) y vitamina D también hacen la misma disfunción.
• El transporte, de moléculas polares <75d como agua, etanol y urea, se puede aumenta con *acuaporinas en epitelios especializados (epitelio tubular renal).
• La bicapa de lípidos es impermeable a moléculas >75d e iones sin importar su tamaño.
• El transporte por difusión transmembrana puede involucrar a transportadores y canales.
• Se requiere una proteína de membrana especial por cada molécula polar de gran tamaño para poder entrar a la célula
• Proteínas de canal crean poros hidrofílicos, al abrirse permiten el rápido movimiento de solutos.
• Proteínas transportadoras se unen a un soluto específico y sufren cambios que transfieren el compuesto a través de la membrana.
• La captación mediada por receptores y fase líquida como endocitosis y pinocitosis.
• La endocitosis es mediada por caveolas como el folato.
• La pinocitosis es mediada por receptores como LDL y transferrina.

Citoesqueleto e Interacciones Celulares

• El citoesqueleto es un conjunto de proteínas que permiten a las células adoptar una forma, organizar orgánulos intracelulares y moverse.
• Hay tres tipos de proteínas que forman el citoesqueleto: microfilamentos de actina, filamentos intermedios y microtúbulos.

Proteínas del Citoesqueleto

• Microfilamentos de actina: actina-G (globular) y actina-F (filamentos)
• Filamentos intermedios: laminina A, B y C (lámina nuclear), vimentina (células mesenquimales), desmina (células musculares), neurofilamentos (axones neuronales).
• Proteína acídica fibrilar glial: células gliales, citoqueratinas (30 tipos diferentes).
• Microtúbulos: cables por los que proteínas motoras mueven vesículas y orgánulos.
• Participan en separación de cromátides hermanas durante la mitosis, formación de cilios móviles (epitelio bronquial), y flagelos (esperma).

Interacciones Célula-Célula

• Uniones de oclusión (uniones estrechas): sellan células adyacentes para formar una barrera (ocludina, claudina, zonulina, catenina).
• Uniones de anclaje: unen mecánicamente las células y su citoesqueleto a otras células (desmosoma) o a la matriz extracelular (hemidesmosoma).
• Uniones comunicantes (uniones gap): median el pasaje de señales químicas y eléctricas entre células (iones, nucleótidos, azúcares, aminoácidos, vitaminas).
• Presentes en miocitos cardiacos: flujo de calcio célula a célula (sincitio).

Retículo Endoplásmico y Aparato de Golgi

• Las proteínas estructurales y enzimas celulares son constantemente renovadas por una síntesis activa en equilibrio con la degradación celular.
• El retículo endoplásmico (RE) es el sitio de síntesis de proteínas transmembrana, lípidos de membrana y orgánulos celulares.
• El RE inicia la síntesis de moléculas destinadas a exportarse fuera de la célula.
• Hay RER (retículo endoplásmico rugoso) con ribosomas, y REL (retículo endoplásmico liso) sin ribosomas
• Los ribosomas traducen el ARNm en proteínas.
• Las proteínas se insertan al RE, se pliegan y forman complejos de polipéptidos (oligomerización).
• Las moléculas chaperonas retienen proteínas en el RE hasta finalizar el proceso de polipeptidos.
• Si una proteína no se oligomeriza o dobla adecuadamente, se retiene y se degrada.
• El exceso de proteínas mal plegadas provoca estrés del RE (unfolded protein response o UPR), lo que puede llevar a la apoptosis.
• El aparato de Golgi modifica (cis a trans) y glicosila proteínas.
• Es prominente en células especializadas en secreción como células caliciformes y células plasmáticas.
• EI REL (retículo endoplásmico liso) es zona de transición entre el RER y el aparato de Golgi.
• Participa en la síntesis de hormonas esteroideas (gónadas, glándula adrenal), catabolismo de moléculas liposolubles (hígado), y secuestro intracelular de calcio (en el músculo el retículo sarcoplásmico).

Desecho de Residuos: Lisosomas y Proteosomas

• Los lisosomas son orgánulos que contienen 40 diferentes hidrolasas ácidas (enzimas que funcionan en pH <5).
• Contienen proteasas, nucleasas, lipasas, glicosidasas, fosfatasas y sulfatasas.
• El retículo endoplásmico sintetiza estas enzimas.
• Las enzimas se unen al lisosoma gracias al M6P (manosa-6-fosfato).
• El resto de las moléculas que se unen al lisosoma para catabolismo lo hacen por medio de pinocitosis/endocitosis, autofagia o fagocitosis.
• Los proteosomas degradan proteinas en el citosol y proteínas mal dobladas o desnaturalizadas.
• Ademas degradas las moléculas que requieren regulación.
• La ubiquitina marca las moléculas destinadas a destrucción.

Metabolismo Celular y Función Mitocondrial

• La mitocondria es donde se lleva a cabo la fosforilación oxidativa y el metabolismo anabólico.
• Su función es la generación de energía de glucosa e substratos de ácidos grasos.
• También participa en al regulación de la muerte celular programada (apoptosis,
• La mitocondria tiene una vida media es de 1-10 días.
• La mayor fuente de energía para las funciones celulares se deriva del metabolismo oxidativo.
• A causa de los subproductos de la oxidación y transporte de electrones, las mitocondrias son una fuente de especies reactivas de oxígeno.
• El metabolismo mitocondrial se regula para mantenimiento o crecimiento celulares.
• Las células en rápido crecimiento (benignas o malignas) regulan al alza la captación de glucosa y glutamina y disminuyen la producción de ATP por moléculas de glucosa (efecto Warburg).
• La glucosa y la glutamina proveen restos de carbono usados para hacer lípidos, ácidos nucleicos y proteínas.
• La necrosis es un tipo de muerte celular, causada por daño celular externo, que resulta en aumento de la permeabilidad mitocondrial, produciendo una reducción en la producción de ATP generando un daño celular.
• La Apoptosis, por otro lado, esta activada por señales intrínsecas o extrínsecas, esta conlleva una Extrínsecas: daño al ADN y estrés intracelular, filtración de citocromo C, formación de apoptosoma, activación de caspasas, apoptosis.

Activación Celular

• Entre las señales que provocan una respuesta celular se encuentra el daño a las células vecinas y patógenos (señales de peligro).
• Incluye el contacto con células vecinas por uniones GAP, el encuentro celular de la matriz extracelular, la presencia de integrinas y moléculas secretadas.
• Las señales célula-célula se clasifican según la distancia a la que actúe la señal.
• Señales autocrinas: moléculas secretadas por una célula afectan a la misma célula.
• Señales paracrinas: señales a células vecinas, con mínima difusión y degradación rápida.
• Señales sinápticas: neuronas secretan neurotransmisores en uniones celulares especializadas (sinapsis).
• Señales endócrinas: mediador liberado al torrente sanguíneo, ejerce accion en células blanco a distancia.
• Para que una molécula mensajera (ligando) transmita su señal se debe unir a un receptor específico, que incluyen los Receptores intracelulares y los Receptores de superficie celular.

Vías de transducción de Señales

• Los receptores asociados a quinasas agregan fosfatos a moléculas blanco.
• El Receptor tirosina quinasa se encuentra asociada a membrana celular, incluiyendo Receptores de insulina, EGFR, PDGF, FGFR y VEGFR.
• Hay diferentes tipos de receptores incluyendo Serina/treonina kinasa, Quinasas lipídicas, Fofatidilinositol quinasa y Tirosina quinasa que no son receptores, la tirosina quinasa se encuentra en el citoplasma, como JAK y ZAP70
• Los dominios de los Receptores acoplados a proteína G: Son polipéptidos que atraviesan la membrana plasmática 7 veces.
• Proteínas receptoras de la familia Notch: la unión del ligando a los receptores Notch conduce a la escisión proteolítica del receptor.
• El translocación al interior del citoplasma por (Notch intracelular) es importante desarrollo embriogénico, la determinación de estirpe celular y en el desarrollo de T-ALL.

Funciones de Factores de Crecimiento y Receptores

• Estimulan la actividad de proteínas que se requieren para : Supervivencia celular, Crecimiento y División
• Su actividad se regula por la unión a receptores específicos para finalmente influenciar la expresión de genes que pueden: promover la entrada de la célula al ciclo celular promover la replicación prevenir apoptosis y aumentar la biosíntesis de componentes celulares (ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, carbohidratos) requeridos para la división celular.
• Otras funciones son : Migración, Diferenciación, Capacidad sintética y Proliferación celular en estado estable o posterior a un daño
• La Proliferación descontrolada ocurre cuando: La actividad del factor de crecimiento está desregulada y la Vía de señalización esta alterada.

Factores de Crecimiento

• El factor de crecimiento epidérmico y el factor-α son mitogénicos para queratinocito y fibroblastos.
• El factor de crecimiento hepatocitos Aumenta la proliferación, mejora la movilidad celular.
• Los fibrolastos se ven afectanado por factores como las Plaqueta y el VEGF.

Factores de Crecimiento Involucrados en Procesos Proliferativos Importantes

• Factor de crecimiento epidérmico y factor-α comparte Familia de factores en: Pulmón, Cabeza y cuello, Mama, Cerebro and ERBB2 (HER2): Ca. De mama
• El factor de crecimiento del hepatocitos afecta los Receptores MET sobreexpresado en Carcinomas renales Carcinoma papilar de tiroides.
• El factor de crecimiento endotelial vascular afecta a Receptores VEGFR-1, -2 y -3 por lo que el (VEGFR-2) se expresa altamente en angiogénesis, con anticuerpos anti-VEGFR-2 usados en: carcinoma renal, carcinoma de colon degeneración macular asociada a la edad.

Matriz Extracelular (ECM)

• La Matriz Extracelular (ECM) es una Red de proteínas intersticiales, por tanto la Interacción celular con la ECM es crítica para el desarrollo, reparación y mantenimiento de tejidos. y funciones, esta contiene soporte mecánico, anclaje celular, migración celular.

ECM y Tejidos

• El componente más presente en el ECM y los tejidos, son: Colágeno fibrilar y Membrana basal
• Estructuralmente la ECM compone: Proteínas estructurales fibrosas, Gel hidratado con agua y Glicoproteínas adhesivas.

Proteínas, Geles y Glicoproteínas

• Entre las principales proteínas se reconocen al Colágeno tipo I, II, III & V
• Estas producen diferentes formas de tejido conectivo elástico de huesos, tendones, de piel y heridas en Reparación
• Su producción requieren una acción de hidroxilación de lisina por enzima lisil oxidasa (LOX) que es vitamina C dependiente de que los niveles de colágonos sean adecuados según la edad, la deficiencias generan defectos genéticos genéricos como Enfermedades Cardiovasculares
• Otras proteínas no funcionales tipo IV contribuyen a la estructura de las membranas basales, con ayuda a anclar fibrillas del epitelio escamoso estratificado a la membrana basal (colágeno tipo VII)
• Elasticidad en tejidos : Importante en válvulas cardiacas y vasos sanguíneos con propiedades Defectos en fibrilina producen anormalidades esqueléticas, paredes aórticas débiles (síndrome de Marfan)
• Los Proteoglicanos Forman geles altamente hidratados confieren resistencia a fuerzas compresivas con capas de lubricación en articulaciones entre superficies óseas adyancentes compuestos por polisacáridos glicosaminoglucanos.
• Las Glicoproteínas Adhesivas se ven involucradas en la interacción Célula-célula, Célula-ECM y ECM-ECM, por medio de la Fibronectinas y Laminina principalmente uniendo el citoesqueleto que esta presente los Leucocitos participando en adhesión, agregación plaquetaria, transmigración e incrementando la función y movilidad que altera la forma celular.

Proliferación y Ciclo Celular

• Es fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la homeostasis tisular y reemplazo de células dañadas.
• La proliferación celular depende de elementos clave como síntesis coordinada replicación , DNA , Adecuados componentes.
• Los puntos de control monitorear el daño al cromosoma antes de llevar a cabo comprometer la replicación del GS/ y asegura que la adecuada réplica a la G₂M
• Si el código no es correcto se retrasa o detiene a reparación a lo que entra a apoptosis o a un estado senescentedependiente. La deficiencias puede transformarse en malignas
• A lo que se necesita una secuencia de evento a la división : G₁ S G₂ M cuando las inactivas se llama G.

Células Madres

• Células totipotenciales: pueden dar origen a todos los tipos de diferenciación tisular
• Células madre adultas: solo tienen la capacidad de reemplazar células dañadas y mantener poblaciones celulares dentro de los tejidos donde residen
• Importante que se autorrenoven y puedan dividirse aun que no estén en balance
• Embryonarias:
• Son más indiferencidas
• Presentes en lo interno blastocicito
• Tisulares donde se encuentran los niches